工业药剂学概述
中国药科大学药剂学教研室
周建平
一、概述
药剂学 是关于研究药物 制剂, 剂型 的科学,包括,
基本理论(缓控释、透皮理论等)
生产技术(处方设计、制备工艺等)
质量控制(“制备”与“检测”的关系)
合理使用(剂型和制剂的选择等)
因此,药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销
售、监控、使用等领域 → 药学的 主干课程
药剂学的发展
一、按历史发展分析,
1.古代药剂学(天然药物的原始使用)
2.近代药剂学(中药、西药的普通制剂)
3.现代药剂学
,三小”(剂量、毒、副作用)
,三效”(速效、高效、长效)
,三定”(定量、定时、定位)
二、按药物制剂和剂型发展分类,
第一阶段:普通(片剂、胶囊剂、注射剂等)
第二阶段:长效 → 缓释(骨架、包衣、滞留等)
第三阶段:控释( TTS、渗透泵、脉冲、自调)
第四阶段:靶向( TDS→ 组织、细胞、分子)
DDS( drug delivery system),prolonged,delay、
modify→sustained→controlled→targeting
delivery system( TDS) 治疗的
TTS( transdermal therapeutical system) → TDDS
药剂学是药学中发展速度最快的学科之一,
新制剂和剂型 (快速、缓控释、靶向等)
新技术和工艺 (包合、固体分散、纳米等)
新机械和辅料 (高效、流化制粒、新材料等)
中药、生物技术药物等
因此,随着药剂学的发展和进步,科学研究进一
步深化和专门化,分支学科的形成和发展已成
为必然。
药剂学分支学科
主要分支学科有,
物理药剂学 → 用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科
工业药剂学 → 药剂学核心 (其它学科作为基础支持)
生物药剂学 → 研究体内药物转运机制和过程
药物动力学 → 用数学方法研究药物体内过程与药效间关系
临床药剂学 → 以患者为对象研究安全、有效、合理用药
药用高分子材料学、制剂(机械)工程学等
工业药剂学
Industrial Pharmaceutics
基本含义,研究药物制剂和剂型 生产 的 基本理论、工艺
技术、生产设备、质量控制和管理 的一门综合性科学
主要特点,吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体
和化学等工程学的理论和实践(成果),改善和提高
普通制剂的质量,实现新制剂和新剂型的工业化生产
主要内容,继承药剂学基本内容,加强制剂加工技术
(单元操作)及设备等内容
二,Drug Delivery System
? 药物传递系统是现代科学技术进步的结晶,无论口服
缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都
具有丰富的科学内涵和技术基础。
? 近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制备
方法等多方面都得到迅速发展,品种不断增加,在临
床治疗中正在发挥重要作用。
? DDS并不能取代“普通”制剂的作用(特别是速释制
剂:分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等),必须同时
重视两者的发展和提高。
(一)快速释药系统
rapid delivery system
? 快速释药系统 系指采用现代药剂学制备技术,使药物
从固体制剂中快速释放的一类新制剂,主要用于胃肠
道和口腔等黏膜给药
? 该系统特别适合于:突发性疾病、特殊环境(如战争、
沙漠等)服药、特殊人群(如儿童等)以及需快速起
效的药物等
? 特点,起效快、生物利用度高、处方及工艺简单
发展特征
? 释放技术:速崩 → 速溶 → 快速吸收等
? 给药途径:胃肠道 → 口腔等黏膜
? 药物剂型:片剂 → 其他剂型(粉雾剂、滴丸)等
☆典型制剂,
? 口服分散片(适合于大剂量、难溶性药物,特别是儿童服用)
? 口腔速崩片(适合于小剂量药物等,1min内崩解、无沙砾感)
? 口腔速溶片(适合于小剂量、溶解性药物等)
(二)缓控释系统
sustained-release and controlled-release systems
该系统发展速度最快,技术较成熟,已具备一定的工
业化生产基础。
控制释药速度(水凝胶骨架制剂,水不溶性膜控包衣
制剂,渗透泵制剂等) → 控制释药部位(胃内滞留型制
剂、肠包衣型结肠给药系统) → 控制释药 时间(脉冲给
药系统),一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴起
(在体凝胶、毫微球体系等)
特点:服用方便,降低峰谷比,毒副作用小
发展特点
a.某些抗生素(头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等 →
临床使用有异议 );
b.t1/2>20h的药物(非洛地平、卡马西平、地高辛等 →
临床实用性);
c.肝首过作用较大的药物(心得安、地尔硫卓、维拉
帕米等 → 剂量问题);
d.复方缓释、控释制剂(伪麻 +西替利嗪、非洛地平 +
美托洛尔等)
e.从 12小时 /次 → 24小时 /次发展(硝苯地平、尼莫地
平、地尔硫卓等)
(三)经皮给药系统
transdermal drug delivery systems,TTS
发展较缓慢,研究多、产品少,药用高分子材料(如
控释粘胶、微孔膜等)缺乏。
近代药剂学研究表明:该系统主要属皮肤控释型制剂,
其控释作用主要由促渗剂决定。
主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术
特点:给药间隔长( 1~7天 /次),血浓平稳,可随时
中断给药。
发展特点
a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂(挥发油,氨
基酸衍生物、表面活性剂,Azone和 DMSO衍生物等)
b.其它导入技术的发展(离子、电致孔、超声波及激光导入
技术等,但存在问题)
c.大分子药物 TTS研究开发(脂质体、微乳等)
d.中药提取物(巴布剂、硬膏剂、糊剂等)
e.粘贴及控释材料的研究(压敏胶、复合膜等)
(四)靶向给药系统( TDS)
targeting drug delivery system
新型药物制剂研究开发热点,发展较快,特别在脂质
体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集
中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。
一级靶向(器官及组织靶向)
二级靶向(细胞靶向)
三级靶向(分子型靶向)
特点:提高疗效,降低毒副作用和药物剂量。
发展特点
a.脂质体(抗体和糖配基修饰,长循环、纳米隐形,pH敏感、热
敏感脂质体等)
b.微乳和微粒(表面修饰疏水性 — → 亲水性,如吐温 80修饰 — →
脑靶向)
c.毫微粒和毫微囊
d.新载体的研究(纳米机器人,现有全胃肠道检查用,胶囊中加
入微型摄象装置)
总之,药物传递系统由于类型不同,对其要求亦有差异,有关药
品质量控制重点亦不同,但对药剂学来讲,其关键仍在 处方设计及
制备工艺的优化 方面
(五)质量控制的作用及意义
? 药品不同于一般的商品(仅分为合格和不合格品,无
等外品);
? 是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗
力的物质;
? 药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安
全;
? 为确保人们用药的安全、有效,必须对药品质量进行
全面控制。
? 提高企业声誉,提高我国医药品质量,提高人民健康
生活水平,发展经济具有较大的意义。
药品的全面质量管理包括,
研究 → 生产 → 供应 → 使用 → 检验(多单
位、部门)
GLP→ GMP→ GSP→ GCP→ AGC(分析
质量控制)
我们将着重注意,
研究及生产中如何控制药品质量
(六)稳定性与质量控制
药品稳定性主要包括,
1.物理(破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及
溶出速度改变等);
2.化学(含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等);
3.微生物学(长霉、发酵等)稳定性三方面。
一般药品必须具备,安全、有效、稳定 (药物制剂三
要素)
安全是前提 ( FDA首先要求提供安全性材料),
稳定是基础 (影响疗效和毒副作用)。
稳定性研究,
贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、
制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容(新药
申报中必不可少)。
药品不稳定,
不仅造成企业经济上的巨大损失,而且难以保
证药品在临床使用中是有效性和安全性,对企业
及社会造成不良影响。
三、处方设计、制备工艺
对药品质量及稳定性的影响
1.处方组分的影响
原料来源、批号、晶型(有效、无效)、水分等;辅
料来源、批号、水分、杂质等。
2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响
科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性
遵循的总体原则
a.采用高质量产品,严格按产品要求保存(如冷藏、避光、干
燥环境等)
b.每批原辅料都需进行质量检查(不同时间进货,即使是同一
厂家同一批号亦需重新检查;长时间放置后亦需重新检查,特别是
含水量可能影响投料量)
c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料(吐温类在 UV区
有干扰吸收,SLS在 HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰,而影响测定)
d.原 — 辅料、辅料 — 辅料之间的相互作用(物理吸附、化学结
合或降介、生物吸收等;药物与赋形剂按 1,5配料试验,药物与润
滑剂按 20,1配料试验;常规采用差示热分析法,DTA 或差示扫描
量热法,DSC)
(一)骨架型和包衣型 DDS
骨架型 DDS,
由于药物高度分散在骨架材料中,可能存在缓慢的
物理化学变化(特别是固体分散体在一定时间后极易产
生晶型的转化或结晶的成长,导致溶出度或释放度下降)
包衣型 DDS,
不稳定性主要是由于包衣膜在环境(如湿度、光线)
作用下产生的物理化学变化(如 EC在光照及有氧条件下,
易降介;某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布)
骨架型和包衣型 DDS的主要问题
骨架型 DDS在释药稳定性方面较包衣型 DDS稳定、
可靠,易实现工业化生产。
1.包衣型 DDS存在“突释”的风险;由于目前我国包
衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段(如微丸
包衣的粘连,包衣增重的测定等),经常出现批间差异;
但可调性较好。
2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉
末的流动性(装量差异易造成压力差异而影响释药性),
可调性较差。
(二) 微粉化 技术
对难溶性药物而言,药物在胃肠道中的吸收受其溶
解速度影响,增加药物的比表面积,有利于提高药物在
胃肠道中的溶出速度,有利于提高药物的生物利用度):
极大地降低药物粒子达到微米级( <10um)水平 (表面
自由能 ↑,溶解速度 ↑,吸收和 AUC↑ )。
粉碎方法,水飞法、球磨机、胶体磨、微晶结晶法 →
气流粉碎机(流能磨:效率高,粒度分布较均匀,有冷
却效应,可无菌操作等)
微粉化 可能存在的问题
1.粒子分布不均匀 ( *混合粉碎等) ;
2.表面电荷 → 难分散 ( *加润滑剂等) ;
3.晶型的转化 ( *气流粉碎、低温粉碎等) ;
4.易吸附、飞扬;
5.堆密度下降、流动性和可压性较差等
小试 → 大生产过程中应注意的事项,
1.均匀性:小试好,大生产可能出现较大的粒子差异
(除流能磨外) → 造成质量不稳定;
2.混合性:小试易进行,大生产中应进行充分的过筛
混匀过程;
3.飞扬性:大生产易控制
4.吸附性:在连续生产过程中较少考虑
5.颗粒硬度和流动性存在差异:手工与机械;筛网等
6.机械差异:单冲和旋转型;流化和锅包衣等
7.大生产得率较高
(三) CD及衍生物包合技术
主体分子( CD)包裹客体分子(药物):无
机物、水溶性和大剂量药物不宜。
又称分子胶囊:适合难溶性、小剂量、易挥
发药物(提高水溶性、稳定性和 AUC,降低挥发
性,液体药剂固体化)
制备方法,碾磨法、溶剂法( pH调节等)、
饱和溶液法(加热 → 冷却)、喷雾干燥等
包合技术可能存在的问题
1.包裹率,CD中药量 /药物投料总量 × 100%
2.泄漏性(如湿法制粒过程中,药物在溶剂中
的溶解、析出等)
3.表面吸附(喷雾干燥等)
4.溶解度改变(亲脂药物降低,亲水药物增加)
小试 → 大生产过程中
应注意的事项
1.制备工艺:小试可采用碾磨法,大生产采
用溶剂法和饱和溶液法;
2.包裹率:连续 >间断式生产(母液的利用);
3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附 ;
4.工艺参数差异:搅拌速度和时间等
(四)固体分散技术
药物高度分散在载体中,药物分散形式,1.分
子(固体溶液); 2.无定型(共沉淀物); 3.微
晶(低共融物)
随着载体量的增加微晶 → 无定型 → 固体溶液)
特点,提高难溶性药物的溶解度、溶出速度
和 AUC;控制药物释放速度
制备方法,溶剂法、熔融法、溶剂 — 熔融法、
喷雾干燥、喷雾凝结( PEG)等
固体分散技术应 注意的事项
1.可能存在问题:形成类型、稳定性及溶剂残留等
2.小试 → 大生产过程中,
*载体类型选择及用量,PVP,PEG,EC等混合物;
*制备工艺的选择:根据载体及药物性质;
*加热温度及时间:大生产不同于小试,应有一定的
保温时间;
*干燥方法:真空 >减压 >常压,吸附后制粒干燥较佳;
*老化:晶型的转化、结晶的长大 → 溶出度或释放度、
AUC改变;
*制粒时粘合剂溶剂的再溶解 → 析晶(大生产的制备
时间一般 >小试)
(五)制备工艺对药品质量
及稳定性的影响
湿法制粒压片工艺(溶剂、温度、多晶型、粒子硬度
等),该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差
异(粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等)
1.投料量的提高(混合、包衣效率等)
2.机械类型(一般、高速压片等)
3.制备工艺( 如:包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等)
一般而言,连续式大生产的质量稳定性较小试好,但
片剂的 崩介度或溶出度(释放度) 可能会降低,含量均匀
性 可能出现问题
药物 +辅料
↓↓ 粉碎 (粒度、分布、比重、表面性质、电荷等)
混合(过筛),容器形状、混合方式、混合时间( 吸湿、风化、液体、低共熔、电荷 )
↓↓ 加粘合剂(水或醇性),小试量 >大生产 (75%);
软材(搅拌),大生产较小试搅拌时间长,粘性大(注意控制时间及速度)
↓↓ 过筛 (挤压式,金属及尼龙筛材料:目数相同但孔径不同,金属离子的影响等)
湿制粒 (大生产粒度较硬,细粉较多)
↓↓ 箱式、流化沸腾式 (效率高、受热时间短)、微波(受热均匀、低温、灭菌)
干燥 (温度、时间)
↓↓ 过筛 (比制粒大一级,降低细粉量,保证颗粒的流动性和可压性)
整粒 (孔径的选择、挤压力大小)
↓↓ 加润滑剂、崩介剂 (粒子大小应注意,关系到其作用)
压片 (单冲与旋转式机械:压力、加压时间不同)
片剂大生产中常出现的问题,
*设备(类型不同;同一类型不同机组;小试与大生产等)
*操作条件(参数的波动及改变:如为了提高生产效率,加大喷雾速
度和喷雾量,提高干燥温度等)
*加大投料量(容器干燥空间的改变,效率下降,溶剂残留增加等)
*新工艺 (微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等) 大生产中常
出现的问题,
*可溶性成分的表面迁移(箱式 >流化、微波) — → 含量不均匀(颗粒
内、颗粒间)
*温度不均匀(下部 >上部,含水量及颗粒硬度不同等)
*可溶性成分的结晶(晶型转化、结晶的成长等)
药物、辅料 预处理 (无菌、热原、色泽、含量和含水量测定;容器和溶剂处理等)
↓↓ 加溶剂、助溶或增溶剂 (符合注射级要求、毒性、最低用量等)
溶解(搅拌),容器、管道材质;溶解方式、时间、温度;原辅料加入顺序等)
↓↓ 加活性炭,脱色、除热原、助滤、吸附;用量和保温时间
过滤 (三级),滤器类型、材质、吸附性;过滤方式和速度;黏度和温度;回滤等)
↓↓ 中间体测定、空气净化 (但孔径不同,金属离子的影响等)
灌封 (拉封),容器质量和洁净度;剂量、火焰调节;联动性和成品率等)
↓↓ 热压、微波、旋转式 (效率高、时间短、防分层、破裂等)
灭菌 (温度、时间、放置位置、数量、安全性等)
↓↓ 检漏、清洗 (趁热或减压色水喷淋;玻璃膨胀问题,防止漏检)
灯检 (设备、照度等,澄明度:微粒、色泽、外观等)
↓↓ 印字、包装 (符合药包材要求,批号,说明书,得率等)
成品抽检 (无菌、热原,pH等质检项目;特殊毒性和降压物质等)
注射剂大生产中常出现的问题,
*设备(材质、类型不同;管道流程的合理性;小试与大生产不同等)
*操作条件(参数的波动及改变,如:升温、冷却速度和时间,搅拌
速度和效率,提高干燥温度等)
*环境条件(层流台 → 洁净室,大生产>小试等)
*得率问题 (预试<小试;正常生产 ≥小试)
*成品质量 (无菌、热原、微粒等项目大生产较好; pH等波动较大;
一般情况大生产>小试 )
*漏检问题 (应尽量避免)
*批间、批内差异 (原辅料和容器来源、批号;工艺参数波动等)
四、建立有效的质量控制标准
建立合理的溶出度测定条件
1.测定方法, 专属性、灵敏度、准确性及有效性(与有关
物质的分离度)等
2.溶出介质, 水相(或模拟人体胃肠道);表面活性剂溶
液( SLS<1%);含有机溶剂(异丙醇、甘油、乙醇、
丙二醇等,应慎用)
3.漏槽条件, 大于 3倍量药物溶出量(防止因溶解度问题
造成的溶出速度下降,导致药物体内外不相关)
4.测定条件, 转速( 50~100rpm);温度(杯内温度);
气泡;标准片的校正;环境)
建立合理的有关物质测定方法
有关物质:合成中间体和降解产物
有效测定方法,HPLC,GC>TLC(与有效物
的分离度,方法学 )
剧烈条件下降解:高温、强酸、强碱(必须
达到降解,且有效分离、测定)
该项目是我国目前较薄弱的环节,问题较多,
要求逐渐提高(如多晶型、异构和溶剂化问题等)
五、体内外相关性的研究
1.动物试验(特别是 DDS无同类对照制剂时,
作为筛选基本处方,但并不一定反映人体情况)
2.单剂量和多剂量试验( DDS应做多剂量试验,
评价制剂的波动性,生物等效性评价包括:
Tmax,Cmax,AUC)
3.人体数据(吸收分数与体外释药分数之间的
线性关系,评价体外溶出度或释放度方法的可行
性及可靠性)
六、稳定性的研究
1.稳定性影响因素试验
( 1)去包装,一批样品,0、( 5),10天取样;
( 2)湿度控制(密闭容器内):饱和氯化钠溶液
( 75%);饱和硝酸钾溶液( 92.5%);饱和亚硝酸钠
( 60%);饱和醋酸钾溶液( 20%)
( 3)高温( 60℃,注意重量变化,含量若下降 5%,
则需在 40℃ 条件下同法试验 );高湿( 25℃, 75%和
90%RH,考察制剂的吸湿性);强光( 4500± 500Lx,条
件应不受外界影响,注意外观色泽变化)
2.稳定性加速试验(包括有效期的预测)
( 1)拟上市包装,三批样品,0,1,2,3(临床)、
4,5,6(生产)个月取样
( 2)试验条件:一般 40± 2℃, 75± 5%RH;若 6个
月内样品不符合标准,则采用 30± 2℃, 60± 5%RH,试
验 6个月;热敏药物( 4~8℃ 保存)在 25± 2℃,
60± 5%RH,试验 6个月
( 3)恒温加速试验(仅考察处方的可行性,对新药
的有效期仅供参考)中应注意的事项,(a)固体制剂不适
合(不均匀性、多样性等); (b)催化反应、光解等游离
基反应不适合; (c)活化能过大、过小亦不合适; (d)温度
应在四个水平以上,每个温度应有四个取样点; (e)实验
温度条件下,降解类型应不变等
Arrhenius指数定律是定量基础
3.长期试验及留样观察试验
( 1)拟上市包装,三批样品,0,3,6(临
床),9,12(生产),18,24,36个月取样
( 2)试验条件:一般在 25± 2℃,
60± 5%RH(不得使用模糊概念,如室温等);
热敏药物在 6± 2℃
应特别注意:稳定性试验测定项目的正
确选择(按照最新规定)
需注意事项,
(a)基本处方确定后应迅速做预试验;
(b)高温和高湿不影响时,应放样重复试验确认;
(c)为加速试验和长期试验准备(争取时间);
(d)质量标准应与临床和生产用一致(防止前功尽
弃);
(e)水分对试验结果的影响(含水量控制);
(f)试验条件的严格控制和一致性;
(g)取样的均匀性和代表性;
(h)测定数据的准确性(留取部分试验样品,以防重
复试验)
七、新产品研发及应注意的问题
新产品含义,
? 新制剂为绝大部分,如:片剂(分散片、缓控释片)、注射剂
(溶液型、微粒缓控释、靶向型等)
? 新剂型为极少数,如:外用 → 透皮、气雾剂 → 喷雾剂 → 粉末吸入
剂(粉雾剂)等
仿制品种含义,
? 现有上市品种(包括进口制剂,但应在国产品临床观察期外)
? 注射剂不需临床试验;其他剂型与新药开发相近;缓控释制剂需
动物缓控释验证,且需生物利用度或临床试验。
(一)新制剂研发概况
? 新原料药为龙头 → 普通制剂(口服、注射、外用)
? 现有口服药物 → 缓控释、透皮、黏膜
? 现有注射药物 → 水针、输液、粉针三者间的改变 → 靶向
? 中药现代化(含量和纯度提高;微粉化口服制剂;缓控
释制剂;注射剂和靶向制剂等)
? 生物技术药物(注射剂 → 粉针;鼻腔、口腔、眼部给药)
? 复方制剂(普通 → 缓控释)
(二)研发中应注意的问题
☆ 关于处方设计、工艺流程
1.科学性(新技术应用、技术改造、流程设计等)
2.合理性(辅料配比、规格、来源等)
3.实用性(工艺参数、控制范围、机械条件等)
4.重现性( 3批以上、交叉重现、中试放大等)
5.可控性(注意事项、解决方案、技术关键等)
如:固、液料加入顺序;粉料的避免和利用;微粒与热原问题等等
☆ 关于原始记录
1.原始性(如:粘合剂和润湿剂用量,休止角,冰点下降,
外观,卫生学检查,溶出度或释放度数据,干燥或冻
干条件、时间,活性炭用量及处理时间等)
2.合理和合法性(批号与实验时间,时间次序,药分和药
剂的合理衔接,制剂数量和实验内容用量等)
3.真实性 (如:粘合剂和润湿剂的配制,混合时间、次数,
筛网材质、目数,滤器材质、预处理方法,配置容器
材质、处理方法,等)
4.详细性 (如:原辅料的外观、粒径、质量,注射用水或
溶剂的质量,活性炭质量、批号、来源等)
(三)关于报批资料的整理
1.规范性:按申报资料 最新 要求,易漏项,
制剂配伍问题;稳定性实验测定项目;冻干曲线等
2.专业性:如 8号资料一般应包括
1)处方和制备工艺流程;
2)剂量、处方、制备工艺依据;
3)典型处方筛选过程(可列表)及处方分析等;
4)其它必要的实验项目(如:活性炭用量、配伍等)
5)辅料来源及有关证明材料等
3.综合性:有选择地提取实验内容,主线清晰,合理评价
4.可读性:语言通顺、精炼、专业,层次分明,逻辑性强