四川大学华西药学院
临床药学教研室
临床药动学研究
蒋学华
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临床药学教研室
提 要
什么是临床药动学？
临床药动学有哪些研究内容？
临床药动学研究与药物临床应用有何关系？
新药临床药动学研究有哪些基本要求？
新药临床药动学研究记录与保存文件有哪
些要求？
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内 容
1 药动学与临床药动学的概念
2 临床药动学研究的基本内容
3 新药临床药动学研究的基本内容
4 临床药动学研究的意义
5 新药临床药动学研究的试验设计
6 生物样品中的药物浓度检测
7 新药临床药动学研究的数据处理
8 新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资
格认定
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1 药动学与临床药动学的概念
药动学 (pharmacokinetics),
? 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在
体内动态变化规律的学科。
临床药动学 (Clinical Pharmacokinetics),
? 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计
个体给药方案的综合性应用技术学科。
? 临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效
学指标使临床药物治疗方案合理化。
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临床药学教研室
2 临床药动学研究的基本内容
新药临床药动学研究；
药物制剂生物等效性评价；
药物浓度与药物效应关系研究；
疾病对药动学过程的影响研究；
合并用药对药物体内过程的影响研究；
给药途径对药物体内过程的影响研究；
治疗药物监测 （ TDM） ；
??
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2 临床药动学研究的基本内容
注册分类 1和 2的新药，需进行 Ⅰ 期临床试验；
注册分类 3和 4的新药，应当进行人体药代动力
学研究；
注册分类 5中速释、缓释、控释制剂要求进行
单次和多次给药人体药代动力学研究；
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2 临床药动学研究的基本内容
注,
? 注册分类 1：未在国内外上市销售的药品：（ 1）通过合成或者半合成的
方法制得的原料药及其制剂；（ 2）天然物质中提取或者通过发酵提取
的新的有效单体及其制剂；（ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药
物中的光学异构体及其制剂；（ 4）由已上市销售的多组份药物制备为
较少组份的药物；（ 5）新的复方制剂；
? 注册分类 2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。
? 注册分类 3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（ 1）已
在国外上市销售的原料药及其制剂；（ 2）已在国外上市销售的复方制
剂 ；（ 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。
? 注册分类 4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），
但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
? 注册分类 5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制
剂。
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3 新药临床药动学研究的内容
在新药 Ⅰ 期临床试验中, 进行 健康受试者 的药
物动力学研究, 包括,
?单次给药的药物动力学研究 ;
?多次给药的药物动力学研究 ;
?如为口服制剂, 应进行食物对药物动力学的影
响研究, 以观察口服药物在饮食前, 饮食后给
药的药物动力学特征变化, 特别是食物对药物
吸收过程的影响 。
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3 新药临床药动学研究的内容
在新药 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床试验时, 研究新药在 相应病人 体
内的药物动力学, 主要内容有,
?单次给药和多次给药的药物动力学研究, 以了解病理
状态对新药体内过程的影响；
?新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除,
则需进行新药的代谢途径, 代谢物结构及其药物动力学
的研究；
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3 新药临床药动学研究的内容
新药 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床试验时，还应根据新药药理学特
点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进
行如下内容的研究,
? 新药与其它药物在体内过程的相互作用研究；
? 新药特殊药物动力学研究 （ 包括肝, 肾功能受损, 年
龄等因素对药物动力学规律的影响 ） ；
? 群体或不同种族药物动力学的研究；
? 特殊人群的药物动力学研究；
? 人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究 ……
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4 临床药动学研究的意义
4.1 血药浓度与药物效应
4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数
4.3 给药方案设计的药动学基础
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4.1 血药浓度与药物效应
★ 治疗浓度范围 (Therapeutic range)是指有利
的临床反应概率相对的高, 而不利的临床反应
概率相对的低的血药浓度区间 。
★ 有效血药浓度范围：最低有效浓度 （ Minimum
effect concentration,“MEC”） 与最低毒性反应浓
度 （ Minimum toxic concentration,“MTC”） 之间的
血药浓度范围 。
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4.1 血药浓度与药物效应
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4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数
4.2.1 吸收速度常数, Ka,
吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量
占给药部位剩留药量的分数 。
4.2.2 消除速度常数, K”
消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量
的分数 。
4.2.3 生物利用度, F”
生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的
速度与程度 。
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4.3 与血药浓度密切相关的药动学参数
4.2.4 表观分布容积, V”
药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内
血药浓度溶解所需体液的理论体积 。
4.2.5 蛋白结合率, P”
血液中药物 -蛋白结合物占血液中药物总量的百
分率。
4.2.6 清除率, CL”
单位时间机体清除含药血浆的体积 。
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.1 根据平均稳态血药浓度 计算给药
剂量 X0
X0＝ ?CssKVτ／ F
＝ ?CssClτ／ F
SSC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.2 根据稳态时最大血药浓度 与最小血药
浓度 设计给药方案
★ 静脉注射给药,
安全有效剂量 X0＝ （ － ） V
安全剂量 X0＝ V（ 1- e-kτ）
有效剂量 X0＝ V（ 1- e-kτ）／ e-kτ
ssmaxC
ssmaxC
ssmaxC
ssminC
ssminC
ssminC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.2根据稳态时最大血药浓度 与最小
血药浓度 设计给药方案
τ＝ （ 2.303/K） lg（ ／ ）
τ＝ -（ 2.303/K） lg（ 1-X0／ V ）
τ＝（ 2.303/K） lg（ 1＋ X0／ V ）
ssmaxC
ssmaxC
ssmaxC
ssminC
ssminC
ssminC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.2根据稳态时最大血药浓度 与最小
血药浓度 设计给药方案
★ 血管外给药,
X0＝ V（ 1-e-kτ） ／ Fe-ktm
X0＝ V(Ka－ K)(1-e-kτ)／ FKae-kτ
τ＝ tm＋ (2.303/K)lg( ／ )
ssminC
ssminC
ssminC
ssmaxC
ssmaxC
ssmaxC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.3根据稳态时血药浓度 设计静脉滴
注给药方案
= K0 / KV
SSC
SSC
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5 新药临床药动学研究的试验设计
常规的药动学研究试验设计,p70－ 72
? 5.1 GCP要求
? 5.2 受试药物的要求
? 5.3 受试者的选择
? 5.4 给药剂量确定与给药方法
? 5.5 药－时曲线的数据测定
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5.1 GCP要求
临床药物动力学试验是新药的临床试验
内容，受试对象是人。因此，全过程必
须贯彻 GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，
课题研究方案必须经负责该课题单位的
伦理委员会批准，并严格执行，试验的
方案设计与试验过程中，均应注意对受
试者的保护。
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5.2 受试药物的要求
药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当
在符合, 药品生产质量管理规范, 条件的车间制备。
制备过程应当严格执行, 药品生产质量管理规范, 的
要求。
药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家
药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用
药物，也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家
药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合
格后方可用于临床研究。
申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。
最好是进行 Ⅰ 期临床耐受性试验的同批药品。
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5.3 受试者的选择－ Ⅰ 期临床
选择经病史调查和体检证明的正常健康
者作受试者进行试验；
当药物毒性过大，有可能对受试者身心
造成损伤时，选择健康受试者是不适宜
的，应该选用患有相应疾病的病人作受
试者，并在 Ⅱ, Ⅲ 期临床试验时完成。
如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常
药物、具有较大依耐性的镇痛药等。
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5.3 受试者的选择－ Ⅰ 期临床
受试者性别应该是男女兼有。
年龄以 18 – 45岁为宜。
体重在标准体重（ 1± 10%）以内 [标准
体重（ kg）：（身高 cm - 80 ） × 0.7或身
高（ cm） -170]× 0.6＋ 62]或体重指数
BMI在 20～ 24范围内 [BMI：体重（ kg）
／身高（ M） 2]。
不吸烟、不嗜酒。
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5.3 受试者的选择－ Ⅰ 期临床
不宜作为受试者的对象包括,
?体检不正常者；
?病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有
心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有
关的病史者；
?儿童、妊娠妇女及经期妇女；
?ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者；
?三个月内的献血者及试验采血者；
?试验前两周使用过药物者。
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5·3 受试者的要求－ Ⅱ, Ⅲ 期临床
进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过
程的影响研究的受试者为肝, 肾功能受
损的病人 。
进行老年生理特点对药物体内过程的影
响研究的受试者为 60～ 65岁老年人。
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5.4 给药剂量确定与给药方法
给药剂量,
根据 Ⅰ 期临床耐受性试验结果和 Ⅱ 期临床
试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂
量，通常要求 2 – 3个剂量组。当分析技术
有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于
人的最大耐受剂量。
给药方法,
p71
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5.5 药－时曲线的数据测定
取血时间应注意各时相的时间点分布。血管内
给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药
应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。
一般在服药前采空白血样，血药浓度 -时间曲
线峰前部至少取 4个点，峰后部取 6或 6个以上
的点，一般共为 11～ 13个采样点。实验期应大
于被测定药物 t1/2的 3 倍以上或检测至 1/10Cmax
以后的血药浓度。
为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验，
可根据预试验结果调整设计方案。
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5 新药临床药动学研究的试验设计
常规的药物动力学研究试验设计,
? 给药剂量！
? 试验取样时间点确定！
特殊目的的临床药物动力学研究,
? 受试者分组与试验取样时间点确定！
? 适宜的对照设置
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6 生物样品中的药物浓度检测
药动学研究中常用的生物样品,
血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆
生物样品中药物检测的特点,
浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复
获得
生物样品中药物检测方法的基本要求,
良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范
围；足够的准确度与精密度
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6 生物样品中的药物浓度检测
★ 方法首选色谱法
★评价
◎特异性（空白、对照品、对照品 +空白、样品）
◎标准曲线与线性范围（ ≥5个点、包含全部样品浓度,r,0.99）
◎精密度（ RSD≤15%, LOQ附近 ≤20% ）
◎准确度,
方法回收率（ 85%－ 115%,LOQ附近 80% － 120% ）
萃取回收率（＞ 50%）
◎最低定量限（ limit of quantitation,LOQ＜ 1/10 Cmax )
◎ 样品稳定性（冰冻、冻融）
◎方法质量控制（ SD＜ 20%）
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7 新药 临床药动学研究的数据处理
7.1 数据的权重
7.2 室模型及其选择
7.3 动力学参数的获取与解释
7.4 试验结果的统计分析
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7.1 数据的权重
由实验获得的血药浓度 ci，均需用非线
性加权最小二乘法进行拟合，这是由试
验数据获得理论规律的最常用方法之一。
此过程要求数据的方差应属齐性。通常
情况下，实验数据的方差是非齐性的，
在采用最小二乘法运算前，需首先对数
据进行权重。
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7.2 室模型及其选择
?室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部
分用室来表征, 从而将复杂的机体模拟为室的
组合, 把药物体内过程描述为各室间药物量的
变化过程, 以处理药物动力学数据的方法 。
Single compartment model
Two compartment model
Multic compartment model
?室模型的特点：相对性；客观性；抽象性
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7.2 室模型及其选择
?一室模型
静脉注射给药,c = c0e-kt
静脉滴注给药,c = k0/kv（ 1- e-kt）
血管外给药,? ?0() ak t k ta ak F XC e eV k k ?????
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7.2 室模型及其选择
?二室模型
静脉注射给药,c = Ae-?t ＋ Be-?t
血管外给药,c = A1e-?t＋ A2e-?t＋ A3e-kat
?非线性药物体内浓度变化规律 （ 米氏方程 ）
- dC/dt = VmC/(Km + C)
Vm：理论上的体内药物最大消除速度
Km：米氏常数。消除速度为 1/2 Vm时的血药浓度
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7.2 室模型及其选择
★ 非室模型简介
? 零阶矩 S0,AUC0→∞
? 一阶矩 MRT:平均驻留时间 。 药物从体内消除剂量的
63.2%所需时间 。
? 二阶矩 VRT：平均驻留时间的方差 。
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7.2 室模型及其选择
★ 室模型判别
? 作图法
如, 以 logC ～ t作图, 能够得到一条直线, 表明符合一
室模型的规律 。
? F检验方法
当 F检验有显著意义时 （ p＜ 0.05）, 即计算的 F较查表
所得相应自由度时的 F0.05大, 表明相临两个模型拟和
结果间有显著差异, 应该根据拟和判据选取适宜的室
模型；当 F检验无显著意义时 （ p＞ 0.05）, 表明相临
两个模型拟和结果间无显著差异, 此时以房室数少的
模型为宜 。
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7.2 室模型及其选择
?拟和判据
? 残差平方和 （ SUM） 与权重残数平方和 （ RE）
△能使 SUM或 Re最小的 c’估计值所应用的室模型为优。
? 拟合度（ r 2）
△能使 r 2最大的 c’估计值所应用的室模型为优。
? 拟合优度法 （ Goodness of fit,GF”）
△ 能使 GF最小的 c’估计值所应用的室模型为优 。
? AIC法 （ Akaike's information criterion）
△ 能使 AIC值最小的 c’估计值所应用的室模型为优 。
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7.3 动力学参数的获取与解释
? 单次给药 (p72 )
? iv给药,t1/2（ α）, t1/2（ β）, K,V,Cl,AUC0→∞ 等；
? po给药,Ka,t1/2, Cl,Cmax, tmax, V,AUC0→∞
等；
? 多次给药 (p72 )
? t1/2,CL,AUCss及 DF等 。
? 非线性过程以米氏方程表达, 应提供 Vm,Km。
ssm a x m a xTC ssm in S S、, C, C,
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什么是临床药动学？
临床药动学有哪些研究内容？
临床药动学研究与药物临床应用有何关系？
新药临床药动学研究有哪些基本要求？
新药临床药动学研究记录与保存文件有哪
些要求？
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内 容
1 药动学与临床药动学的概念
2 临床药动学研究的基本内容
3 新药临床药动学研究的基本内容
4 临床药动学研究的意义
5 新药临床药动学研究的试验设计
6 生物样品中的药物浓度检测
7 新药临床药动学研究的数据处理
8 新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资
格认定
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1 药动学与临床药动学的概念
药动学 (pharmacokinetics),
? 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在
体内动态变化规律的学科。
临床药动学 (Clinical Pharmacokinetics),
? 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计
个体给药方案的综合性应用技术学科。
? 临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效
学指标使临床药物治疗方案合理化。
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2 临床药动学研究的基本内容
新药临床药动学研究；
药物制剂生物等效性评价；
药物浓度与药物效应关系研究；
疾病对药动学过程的影响研究；
合并用药对药物体内过程的影响研究；
给药途径对药物体内过程的影响研究；
治疗药物监测 （ TDM） ；
??
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2 临床药动学研究的基本内容
注册分类 1和 2的新药，需进行 Ⅰ 期临床试验；
注册分类 3和 4的新药，应当进行人体药代动力
学研究；
注册分类 5中速释、缓释、控释制剂要求进行
单次和多次给药人体药代动力学研究；
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2 临床药动学研究的基本内容
注,
? 注册分类 1：未在国内外上市销售的药品：（ 1）通过合成或者半合成的
方法制得的原料药及其制剂；（ 2）天然物质中提取或者通过发酵提取
的新的有效单体及其制剂；（ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药
物中的光学异构体及其制剂；（ 4）由已上市销售的多组份药物制备为
较少组份的药物；（ 5）新的复方制剂；
? 注册分类 2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。
? 注册分类 3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（ 1）已
在国外上市销售的原料药及其制剂；（ 2）已在国外上市销售的复方制
剂 ；（ 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。
? 注册分类 4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），
但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
? 注册分类 5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制
剂。
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3 新药临床药动学研究的内容
在新药 Ⅰ 期临床试验中, 进行 健康受试者 的药
物动力学研究, 包括,
?单次给药的药物动力学研究 ;
?多次给药的药物动力学研究 ;
?如为口服制剂, 应进行食物对药物动力学的影
响研究, 以观察口服药物在饮食前, 饮食后给
药的药物动力学特征变化, 特别是食物对药物
吸收过程的影响 。
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3 新药临床药动学研究的内容
在新药 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床试验时, 研究新药在 相应病人 体
内的药物动力学, 主要内容有,
?单次给药和多次给药的药物动力学研究, 以了解病理
状态对新药体内过程的影响；
?新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除,
则需进行新药的代谢途径, 代谢物结构及其药物动力学
的研究；
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3 新药临床药动学研究的内容
新药 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床试验时，还应根据新药药理学特
点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进
行如下内容的研究,
? 新药与其它药物在体内过程的相互作用研究；
? 新药特殊药物动力学研究 （ 包括肝, 肾功能受损, 年
龄等因素对药物动力学规律的影响 ） ；
? 群体或不同种族药物动力学的研究；
? 特殊人群的药物动力学研究；
? 人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究 ……
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4 临床药动学研究的意义
4.1 血药浓度与药物效应
4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数
4.3 给药方案设计的药动学基础
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4.1 血药浓度与药物效应
★ 治疗浓度范围 (Therapeutic range)是指有利
的临床反应概率相对的高, 而不利的临床反应
概率相对的低的血药浓度区间 。
★ 有效血药浓度范围：最低有效浓度 （ Minimum
effect concentration,“MEC”） 与最低毒性反应浓
度 （ Minimum toxic concentration,“MTC”） 之间的
血药浓度范围 。
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4.1 血药浓度与药物效应
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4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数
4.2.1 吸收速度常数, Ka,
吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量
占给药部位剩留药量的分数 。
4.2.2 消除速度常数, K”
消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量
的分数 。
4.2.3 生物利用度, F”
生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的
速度与程度 。
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4.3 与血药浓度密切相关的药动学参数
4.2.4 表观分布容积, V”
药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内
血药浓度溶解所需体液的理论体积 。
4.2.5 蛋白结合率, P”
血液中药物 -蛋白结合物占血液中药物总量的百
分率。
4.2.6 清除率, CL”
单位时间机体清除含药血浆的体积 。
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.1 根据平均稳态血药浓度 计算给药
剂量 X0
X0＝ ?CssKVτ／ F
＝ ?CssClτ／ F
SSC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.2 根据稳态时最大血药浓度 与最小血药
浓度 设计给药方案
★ 静脉注射给药,
安全有效剂量 X0＝ （ － ） V
安全剂量 X0＝ V（ 1- e-kτ）
有效剂量 X0＝ V（ 1- e-kτ）／ e-kτ
ssmaxC
ssmaxC
ssmaxC
ssminC
ssminC
ssminC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.2根据稳态时最大血药浓度 与最小
血药浓度 设计给药方案
τ＝ （ 2.303/K） lg（ ／ ）
τ＝ -（ 2.303/K） lg（ 1-X0／ V ）
τ＝（ 2.303/K） lg（ 1＋ X0／ V ）
ssmaxC
ssmaxC
ssmaxC
ssminC
ssminC
ssminC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.2根据稳态时最大血药浓度 与最小
血药浓度 设计给药方案
★ 血管外给药,
X0＝ V（ 1-e-kτ） ／ Fe-ktm
X0＝ V(Ka－ K)(1-e-kτ)／ FKae-kτ
τ＝ tm＋ (2.303/K)lg( ／ )
ssminC
ssminC
ssminC
ssmaxC
ssmaxC
ssmaxC
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4.3 给药方案设计的药动学基础
4.3.3根据稳态时血药浓度 设计静脉滴
注给药方案
= K0 / KV
SSC
SSC
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5 新药临床药动学研究的试验设计
常规的药动学研究试验设计,p70－ 72
? 5.1 GCP要求
? 5.2 受试药物的要求
? 5.3 受试者的选择
? 5.4 给药剂量确定与给药方法
? 5.5 药－时曲线的数据测定
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5.1 GCP要求
临床药物动力学试验是新药的临床试验
内容，受试对象是人。因此，全过程必
须贯彻 GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，
课题研究方案必须经负责该课题单位的
伦理委员会批准，并严格执行，试验的
方案设计与试验过程中，均应注意对受
试者的保护。
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5.2 受试药物的要求
药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当
在符合, 药品生产质量管理规范, 条件的车间制备。
制备过程应当严格执行, 药品生产质量管理规范, 的
要求。
药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家
药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用
药物，也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家
药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合
格后方可用于临床研究。
申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。
最好是进行 Ⅰ 期临床耐受性试验的同批药品。
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5.3 受试者的选择－ Ⅰ 期临床
选择经病史调查和体检证明的正常健康
者作受试者进行试验；
当药物毒性过大，有可能对受试者身心
造成损伤时，选择健康受试者是不适宜
的，应该选用患有相应疾病的病人作受
试者，并在 Ⅱ, Ⅲ 期临床试验时完成。
如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常
药物、具有较大依耐性的镇痛药等。
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5.3 受试者的选择－ Ⅰ 期临床
受试者性别应该是男女兼有。
年龄以 18 – 45岁为宜。
体重在标准体重（ 1± 10%）以内 [标准
体重（ kg）：（身高 cm - 80 ） × 0.7或身
高（ cm） -170]× 0.6＋ 62]或体重指数
BMI在 20～ 24范围内 [BMI：体重（ kg）
／身高（ M） 2]。
不吸烟、不嗜酒。
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5.3 受试者的选择－ Ⅰ 期临床
不宜作为受试者的对象包括,
?体检不正常者；
?病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有
心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有
关的病史者；
?儿童、妊娠妇女及经期妇女；
?ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者；
?三个月内的献血者及试验采血者；
?试验前两周使用过药物者。
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5·3 受试者的要求－ Ⅱ, Ⅲ 期临床
进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过
程的影响研究的受试者为肝, 肾功能受
损的病人 。
进行老年生理特点对药物体内过程的影
响研究的受试者为 60～ 65岁老年人。
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5.4 给药剂量确定与给药方法
给药剂量,
根据 Ⅰ 期临床耐受性试验结果和 Ⅱ 期临床
试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂
量，通常要求 2 – 3个剂量组。当分析技术
有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于
人的最大耐受剂量。
给药方法,
p71
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5.5 药－时曲线的数据测定
取血时间应注意各时相的时间点分布。血管内
给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药
应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。
一般在服药前采空白血样，血药浓度 -时间曲
线峰前部至少取 4个点，峰后部取 6或 6个以上
的点，一般共为 11～ 13个采样点。实验期应大
于被测定药物 t1/2的 3 倍以上或检测至 1/10Cmax
以后的血药浓度。
为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验，
可根据预试验结果调整设计方案。
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5 新药临床药动学研究的试验设计
常规的药物动力学研究试验设计,
? 给药剂量！
? 试验取样时间点确定！
特殊目的的临床药物动力学研究,
? 受试者分组与试验取样时间点确定！
? 适宜的对照设置
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6 生物样品中的药物浓度检测
药动学研究中常用的生物样品,
血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆
生物样品中药物检测的特点,
浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复
获得
生物样品中药物检测方法的基本要求,
良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范
围；足够的准确度与精密度
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6 生物样品中的药物浓度检测
★ 方法首选色谱法
★评价
◎特异性（空白、对照品、对照品 +空白、样品）
◎标准曲线与线性范围（ ≥5个点、包含全部样品浓度,r,0.99）
◎精密度（ RSD≤15%, LOQ附近 ≤20% ）
◎准确度,
方法回收率（ 85%－ 115%,LOQ附近 80% － 120% ）
萃取回收率（＞ 50%）
◎最低定量限（ limit of quantitation,LOQ＜ 1/10 Cmax )
◎ 样品稳定性（冰冻、冻融）
◎方法质量控制（ SD＜ 20%）
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7 新药 临床药动学研究的数据处理
7.1 数据的权重
7.2 室模型及其选择
7.3 动力学参数的获取与解释
7.4 试验结果的统计分析
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7.1 数据的权重
由实验获得的血药浓度 ci，均需用非线
性加权最小二乘法进行拟合，这是由试
验数据获得理论规律的最常用方法之一。
此过程要求数据的方差应属齐性。通常
情况下，实验数据的方差是非齐性的，
在采用最小二乘法运算前，需首先对数
据进行权重。
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7.2 室模型及其选择
?室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部
分用室来表征, 从而将复杂的机体模拟为室的
组合, 把药物体内过程描述为各室间药物量的
变化过程, 以处理药物动力学数据的方法 。
Single compartment model
Two compartment model
Multic compartment model
?室模型的特点：相对性；客观性；抽象性
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7.2 室模型及其选择
?一室模型
静脉注射给药,c = c0e-kt
静脉滴注给药,c = k0/kv（ 1- e-kt）
血管外给药,? ?0() ak t k ta ak F XC e eV k k ?????
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7.2 室模型及其选择
?二室模型
静脉注射给药,c = Ae-?t ＋ Be-?t
血管外给药,c = A1e-?t＋ A2e-?t＋ A3e-kat
?非线性药物体内浓度变化规律 （ 米氏方程 ）
- dC/dt = VmC/(Km + C)
Vm：理论上的体内药物最大消除速度
Km：米氏常数。消除速度为 1/2 Vm时的血药浓度
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7.2 室模型及其选择
★ 非室模型简介
? 零阶矩 S0,AUC0→∞
? 一阶矩 MRT:平均驻留时间 。 药物从体内消除剂量的
63.2%所需时间 。
? 二阶矩 VRT：平均驻留时间的方差 。
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7.2 室模型及其选择
★ 室模型判别
? 作图法
如, 以 logC ～ t作图, 能够得到一条直线, 表明符合一
室模型的规律 。
? F检验方法
当 F检验有显著意义时 （ p＜ 0.05）, 即计算的 F较查表
所得相应自由度时的 F0.05大, 表明相临两个模型拟和
结果间有显著差异, 应该根据拟和判据选取适宜的室
模型；当 F检验无显著意义时 （ p＞ 0.05）, 表明相临
两个模型拟和结果间无显著差异, 此时以房室数少的
模型为宜 。
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7.2 室模型及其选择
?拟和判据
? 残差平方和 （ SUM） 与权重残数平方和 （ RE）
△能使 SUM或 Re最小的 c’估计值所应用的室模型为优。
? 拟合度（ r 2）
△能使 r 2最大的 c’估计值所应用的室模型为优。
? 拟合优度法 （ Goodness of fit,GF”）
△ 能使 GF最小的 c’估计值所应用的室模型为优 。
? AIC法 （ Akaike's information criterion）
△ 能使 AIC值最小的 c’估计值所应用的室模型为优 。
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7.3 动力学参数的获取与解释
? 单次给药 (p72 )
? iv给药,t1/2（ α）, t1/2（ β）, K,V,Cl,AUC0→∞ 等；
? po给药,Ka,t1/2, Cl,Cmax, tmax, V,AUC0→∞
等；
? 多次给药 (p72 )
? t1/2,CL,AUCss及 DF等 。
? 非线性过程以米氏方程表达, 应提供 Vm,Km。
ssm a x m a xTC ssm in S S、, C, C,
