医 学 遗 传 学人类疾病的生化与分子遗传学本章节重点
分子病的概念
异常血红蛋白病及发病机制
地中海贫血及发病机制
酶蛋白病分子病分子病 (molecular disease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常,从而引起机体功能障碍的一类疾病 。
1,运输性蛋白病
2,凝血及抗凝血因子缺乏症
3,免疫蛋白缺陷病
4,膜转运蛋白病
5,受体蛋白病
6,胶原蛋白病血红蛋白病 (hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病 。
血红蛋白病
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白是一种复合蛋白,由四个亚单位构成四聚体 。
血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白,由四个亚单位构成四聚体 。
每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 。
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白,由四个亚单位构成四聚体 。
每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 。
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种,α,β、
Gγ,Aγ,δ,ε,ζ。 绝大多数血红蛋白由一对 α
链和一对非 α链组成,α链 (α和 ζ)由 141个氨基酸组成,非 α链 (β,γ,δ和 ε)由 146个氨基酸组成 。
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病
0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8
Months
100
80
60
40
20Per
cen
tag
e o
f
gl
ob
in
sy
nt
hes
is(
%)
δ
δ ε
α
γ β
α
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病发育阶段 血红蛋白类型 分子组成胚胎 Hb Gower1?2?2
Hb Gower2?2?2
Hb Portland?2G?2?2A?2
胎儿 Hb F?2G?2?2A?2
成人 Hb A?2?2
Hb A2?2?2
人类珠蛋白基因簇血红蛋白病
α珠蛋白基因簇
1?2?1
5‘ 3’
16pter-p13.3
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
11p15.5
ε G? A? ψ?1 δ β
5’ 3’
1 30 31 104 105 146
异常血红蛋白病,由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病 。
地中海贫血,由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病 。 也称 珠蛋白生成障碍性贫血 。
血红蛋白病的分类血红蛋白病国际血红蛋白信息中心 (IHIC) 1998年的资料表明,全世界发现的异常血红蛋白已超过
750 种 。
A Syllabus of Human Hemoglobin
Variants (1998) 2nd Edition,by Titus H.J.
Huisman et al.
异常血红蛋白病血红蛋白病
镰状细胞贫血
异常血红蛋白病血红蛋白病镰状细胞贫血镰状细胞贫血 (sickle cell anemia)是因 β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病,为常染色体隐性遗传 (AR)。
Sickle cell disease (HbS)
Herrick
镰状细胞贫血镰状细胞贫血
Normal
Sickle Cell Anemia
Sickle Cell Trait
Mix
Beta chain ——?6Glu?Val
镰状细胞贫血镰状细胞贫血
CH NH2
CH 2
CH 2
COO H
COO H
C NH2
C
CH 3
COOH
CH3H
H
镰状细胞贫血镰状细胞贫血
O2
HbA
HbS
镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血
镰状细胞贫血
血红蛋白 M病
异常血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白 M病
高铁血红蛋白症,为 AD遗传病 。
α87组
β92组
单个碱基替换
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病单个碱基替换目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于 DNA上的单个碱基发生替换 (点突变 )，
导致肽链上单个氨基酸改变而引起的 。
HbS (镰状细胞贫血 )
β链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG
HbE(中国人比较常见 )
β链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG → AAG
单个碱基替换
移码突变
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病移码突变移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的 DNA阅读框架发生改变,产生新的异常血红蛋白 。
Hb Wayne
α链 UCC(138位 )丢失一个,C”
肽链延伸到 147位
单个碱基替换
移码突变
整码突变
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病整码突变整码突变 指密码子的三个碱基同时缺失或插入 。
Hb Grady
α链 第 116位脯氨酸后插入了 Thr-Pro-Phe
以后的氨基酸都是正常的
单个碱基替换
移码突变
整码突变
融合基因
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病融合基因
Hb Lepore,非 α链由 δ,β链连接而成融合基因,某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 。
VHLTPEEKSA
VHLTPEEKTA
VTALWGKVNV
VNALWGKVNV
DEVGGEALGR
DAVGGEALGR
LLVVYPWTQR
LLVVYPWTQR
FFESFGDLST
FFESFGDLSS
PDAVMGNPKV
PDAVMGNPKV
KAHGKKVLGA
KAHGKKVLGA
FSDGLAHLDN
FSDGLAHLDN
LKGTFATLSE
LKGTFSQLSE
LHCDKLHVDP
LHCDKLHVDP
ENFRLLGNVL
ENFRLLGNVL
VCVLAHHFGK
VCVLARNFGK
EFTPPVQAAY
EFTPQMQAAY
QKVVAGVANA
QKVVAGVANA
LAHKYH
LAHKYH
融合基因
ATGGTGCATC TGACTCCTGA GGAGAAGACT GCTGTCAATG CCCTGTGGGG CAAAGTGAAC
ATGGTGCATC TGACTCCTGA GGAGAAGTCT GCCGTTACTG CCCTGTGGGG CAAGGTGAAC
GTGGATGCAG TTGGTGGTGA GGCCCTGGGC AGATTACTGG TGGTCTACCC TTGGACCCAG
GTGGATGAAG TTGGTGGTGA GGCCCTGGGC AGGCTGCTGG TGGTCTACCC TTGGACCCAG
AGGTTCTTTG AGTCCTTTGG GGATCTGTCC TCTCCTGATG CTGTTATGGG CAACCCTAAG
AGGTTCTTTG AGTCCTTTGG GGATCTGTCC ACTCCTGATG CTGTTATGGG CAACCCTAAG
GTGAAGGCTC ATGGCAAGAA GGTGCTAGGT GCCTTTAGTG ATGGCCTGGC TCACCTGGAC
GTGAAGGCTC ATGGCAAGAA AGTGCTCGGT GCCTTTAGTG ATGGCCTGGC TCACCTGGAC
AACCTCAAGG GCACTTTTTC TCAGCTGAGT GAGCTGCACT GTGACAAGCT GCACGTGGAT
AACCTCAAGG GCACCTTTGC CACACTGAGT GAGCTGCACT GTGACAAGCT GCACGTGGAT
CCTGAGAACT TCAGGCTCTT GGGCAATGTG CTGGTGTGTG TGCTGGCCCG CAACTTTGGC
CCTGAGAACT TCAGGCTCCT GGGCAACGTG CTGGTCTGTG TGCTGGCCCA TCACTTTGGC
AAGGAATTCA CCCCACAAAT GCAGGCTGCC TATCAGAAGG TGGTGGCTGG TGTGGCTAAT
AAAGAATTCA CCCCACCAGT GCAGGCTGCC TATCAGAAAG TGGTGGCTGG TGTGGCTAAT
GCCCTGGCTC ACAAGTACCA TTGA
GCCCTGGCCC ACAAGTATCA CTAA
融合基因融合基因,某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 。
Hb Lepore,非 α链由 δ,β链连接而成
δ β
δ β
δ β
G? A15’ 3’
融合基因融合基因,某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 。
Hb Lepore,非 α链由 δ,β链连接而成
Lepore
Anti Lepore
单个碱基替换
移码突变
整码突变
融合基因
终止密码突变 & 无义突变
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病
Hb Constant Spring
α链 —— TAA 142 CAA (Gln)
终止密码子突变 & 无义突变
Hb McKees-Rock
β链 —— TAT (Tyr) 145 TAA
血红蛋白病
地中海贫血国际血红蛋白信息中心 (IHIC) 1997年统计的资料表明,全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种 。
A Syllabus of Thalassemia Mutations (1997)
by Titus H.J,Huisman et al.
血红蛋白病
地中海贫血
α地中海贫血 (α地贫 )
α链完全不能合成者,称为?0地贫
尚有部分 α链合成者,称为?＋ 地贫
Types Genotype Deletion Alpha protein
Hemoglobin Barts?0/?0 －－ /－－ 0
HbH disease?+/?0?－ /－－ 25%
Mild anemia?A/?0/－－ 50%
+/?+?－ /?－
Silent Carrier?A/?+/?－ 75%
Normal?A/?A/ 100%
β地中海贫血 (β地贫 )
β链完全不能合成者,称为?0地贫
尚有部分 β链合成者,称为?＋ 地贫
α地中海贫血 —— 基因缺失
β地中海贫血 —— 点突变血红蛋白病
地中海贫血发病机制
转录缺陷
翻译障碍
转录产物加工缺陷
β地贫发病机制酶蛋白病酶蛋白病 (enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常,或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少,导致的机体代谢紊乱 。
S1
S4
S2
E12
S3
E23
P
E3P
S5
酶蛋白病酶蛋白病
PAH
Phenyllactic
acid
Benzophenone
Tyrosinase MelaninDopaPhe
Protein
Tyr
Protein
Phenylypruvic
acid
Phenylacetic
acid
苯丙酮尿症 (PKUⅠ )
PAH
Phenyllactic
acid
Benzophenone
Phe
Protein
Tyr
Phenylypruvic
acid
Phenylacetic
acid
×
MIM 261600
发病率 1/16500
有特殊的气味
黑色素合成减少,患者的眼睛,毛发和肤色较浅；
5-羟色胺合成减少,影响大脑发育 。
(鼠臭味或霉味 )
PAH基因定位于 12q24.1，
全长约 90kb。
含 13个外显子和 12个内含子,成熟的 mRNA只有 2.4kb。
PAH基因突变大多为点突变,少数为缺失 。
PAH
Phenyllactic
acid
Benzophenone
Phe
Protein
Tyr
Phenylypruvic
acid
Phenylacetic
acid
×
MIM 261600
发病率 1/16500
苯丙酮尿症 (PKUⅠ )
基因定位于 11q14 - q21,长 50kb,有 5个外显子和 4个内含子 。
PAH Tyrosinase MelaninDopaPhe Tyr ×
MIM 203100
白化病 (albinism)
白化病发病以点突变为主 。
半乳糖醇 6-磷酸葡萄糖
②
二磷酸尿苷半乳糖二磷酸尿苷葡萄糖
③
①
1-磷酸葡萄糖半乳糖 1-磷酸半乳糖
ATP ADP
2-磷酸尿苷葡萄糖
① 半乳糖激酶
② 半乳糖 -1-磷酸尿苷转移酶
③ 尿苷二磷酸半乳糖 -4-异构酶半乳糖血症 (galactosemia)
半乳糖血症 (galactosemia)
本章节重点
分子病的概念
异常血红蛋白病及发病机制
地中海贫血及发病机制
酶蛋白病
分子病的概念
异常血红蛋白病及发病机制
地中海贫血及发病机制
酶蛋白病分子病分子病 (molecular disease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常,从而引起机体功能障碍的一类疾病 。
1,运输性蛋白病
2,凝血及抗凝血因子缺乏症
3,免疫蛋白缺陷病
4,膜转运蛋白病
5,受体蛋白病
6,胶原蛋白病血红蛋白病 (hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病 。
血红蛋白病
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白是一种复合蛋白,由四个亚单位构成四聚体 。
血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白,由四个亚单位构成四聚体 。
每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 。
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白,由四个亚单位构成四聚体 。
每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 。
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种,α,β、
Gγ,Aγ,δ,ε,ζ。 绝大多数血红蛋白由一对 α
链和一对非 α链组成,α链 (α和 ζ)由 141个氨基酸组成,非 α链 (β,γ,δ和 ε)由 146个氨基酸组成 。
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病
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δ
δ ε
α
γ β
α
人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病发育阶段 血红蛋白类型 分子组成胚胎 Hb Gower1?2?2
Hb Gower2?2?2
Hb Portland?2G?2?2A?2
胎儿 Hb F?2G?2?2A?2
成人 Hb A?2?2
Hb A2?2?2
人类珠蛋白基因簇血红蛋白病
α珠蛋白基因簇
1?2?1
5‘ 3’
16pter-p13.3
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
11p15.5
ε G? A? ψ?1 δ β
5’ 3’
1 30 31 104 105 146
异常血红蛋白病,由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病 。
地中海贫血,由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病 。 也称 珠蛋白生成障碍性贫血 。
血红蛋白病的分类血红蛋白病国际血红蛋白信息中心 (IHIC) 1998年的资料表明,全世界发现的异常血红蛋白已超过
750 种 。
A Syllabus of Human Hemoglobin
Variants (1998) 2nd Edition,by Titus H.J.
Huisman et al.
异常血红蛋白病血红蛋白病
镰状细胞贫血
异常血红蛋白病血红蛋白病镰状细胞贫血镰状细胞贫血 (sickle cell anemia)是因 β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病,为常染色体隐性遗传 (AR)。
Sickle cell disease (HbS)
Herrick
镰状细胞贫血镰状细胞贫血
Normal
Sickle Cell Anemia
Sickle Cell Trait
Mix
Beta chain ——?6Glu?Val
镰状细胞贫血镰状细胞贫血
CH NH2
CH 2
CH 2
COO H
COO H
C NH2
C
CH 3
COOH
CH3H
H
镰状细胞贫血镰状细胞贫血
O2
HbA
HbS
镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血
镰状细胞贫血
血红蛋白 M病
异常血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白 M病
高铁血红蛋白症,为 AD遗传病 。
α87组
β92组
单个碱基替换
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病单个碱基替换目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于 DNA上的单个碱基发生替换 (点突变 )，
导致肽链上单个氨基酸改变而引起的 。
HbS (镰状细胞贫血 )
β链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG
HbE(中国人比较常见 )
β链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG → AAG
单个碱基替换
移码突变
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病移码突变移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的 DNA阅读框架发生改变,产生新的异常血红蛋白 。
Hb Wayne
α链 UCC(138位 )丢失一个,C”
肽链延伸到 147位
单个碱基替换
移码突变
整码突变
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病整码突变整码突变 指密码子的三个碱基同时缺失或插入 。
Hb Grady
α链 第 116位脯氨酸后插入了 Thr-Pro-Phe
以后的氨基酸都是正常的
单个碱基替换
移码突变
整码突变
融合基因
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病融合基因
Hb Lepore,非 α链由 δ,β链连接而成融合基因,某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 。
VHLTPEEKSA
VHLTPEEKTA
VTALWGKVNV
VNALWGKVNV
DEVGGEALGR
DAVGGEALGR
LLVVYPWTQR
LLVVYPWTQR
FFESFGDLST
FFESFGDLSS
PDAVMGNPKV
PDAVMGNPKV
KAHGKKVLGA
KAHGKKVLGA
FSDGLAHLDN
FSDGLAHLDN
LKGTFATLSE
LKGTFSQLSE
LHCDKLHVDP
LHCDKLHVDP
ENFRLLGNVL
ENFRLLGNVL
VCVLAHHFGK
VCVLARNFGK
EFTPPVQAAY
EFTPQMQAAY
QKVVAGVANA
QKVVAGVANA
LAHKYH
LAHKYH
融合基因
ATGGTGCATC TGACTCCTGA GGAGAAGACT GCTGTCAATG CCCTGTGGGG CAAAGTGAAC
ATGGTGCATC TGACTCCTGA GGAGAAGTCT GCCGTTACTG CCCTGTGGGG CAAGGTGAAC
GTGGATGCAG TTGGTGGTGA GGCCCTGGGC AGATTACTGG TGGTCTACCC TTGGACCCAG
GTGGATGAAG TTGGTGGTGA GGCCCTGGGC AGGCTGCTGG TGGTCTACCC TTGGACCCAG
AGGTTCTTTG AGTCCTTTGG GGATCTGTCC TCTCCTGATG CTGTTATGGG CAACCCTAAG
AGGTTCTTTG AGTCCTTTGG GGATCTGTCC ACTCCTGATG CTGTTATGGG CAACCCTAAG
GTGAAGGCTC ATGGCAAGAA GGTGCTAGGT GCCTTTAGTG ATGGCCTGGC TCACCTGGAC
GTGAAGGCTC ATGGCAAGAA AGTGCTCGGT GCCTTTAGTG ATGGCCTGGC TCACCTGGAC
AACCTCAAGG GCACTTTTTC TCAGCTGAGT GAGCTGCACT GTGACAAGCT GCACGTGGAT
AACCTCAAGG GCACCTTTGC CACACTGAGT GAGCTGCACT GTGACAAGCT GCACGTGGAT
CCTGAGAACT TCAGGCTCTT GGGCAATGTG CTGGTGTGTG TGCTGGCCCG CAACTTTGGC
CCTGAGAACT TCAGGCTCCT GGGCAACGTG CTGGTCTGTG TGCTGGCCCA TCACTTTGGC
AAGGAATTCA CCCCACAAAT GCAGGCTGCC TATCAGAAGG TGGTGGCTGG TGTGGCTAAT
AAAGAATTCA CCCCACCAGT GCAGGCTGCC TATCAGAAAG TGGTGGCTGG TGTGGCTAAT
GCCCTGGCTC ACAAGTACCA TTGA
GCCCTGGCCC ACAAGTATCA CTAA
融合基因融合基因,某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 。
Hb Lepore,非 α链由 δ,β链连接而成
δ β
δ β
δ β
G? A15’ 3’
融合基因融合基因,某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 。
Hb Lepore,非 α链由 δ,β链连接而成
Lepore
Anti Lepore
单个碱基替换
移码突变
整码突变
融合基因
终止密码突变 & 无义突变
异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病
Hb Constant Spring
α链 —— TAA 142 CAA (Gln)
终止密码子突变 & 无义突变
Hb McKees-Rock
β链 —— TAT (Tyr) 145 TAA
血红蛋白病
地中海贫血国际血红蛋白信息中心 (IHIC) 1997年统计的资料表明,全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种 。
A Syllabus of Thalassemia Mutations (1997)
by Titus H.J,Huisman et al.
血红蛋白病
地中海贫血
α地中海贫血 (α地贫 )
α链完全不能合成者,称为?0地贫
尚有部分 α链合成者,称为?＋ 地贫
Types Genotype Deletion Alpha protein
Hemoglobin Barts?0/?0 －－ /－－ 0
HbH disease?+/?0?－ /－－ 25%
Mild anemia?A/?0/－－ 50%
+/?+?－ /?－
Silent Carrier?A/?+/?－ 75%
Normal?A/?A/ 100%
β地中海贫血 (β地贫 )
β链完全不能合成者,称为?0地贫
尚有部分 β链合成者,称为?＋ 地贫
α地中海贫血 —— 基因缺失
β地中海贫血 —— 点突变血红蛋白病
地中海贫血发病机制
转录缺陷
翻译障碍
转录产物加工缺陷
β地贫发病机制酶蛋白病酶蛋白病 (enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常,或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少,导致的机体代谢紊乱 。
S1
S4
S2
E12
S3
E23
P
E3P
S5
酶蛋白病酶蛋白病
PAH
Phenyllactic
acid
Benzophenone
Tyrosinase MelaninDopaPhe
Protein
Tyr
Protein
Phenylypruvic
acid
Phenylacetic
acid
苯丙酮尿症 (PKUⅠ )
PAH
Phenyllactic
acid
Benzophenone
Phe
Protein
Tyr
Phenylypruvic
acid
Phenylacetic
acid
×
MIM 261600
发病率 1/16500
有特殊的气味
黑色素合成减少,患者的眼睛,毛发和肤色较浅；
5-羟色胺合成减少,影响大脑发育 。
(鼠臭味或霉味 )
PAH基因定位于 12q24.1，
全长约 90kb。
含 13个外显子和 12个内含子,成熟的 mRNA只有 2.4kb。
PAH基因突变大多为点突变,少数为缺失 。
PAH
Phenyllactic
acid
Benzophenone
Phe
Protein
Tyr
Phenylypruvic
acid
Phenylacetic
acid
×
MIM 261600
发病率 1/16500
苯丙酮尿症 (PKUⅠ )
基因定位于 11q14 - q21,长 50kb,有 5个外显子和 4个内含子 。
PAH Tyrosinase MelaninDopaPhe Tyr ×
MIM 203100
白化病 (albinism)
白化病发病以点突变为主 。
半乳糖醇 6-磷酸葡萄糖
②
二磷酸尿苷半乳糖二磷酸尿苷葡萄糖
③
①
1-磷酸葡萄糖半乳糖 1-磷酸半乳糖
ATP ADP
2-磷酸尿苷葡萄糖
① 半乳糖激酶
② 半乳糖 -1-磷酸尿苷转移酶
③ 尿苷二磷酸半乳糖 -4-异构酶半乳糖血症 (galactosemia)
半乳糖血症 (galactosemia)
本章节重点
分子病的概念
异常血红蛋白病及发病机制
地中海贫血及发病机制
酶蛋白病
