医 学 遗 传 学遗传的细胞和分子基础本章节重点
Denver体制
Lyon假说及 X染色体的剂量补偿效应
真核基因的分子结构特征
遗传印迹
动态突变遗传的细胞基础
染色质 (chromatin)
1882,Flemming
染色质与染色体常染色质 (euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小,分散度大,染色较浅且具有转录活性的染色质 。
常染色质和异染色质异染色质 (heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密,呈凝集状态,染色较深且没有转录活性的染色质 。
异染色质的分类结构异染色质,指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质 。 大多位于着丝粒区和端粒区,不具有转录活性 。
兼性异染色质,指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质 。
染色单体 (chromatid)
着丝粒 (centromere)
主缢痕 (primary constriction)
短臂 (p) & 长臂 (q)
人类染色体人类染色体中央着丝粒
(1,3,16,19,20)
亚中央着丝粒
(2,4-12,17,18,X)
近端着丝粒
(13,14,15,21,22,Y)
端粒 (telomere)
副缢痕 (secondary constriction)
随体 (satellite)
染色单体 (chromatid)
着丝粒 (centromere)
主缢痕 (primary constriction)
短臂 (p) & 长臂 (q)
人类染色体根据 Denver体制,将人类体细胞的 46条染色体按其相对长度和着丝粒位置分为 23对,7个组
(A~G组 )。
丹佛体制其中 22对为男女共有,称 常染色体 (autosome)，
以其长度递减和着丝粒位置依次编为 1～ 22号；另一对与性别形成有关,随性别而异,称为 性染色体
(sex chromosome)。 XX代表 女性,XY代表 男性 。
人类染色体人类染色体分组及形态特征组号 染色体号 形态大小 着丝粒位置 随体 副缢痕
A 1～ 3 最大 中央着丝粒 (1,3) 无 1号常见亚中央着丝粒 (2)
B 4,5 次大 亚中央着丝粒 无
C 6～ 12,X 中等 亚中央着丝粒 无 9号常见
D 13～ 15 中等 近端着丝粒 有
E 16～ 18 小 中央着丝粒 无 16号常见亚中央着丝粒
F 19,20 次小 中央着丝粒 无
G 21,22,Y 最小 近端着丝粒 21,22有
Y无核型,一个体细胞中的全部染色体即构成其核型 。
核型分析,将待测细胞的全套染色体按照 Denver体制配对,排列后,分析确定其是否与正常核型的异同,称为 核型分析 (karyotype analysis)。
核型与核型分析人类染色体核型分析臂比,染色体短臂与长臂长度之比,p/q。
着丝粒指数,短臂占整条染色体长度的百分比,
即 p/(p+q)× 100％
相对长度,某条染色体长度占一套染色体长度总和的百分比 。
染色体参数人类染色体
X染色质 (X-chromatin)
1949年,Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体,在雄猫中见不到 。
后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构,称为 性染色质 (X
染色质 或 Barr小体 )。
性染色质 (sex chromatin)
人类染色体
X染色体失活假说
雌性哺乳动物体内仅有一条 X染色体有活性,
另一条在遗传上是失活的,在间期细胞核中异固缩为 X染色质 。
失活发生在胚胎早期 (人胚第 16天 ),此前 2条 X
染色体都有活性 。
X染色体的失活是随机的,但是是恒定的 。
Lyon假说 (1961)
人类染色体由于雌性细胞中的两条 X染色体中的一条发生异固缩,失去转录活性,这保证了雌雄两性细胞中都只有一条 X染色体保持转录活性,
使两性 X连锁基因产物的量保持在相同水平上,
这种效应称为 X染色体的 剂量补偿 (dosage
compensation)。
剂量补偿人类染色体
Y染色质 (Y-chromatin)
性染色质 (sex chromatin)
人类染色体正常男性的间期细胞用荧光染料染色后,细胞核内可出现一个强荧光小体,称为 Y染色质 。
性染色体在性别决定中起决定作用
两条性染色体结构形态不同,X染色体大一些
性染色体学说人类性别决定的染色体机制
性染色体在性别决定中起决定作用
Y染色体
两条性染色体结构形态不同,X染色体大一些
TDF,testis-determining factor
SRY,sex-determining region of Y chromosome
女性核型为 XX,男性核型为 XY
男性决定后代性别
性染色体学说人类性别决定的染色体机制减数分裂的意义
自由组合 与 交换
减数分裂 与 受精遗传的分子基础
高度重复序列
中度重复序列
多基因家族
拟基因染色体的分子组成
单一序列 (unique sequence)
重复序列 (repetitive sequence)
高度重复序列由很短的碱基序列重复而成,长度 2～
200 bp,重复次数 106~108。
卫星 DNA(satellite DNA)
小卫星 DNA (minisatellite DNA)
反向重复序列 (inverted repeat sequence)
微卫星 DNA (microsatellite DNA) or STR
高度重复序列由很短的碱基序列重复而成,长度 2～
200 bp,重复次数 106~108。
卫星 DNA(satellite DNA)
G T C C T G A C C G T G T C A G G A T
C A G G A C T G G C A C A G T C C T A
G T C C T G A C G T C A G G A T
C A G G A C T G C A G T C C T A
回文序列 (palindrome)
反向重复序列
短分散元件 (short interspersing element,SINE)
长分散元件 (long interspersing element,LINE)
由长度 300 bp～ 7000 bp的序列重复而成,
重复次数 102~105。
中度重复序列多基因家族 (multigene family)是指由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同,结构相似,功能相关的基因 。
多基因家族由一个基因产生多次拷贝,具有几乎相同的顺序,成簇地排列在同一条染色体上,形成一个 基因簇 (gene cluster)。 它们同时发挥作用,
合成某些蛋白质 。
一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上,成员间序列有所不同,编码一组关系密切的蛋白质 。
两种类型多基因家族拟基因拟基因 (pseudogene)也称 假基因,指在多基因家族中,某些成员不产生有功能的基因产物,这些基因称为拟基因,常用
ψ表示 。
真核基因的分子结构特征真核基因的分子结构特征
Exon
Intron
GT - AG law
真核基因的分子结构特征真核基因的分子结构特征
Flanking Sequence
TATA
box Exon
Intron
T A T A AHogness box AT AT
真核基因的分子结构特征
CAAT
box
TATA
box Exon
Intron
CAAT box G G C A A T C TCT
真核基因的分子结构特征
GC box G G C G G G
CAAT
box
GC box
TATA
box Exon
Intron
真核基因的分子结构特征
CAAT
box
GC box
Enhancer
TATA
box Exon
Intron
Core sequence GGTGTGG GAAATTT
真核基因的分子结构特征
Regulator Sequence
CAAT
box
GC box AATAAA
Enhancer
TATA
box Exon
Intron
真核基因的分子结构特征基因复制基因复制
复制子 (replicon)
基因复制
半保留复制 (semiconservative replication)
半不连续复制
复制子 (replicon)
基因复制逆转录DNA RNA 蛋白质复制转录 翻译复制基因表达,DNA序列所携带的遗传信息,通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程 。
基因表达一个特定基因的 DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息,称为 编码链 (coding strand)，
与之互补的称为 反编码链 (anticoding strand)。
转录 (transcription)：在 RNA聚合酶的催化下,
以 DNA反编码链 为模板,按碱基互补配对原则,以 dNTPs为原料合成 RNA的过程 。
转录基因表达
核内异质 RNA(hnRNA)
戴 帽
mRNA的加工基因表达戴 帽戴帽,在 hnRNA的 5'端接上一个甲基化帽,即 7-甲基鸟嘌呤核苷酸 (m7'GpppX)。
O
CH
C H
O
C H
C H
CH
2
O H O H
O
O
-
O
O
P
C
C
C
N
NH
C
N
C H
N
+
NH
2
O C H
3
R
有效地封闭 RNA 5'端,使之不再接加核苷酸,也不受磷酸酶和水解酶的消化,增强了 mRNA的稳定性 。
戴帽,在 hnRNA的 5'端接上一个甲基化帽,即 7-甲基鸟嘌呤核苷酸 (m7'GpppX)。
为核糖体提供识别 mRNA的信号,促进 mRNA和核糖体小亚基的结合 。
戴 帽
剪 接
核内异质 RNA(hnRNA)
戴 帽
mRNA的加工基因表达剪 接
加 尾
核内异质 RNA(hnRNA)
戴 帽
mRNA的加工基因表达
剪 接
mRNA加工
RNA编辑 (RNA editing)：一种与 RNA剪接不同的 RNA加工形式,导致生成的 mRNA
分子在编码区的核苷酸序列不同于其
DNA模板序列的过程 。
U的加入或删除
C→U,A→G 或 G→A 的 RNA碱基转换
C→G,G→C 或 U→A 的 RNA碱基颠换
RNA编辑 及意义基因表达不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因,当发生改变时可引起不同表型的现象,也称为 基因组印记 (genomic imprinting)。
父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异 。
遗传印记 (genetic imprinting)
基因表达
母系印记：母源基因失活,父源基因表达
父系印记：父源基因失活,母源基因表达不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因,当发生改变时可引起不同表型的现象,也称为 基因组印记 (genomic imprinting)。
遗传印记 (genetic imprinting)
基因表达
Prader-Willi综合征 (PWS)
& Angleman综合征 (AS)
Anti
-AS
Anti
-PWS
Anti
-PWS
Anti
-AS
del(15q13)
1 2 3 4 5
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
1 2
1 2 3 4 5
44
45
42
31
41
30 46
Huntington舞蹈症 (MIM 143100)
基因突变 (gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变 。
点突变 (point mutation)：基因 (或 DNA链 )中一个或一对碱基改变时 。
突变基因 (mutant gene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因 。
基因突变的概念基因突变
中性突变 (neutralmutation)
造成个体化学组分的遗传学差异
有益突变
有害突变 —— 遗传病
致死突变 (lethalmutation)
基因突变的结果基因突变
碱基替换,指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换,为 DNA分子中单个碱基的改变,即点突变 。
转换 (transition)：同类碱基之间的替换,即嘌呤取代嘌呤,嘧啶取代嘧啶 。
颠换 (tranversion)：不同类碱基之间的替换,
即嘌呤取代嘧啶,嘧啶取代嘌呤 。
基因突变的分子机制基因突变
同义突变 (same sense mutation)
错义突变 (missense mutation)
无义突变 (nonsense mutation)
终止密码突变 (termination codon mutation)
碱基替换
基因突变的分子机制基因突变
移码突变 (frame shift mutation)
碱基替换
基因突变的分子机制基因突变移码突变酪 丝 脯 苏 谷 色 谷
UAC AGU CCU ACA GAA UGG GAG
UAC AAG UCC UAC AGA AUG GGA G
酪 精 丝 酪 精 亮 甘
UAC GUC CUA CAG AAU GGG AG
酪 缬 亮 谷酰 天酰 甘
动态突变 (dynamic mutation)
移码突变 (frame shift mutation)
碱基替换
基因突变的分子机制基因突变
早现动态突变
Fra X syndrome (CGG)n
n = 6 ～ 46； normal
n = 60 ～ 200； pre - mutation
n = 200 ～ 230； patient
Huntington舞蹈症系谱 (MIM 143100)
本章节重点
Denver体制
Lyon假说及 X染色体的剂量补偿效应
真核基因的分子结构特征
遗传印迹
动态突变
RNA编辑
Denver体制
Lyon假说及 X染色体的剂量补偿效应
真核基因的分子结构特征
遗传印迹
动态突变遗传的细胞基础
染色质 (chromatin)
1882,Flemming
染色质与染色体常染色质 (euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小,分散度大,染色较浅且具有转录活性的染色质 。
常染色质和异染色质异染色质 (heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密,呈凝集状态,染色较深且没有转录活性的染色质 。
异染色质的分类结构异染色质,指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质 。 大多位于着丝粒区和端粒区,不具有转录活性 。
兼性异染色质,指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质 。
染色单体 (chromatid)
着丝粒 (centromere)
主缢痕 (primary constriction)
短臂 (p) & 长臂 (q)
人类染色体人类染色体中央着丝粒
(1,3,16,19,20)
亚中央着丝粒
(2,4-12,17,18,X)
近端着丝粒
(13,14,15,21,22,Y)
端粒 (telomere)
副缢痕 (secondary constriction)
随体 (satellite)
染色单体 (chromatid)
着丝粒 (centromere)
主缢痕 (primary constriction)
短臂 (p) & 长臂 (q)
人类染色体根据 Denver体制,将人类体细胞的 46条染色体按其相对长度和着丝粒位置分为 23对,7个组
(A~G组 )。
丹佛体制其中 22对为男女共有,称 常染色体 (autosome)，
以其长度递减和着丝粒位置依次编为 1～ 22号；另一对与性别形成有关,随性别而异,称为 性染色体
(sex chromosome)。 XX代表 女性,XY代表 男性 。
人类染色体人类染色体分组及形态特征组号 染色体号 形态大小 着丝粒位置 随体 副缢痕
A 1～ 3 最大 中央着丝粒 (1,3) 无 1号常见亚中央着丝粒 (2)
B 4,5 次大 亚中央着丝粒 无
C 6～ 12,X 中等 亚中央着丝粒 无 9号常见
D 13～ 15 中等 近端着丝粒 有
E 16～ 18 小 中央着丝粒 无 16号常见亚中央着丝粒
F 19,20 次小 中央着丝粒 无
G 21,22,Y 最小 近端着丝粒 21,22有
Y无核型,一个体细胞中的全部染色体即构成其核型 。
核型分析,将待测细胞的全套染色体按照 Denver体制配对,排列后,分析确定其是否与正常核型的异同,称为 核型分析 (karyotype analysis)。
核型与核型分析人类染色体核型分析臂比,染色体短臂与长臂长度之比,p/q。
着丝粒指数,短臂占整条染色体长度的百分比,
即 p/(p+q)× 100％
相对长度,某条染色体长度占一套染色体长度总和的百分比 。
染色体参数人类染色体
X染色质 (X-chromatin)
1949年,Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体,在雄猫中见不到 。
后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构,称为 性染色质 (X
染色质 或 Barr小体 )。
性染色质 (sex chromatin)
人类染色体
X染色体失活假说
雌性哺乳动物体内仅有一条 X染色体有活性,
另一条在遗传上是失活的,在间期细胞核中异固缩为 X染色质 。
失活发生在胚胎早期 (人胚第 16天 ),此前 2条 X
染色体都有活性 。
X染色体的失活是随机的,但是是恒定的 。
Lyon假说 (1961)
人类染色体由于雌性细胞中的两条 X染色体中的一条发生异固缩,失去转录活性,这保证了雌雄两性细胞中都只有一条 X染色体保持转录活性,
使两性 X连锁基因产物的量保持在相同水平上,
这种效应称为 X染色体的 剂量补偿 (dosage
compensation)。
剂量补偿人类染色体
Y染色质 (Y-chromatin)
性染色质 (sex chromatin)
人类染色体正常男性的间期细胞用荧光染料染色后,细胞核内可出现一个强荧光小体,称为 Y染色质 。
性染色体在性别决定中起决定作用
两条性染色体结构形态不同,X染色体大一些
性染色体学说人类性别决定的染色体机制
性染色体在性别决定中起决定作用
Y染色体
两条性染色体结构形态不同,X染色体大一些
TDF,testis-determining factor
SRY,sex-determining region of Y chromosome
女性核型为 XX,男性核型为 XY
男性决定后代性别
性染色体学说人类性别决定的染色体机制减数分裂的意义
自由组合 与 交换
减数分裂 与 受精遗传的分子基础
高度重复序列
中度重复序列
多基因家族
拟基因染色体的分子组成
单一序列 (unique sequence)
重复序列 (repetitive sequence)
高度重复序列由很短的碱基序列重复而成,长度 2～
200 bp,重复次数 106~108。
卫星 DNA(satellite DNA)
小卫星 DNA (minisatellite DNA)
反向重复序列 (inverted repeat sequence)
微卫星 DNA (microsatellite DNA) or STR
高度重复序列由很短的碱基序列重复而成,长度 2～
200 bp,重复次数 106~108。
卫星 DNA(satellite DNA)
G T C C T G A C C G T G T C A G G A T
C A G G A C T G G C A C A G T C C T A
G T C C T G A C G T C A G G A T
C A G G A C T G C A G T C C T A
回文序列 (palindrome)
反向重复序列
短分散元件 (short interspersing element,SINE)
长分散元件 (long interspersing element,LINE)
由长度 300 bp～ 7000 bp的序列重复而成,
重复次数 102~105。
中度重复序列多基因家族 (multigene family)是指由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同,结构相似,功能相关的基因 。
多基因家族由一个基因产生多次拷贝,具有几乎相同的顺序,成簇地排列在同一条染色体上,形成一个 基因簇 (gene cluster)。 它们同时发挥作用,
合成某些蛋白质 。
一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上,成员间序列有所不同,编码一组关系密切的蛋白质 。
两种类型多基因家族拟基因拟基因 (pseudogene)也称 假基因,指在多基因家族中,某些成员不产生有功能的基因产物,这些基因称为拟基因,常用
ψ表示 。
真核基因的分子结构特征真核基因的分子结构特征
Exon
Intron
GT - AG law
真核基因的分子结构特征真核基因的分子结构特征
Flanking Sequence
TATA
box Exon
Intron
T A T A AHogness box AT AT
真核基因的分子结构特征
CAAT
box
TATA
box Exon
Intron
CAAT box G G C A A T C TCT
真核基因的分子结构特征
GC box G G C G G G
CAAT
box
GC box
TATA
box Exon
Intron
真核基因的分子结构特征
CAAT
box
GC box
Enhancer
TATA
box Exon
Intron
Core sequence GGTGTGG GAAATTT
真核基因的分子结构特征
Regulator Sequence
CAAT
box
GC box AATAAA
Enhancer
TATA
box Exon
Intron
真核基因的分子结构特征基因复制基因复制
复制子 (replicon)
基因复制
半保留复制 (semiconservative replication)
半不连续复制
复制子 (replicon)
基因复制逆转录DNA RNA 蛋白质复制转录 翻译复制基因表达,DNA序列所携带的遗传信息,通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程 。
基因表达一个特定基因的 DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息,称为 编码链 (coding strand)，
与之互补的称为 反编码链 (anticoding strand)。
转录 (transcription)：在 RNA聚合酶的催化下,
以 DNA反编码链 为模板,按碱基互补配对原则,以 dNTPs为原料合成 RNA的过程 。
转录基因表达
核内异质 RNA(hnRNA)
戴 帽
mRNA的加工基因表达戴 帽戴帽,在 hnRNA的 5'端接上一个甲基化帽,即 7-甲基鸟嘌呤核苷酸 (m7'GpppX)。
O
CH
C H
O
C H
C H
CH
2
O H O H
O
O
-
O
O
P
C
C
C
N
NH
C
N
C H
N
+
NH
2
O C H
3
R
有效地封闭 RNA 5'端,使之不再接加核苷酸,也不受磷酸酶和水解酶的消化,增强了 mRNA的稳定性 。
戴帽,在 hnRNA的 5'端接上一个甲基化帽,即 7-甲基鸟嘌呤核苷酸 (m7'GpppX)。
为核糖体提供识别 mRNA的信号,促进 mRNA和核糖体小亚基的结合 。
戴 帽
剪 接
核内异质 RNA(hnRNA)
戴 帽
mRNA的加工基因表达剪 接
加 尾
核内异质 RNA(hnRNA)
戴 帽
mRNA的加工基因表达
剪 接
mRNA加工
RNA编辑 (RNA editing)：一种与 RNA剪接不同的 RNA加工形式,导致生成的 mRNA
分子在编码区的核苷酸序列不同于其
DNA模板序列的过程 。
U的加入或删除
C→U,A→G 或 G→A 的 RNA碱基转换
C→G,G→C 或 U→A 的 RNA碱基颠换
RNA编辑 及意义基因表达不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因,当发生改变时可引起不同表型的现象,也称为 基因组印记 (genomic imprinting)。
父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异 。
遗传印记 (genetic imprinting)
基因表达
母系印记：母源基因失活,父源基因表达
父系印记：父源基因失活,母源基因表达不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因,当发生改变时可引起不同表型的现象,也称为 基因组印记 (genomic imprinting)。
遗传印记 (genetic imprinting)
基因表达
Prader-Willi综合征 (PWS)
& Angleman综合征 (AS)
Anti
-AS
Anti
-PWS
Anti
-PWS
Anti
-AS
del(15q13)
1 2 3 4 5
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
1 2
1 2 3 4 5
44
45
42
31
41
30 46
Huntington舞蹈症 (MIM 143100)
基因突变 (gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变 。
点突变 (point mutation)：基因 (或 DNA链 )中一个或一对碱基改变时 。
突变基因 (mutant gene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因 。
基因突变的概念基因突变
中性突变 (neutralmutation)
造成个体化学组分的遗传学差异
有益突变
有害突变 —— 遗传病
致死突变 (lethalmutation)
基因突变的结果基因突变
碱基替换,指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换,为 DNA分子中单个碱基的改变,即点突变 。
转换 (transition)：同类碱基之间的替换,即嘌呤取代嘌呤,嘧啶取代嘧啶 。
颠换 (tranversion)：不同类碱基之间的替换,
即嘌呤取代嘧啶,嘧啶取代嘌呤 。
基因突变的分子机制基因突变
同义突变 (same sense mutation)
错义突变 (missense mutation)
无义突变 (nonsense mutation)
终止密码突变 (termination codon mutation)
碱基替换
基因突变的分子机制基因突变
移码突变 (frame shift mutation)
碱基替换
基因突变的分子机制基因突变移码突变酪 丝 脯 苏 谷 色 谷
UAC AGU CCU ACA GAA UGG GAG
UAC AAG UCC UAC AGA AUG GGA G
酪 精 丝 酪 精 亮 甘
UAC GUC CUA CAG AAU GGG AG
酪 缬 亮 谷酰 天酰 甘
动态突变 (dynamic mutation)
移码突变 (frame shift mutation)
碱基替换
基因突变的分子机制基因突变
早现动态突变
Fra X syndrome (CGG)n
n = 6 ～ 46； normal
n = 60 ～ 200； pre - mutation
n = 200 ～ 230； patient
Huntington舞蹈症系谱 (MIM 143100)
本章节重点
Denver体制
Lyon假说及 X染色体的剂量补偿效应
真核基因的分子结构特征
遗传印迹
动态突变
RNA编辑
