医 学 遗 传 学肿瘤遗传学本章节重点
肿瘤染色体理论
肿瘤的克隆演化
癌基因,抑癌基因的概念
癌基因激活的途径
抑癌基因的作用
肿瘤发生的遗传学说
肿瘤 泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的 新生物 (neoplasm)。
肿 瘤肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,这些突变共同导致了细胞增殖的失控,结果形成大量细胞的集合 —— 肿瘤 。
癌家族 (cancer family)
家族性癌 (familial carcinoma)
人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征,具有 AR,AD和 XR的遗传特性,
统称为染色体不稳定综合征,它们具有不同程度的易患 肿瘤的倾向 。
染色体不稳定综合征与肿瘤
BS,MIM 210900
临床特征
身材矮小
慢性感染
免疫功能缺陷
日光敏感性面部红斑
轻度颜面畸形
Bloom综合征
Bloom综合征
临床特征
Bloom综合征
细胞遗传学改变
Bloom综合征
细胞遗传学改变
Bloom综合征
细胞遗传学改变
基因定位于 15q26.1
基因全长 4.5 kb,ORF长 4251 bp
蛋白质为 159 kDa,1417个氨基酸残基
编码产物是 RecQ DNA解链酶家族成员
Bloom综合征
BLM基因
XP,MIM 278700
着色性干皮病
遗传性 核苷酸切除修复缺陷
皮肤对紫外线敏感
异常皮肤色素沉着
早发性皮肤癌着色性干皮病
XP,MIM 278700
XP,MIM 278700
着色性干皮病遗传性肿瘤
视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma,RB)
AD (MIM 180200)
罕见
Cat's eye
视网膜母细胞瘤
罕见
Cat's eye
视网膜母细胞瘤
基因定位 13q14.1-q14.2
Knudson (1971)
二次突变理论二次突变理论
malignant
transformation
肿瘤染色体理论的提出染色体异常与肿瘤
1902,遗传的染色体理论
1914,肿瘤的染色体理论
Boveri
肿瘤染色体理论的提出染色体异常与肿瘤
肿瘤细胞来源于正常细胞
肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞
染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因
单克隆起源 & 多克隆性
干系 (stem line) & 众数 (modal number)
干系 (stem line) & 旁系 (side line)
肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤
肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤
肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤
1960年,Nowell —— CML
marker chromosome
Ph染色体染色体异常与肿瘤
1973,Rowley—— t(9;22）
1960年,Nowell —— CML
Ph染色体染色体异常与肿瘤
t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
Ph染色体染色体异常与肿瘤
1973,Rowley—— t(9;22）
首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系,为 Boveri的 肿瘤染色体理论 提供了实验证据
1960年,Nowell —— CML
Ph染色体染色体异常与肿瘤
t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
Burkitt淋巴瘤 (BL)
染色体异常与肿瘤
t(8;14)(q24;q32)
癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
癌 基 因
1910,Rous,Rous sarcoma virus (RSV)
1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975
Renato Dulbecco
"for their discoveries concerning the
interaction between tumour viruses and
the genetic material of the cell"
癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
癌 基 因
1910,Rous,Rous sarcoma virus (RSV)
1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞
1970,Baltimore & Temin,RNA病毒的逆转录酶
1970,Martin,v-src (viral oncogene,v-onc)
1971,Dresberg,v-src in RSV
LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR
v-src
癌 基 因癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
癌 基 因
1910,Rous,Rous sarcoma virus (RSV)
1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞
1970,Baltimore & Temin,RNA病毒的逆转录酶
1970,Martin,v-src (viral oncogene,v-onc)
1971,Dresberg,v-src in RSV
1976,Bishop,C-SRC (cellular oncogene,C-ONC)
癌 基 因
LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR
v-src
C-SRC
癌 基 因癌基因是正常细胞中的一些基因,是细胞生长发育所必需的 。 一旦这些基因在表达时间,表达部位,表达数量及表达产物结构等方面发生了异常,
就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化 。
癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
原癌基因 (proto oncogene)
蛋白激酶 (protein kinase)
信号转导蛋白 (single transduction protein)
生长因子 (growth factor)
核内转录因子 (transcription factor)
癌 基 因
细胞癌基因的 分类
SIS,INT2,HST
ERBB1,FMS,ERBA,KIT
SRC,ABL,ROS,YES
HRAS
KRAS
NRAS
SRC,ABL,ROS,YES
级联反应细胞中 DNA复制 转录调节因子 (Ap1)
MYC JUN,FOS
细 胞 膜细 胞 质细 胞 核核 膜
MAPKK
MAPK 激 活细胞骨架
突变癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
点突变
缺失
插入
突变
病毒诱导与启动子插入癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
LTR
突变
病毒诱导与启动子插入癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
基因扩增 (gene amplification)
均质染色区 (HSR)
双微体 (DMs)
双微体
突变
病毒诱导与启动子插入癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
基因扩增 (gene amplification)
染色体断裂与重排
转录激活
融合基因 (fusion gene)
转录激活
Burkitt淋巴瘤 (BL)
75 ％,t(8;14)(q24;q32)
16 ％,t(8;22)(q24;q11)
9 ％,t(2;8)(q12;q24)
14q32,IGH
8q24.1,C-MYC
22q11,IGL
2q12,IGK
融合基因
Ph chromosome (CML)
t(9;22)(q34;q11)
9q34.1:C-ABL
22q11:breakpoint clusterregion,BCR1
BCR1-ABL
C-ABL,6 kb mRNA,145 kDa pr.
BCR1-ABL,8.5 kb mRNA,210 kDa pr.
肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)
或 抑癌基因,是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因 。 也称 抗癌基因 (anti-oncogene),隐性癌基因 (recessive
oncogene)。
肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因的作用
调节细胞周期
调控凋亡
调节 DNA损伤修复
参与细胞的信号转导
抑制转录
Schematic of
Cell Cycle
E2F
G1
S
G2
M
G0
pRB
Schematic of
Cell Cycle Cyclin E
CDK2
E2F
G1
S
G2
M
G0
p21
p27
pRB
Cyclin E
CDK2
E2F
G
S
G2
M
G0
p53
p21
p27
Schematic of
Cell Cycle
pRB
Cyclin D
CDK4,6
Cyclin E
CDK2
E2F
G
S
G2
M
G0
p16,p15
p53
p21
p27
Schematic of
Cell Cycle
pRB
肿瘤转移抑制基因能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因称为 肿瘤转移抑制基因 (tumor metastasis
suppressor gene)。
NM23H家族肿瘤发生的遗传学说
单克隆起源假说 (monoclonal origin hypothesis)
二次突变学说 (two mutation theory)
二次打击学说 (two-hit theory)
多步骤损伤学说 (multistep lesion theory)
多步骤致癌 (multistep carcinogenesis)
结直肠癌发生的多步过程图解
Normal
epithelium
Hyper-
proliferative
epithelium
DNA
hypomethylation
Activation
of K-RAS
APC
LOH
Early
adenoma
Intermediate
adenoma
Late
adenoma
DCC
LOH
Carcinoma
p53
LOH
Metastasis
nm23H1
LOH
本章节重点
肿瘤染色体理论
肿瘤的克隆演化
癌基因,抑癌基因的概念
癌基因激活的途径
抑癌基因的作用
肿瘤发生的遗传学说
G1b
G1c
G1d
S
G2
M
G0
PDGFR EGFR
G1a
p53
p16,p15
p21
p27
pRB
p21
p27
Cyclin D
CDK4,6
Cyclin E
CDK2
Cyclin E
CDK2
Cyclin A
CDK2
CyclinA,B
CDK2
E2F
肿瘤染色体理论
肿瘤的克隆演化
癌基因,抑癌基因的概念
癌基因激活的途径
抑癌基因的作用
肿瘤发生的遗传学说
肿瘤 泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的 新生物 (neoplasm)。
肿 瘤肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,这些突变共同导致了细胞增殖的失控,结果形成大量细胞的集合 —— 肿瘤 。
癌家族 (cancer family)
家族性癌 (familial carcinoma)
人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征,具有 AR,AD和 XR的遗传特性,
统称为染色体不稳定综合征,它们具有不同程度的易患 肿瘤的倾向 。
染色体不稳定综合征与肿瘤
BS,MIM 210900
临床特征
身材矮小
慢性感染
免疫功能缺陷
日光敏感性面部红斑
轻度颜面畸形
Bloom综合征
Bloom综合征
临床特征
Bloom综合征
细胞遗传学改变
Bloom综合征
细胞遗传学改变
Bloom综合征
细胞遗传学改变
基因定位于 15q26.1
基因全长 4.5 kb,ORF长 4251 bp
蛋白质为 159 kDa,1417个氨基酸残基
编码产物是 RecQ DNA解链酶家族成员
Bloom综合征
BLM基因
XP,MIM 278700
着色性干皮病
遗传性 核苷酸切除修复缺陷
皮肤对紫外线敏感
异常皮肤色素沉着
早发性皮肤癌着色性干皮病
XP,MIM 278700
XP,MIM 278700
着色性干皮病遗传性肿瘤
视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma,RB)
AD (MIM 180200)
罕见
Cat's eye
视网膜母细胞瘤
罕见
Cat's eye
视网膜母细胞瘤
基因定位 13q14.1-q14.2
Knudson (1971)
二次突变理论二次突变理论
malignant
transformation
肿瘤染色体理论的提出染色体异常与肿瘤
1902,遗传的染色体理论
1914,肿瘤的染色体理论
Boveri
肿瘤染色体理论的提出染色体异常与肿瘤
肿瘤细胞来源于正常细胞
肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞
染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因
单克隆起源 & 多克隆性
干系 (stem line) & 众数 (modal number)
干系 (stem line) & 旁系 (side line)
肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤
肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤
肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤
1960年,Nowell —— CML
marker chromosome
Ph染色体染色体异常与肿瘤
1973,Rowley—— t(9;22）
1960年,Nowell —— CML
Ph染色体染色体异常与肿瘤
t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
Ph染色体染色体异常与肿瘤
1973,Rowley—— t(9;22）
首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系,为 Boveri的 肿瘤染色体理论 提供了实验证据
1960年,Nowell —— CML
Ph染色体染色体异常与肿瘤
t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
Burkitt淋巴瘤 (BL)
染色体异常与肿瘤
t(8;14)(q24;q32)
癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
癌 基 因
1910,Rous,Rous sarcoma virus (RSV)
1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975
Renato Dulbecco
"for their discoveries concerning the
interaction between tumour viruses and
the genetic material of the cell"
癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
癌 基 因
1910,Rous,Rous sarcoma virus (RSV)
1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞
1970,Baltimore & Temin,RNA病毒的逆转录酶
1970,Martin,v-src (viral oncogene,v-onc)
1971,Dresberg,v-src in RSV
LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR
v-src
癌 基 因癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
癌 基 因
1910,Rous,Rous sarcoma virus (RSV)
1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞
1970,Baltimore & Temin,RNA病毒的逆转录酶
1970,Martin,v-src (viral oncogene,v-onc)
1971,Dresberg,v-src in RSV
1976,Bishop,C-SRC (cellular oncogene,C-ONC)
癌 基 因
LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR
v-src
C-SRC
癌 基 因癌基因是正常细胞中的一些基因,是细胞生长发育所必需的 。 一旦这些基因在表达时间,表达部位,表达数量及表达产物结构等方面发生了异常,
就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化 。
癌基因 (oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因 。
原癌基因 (proto oncogene)
蛋白激酶 (protein kinase)
信号转导蛋白 (single transduction protein)
生长因子 (growth factor)
核内转录因子 (transcription factor)
癌 基 因
细胞癌基因的 分类
SIS,INT2,HST
ERBB1,FMS,ERBA,KIT
SRC,ABL,ROS,YES
HRAS
KRAS
NRAS
SRC,ABL,ROS,YES
级联反应细胞中 DNA复制 转录调节因子 (Ap1)
MYC JUN,FOS
细 胞 膜细 胞 质细 胞 核核 膜
MAPKK
MAPK 激 活细胞骨架
突变癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
点突变
缺失
插入
突变
病毒诱导与启动子插入癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
LTR
突变
病毒诱导与启动子插入癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
基因扩增 (gene amplification)
均质染色区 (HSR)
双微体 (DMs)
双微体
突变
病毒诱导与启动子插入癌 基 因
细胞癌基因的 激活机制
基因扩增 (gene amplification)
染色体断裂与重排
转录激活
融合基因 (fusion gene)
转录激活
Burkitt淋巴瘤 (BL)
75 ％,t(8;14)(q24;q32)
16 ％,t(8;22)(q24;q11)
9 ％,t(2;8)(q12;q24)
14q32,IGH
8q24.1,C-MYC
22q11,IGL
2q12,IGK
融合基因
Ph chromosome (CML)
t(9;22)(q34;q11)
9q34.1:C-ABL
22q11:breakpoint clusterregion,BCR1
BCR1-ABL
C-ABL,6 kb mRNA,145 kDa pr.
BCR1-ABL,8.5 kb mRNA,210 kDa pr.
肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)
或 抑癌基因,是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因 。 也称 抗癌基因 (anti-oncogene),隐性癌基因 (recessive
oncogene)。
肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因的作用
调节细胞周期
调控凋亡
调节 DNA损伤修复
参与细胞的信号转导
抑制转录
Schematic of
Cell Cycle
E2F
G1
S
G2
M
G0
pRB
Schematic of
Cell Cycle Cyclin E
CDK2
E2F
G1
S
G2
M
G0
p21
p27
pRB
Cyclin E
CDK2
E2F
G
S
G2
M
G0
p53
p21
p27
Schematic of
Cell Cycle
pRB
Cyclin D
CDK4,6
Cyclin E
CDK2
E2F
G
S
G2
M
G0
p16,p15
p53
p21
p27
Schematic of
Cell Cycle
pRB
肿瘤转移抑制基因能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因称为 肿瘤转移抑制基因 (tumor metastasis
suppressor gene)。
NM23H家族肿瘤发生的遗传学说
单克隆起源假说 (monoclonal origin hypothesis)
二次突变学说 (two mutation theory)
二次打击学说 (two-hit theory)
多步骤损伤学说 (multistep lesion theory)
多步骤致癌 (multistep carcinogenesis)
结直肠癌发生的多步过程图解
Normal
epithelium
Hyper-
proliferative
epithelium
DNA
hypomethylation
Activation
of K-RAS
APC
LOH
Early
adenoma
Intermediate
adenoma
Late
adenoma
DCC
LOH
Carcinoma
p53
LOH
Metastasis
nm23H1
LOH
本章节重点
肿瘤染色体理论
肿瘤的克隆演化
癌基因,抑癌基因的概念
癌基因激活的途径
抑癌基因的作用
肿瘤发生的遗传学说
G1b
G1c
G1d
S
G2
M
G0
PDGFR EGFR
G1a
p53
p16,p15
p21
p27
pRB
p21
p27
Cyclin D
CDK4,6
Cyclin E
CDK2
Cyclin E
CDK2
Cyclin A
CDK2
CyclinA,B
CDK2
E2F
