第八章
sp3杂化碳原子的亲核取代反应
Nucleophilic Substitutions
at Sp3 Hybridized Carbon
本章主要问题
SN1和 SN2的机理、立体化学、影响因素
（ 含 SNi2和离子对机制的简介）
合成 1——通过 SN1和 SN2反应，实现官能团的相互转化合成 2——通过 Sp3碳原子形成碳 -碳键实验 事实实验 事实：
1,The Walden Inversion
OH
O O
H O C C H
2
C H C O H
P C l
3
E t h e r
Cl
O O
H O C C H
2
C H C O H
( - ) - M a l i c a c i d
[ a ]
D
= - 2,3
0
( + ) - C h l o r o s u c c i n i c a c i d
OH
O O
H O C C H
2
C H C O H
( + ) - M a l i c a c i d
[ a ]
D
= + 2,3
0
Cl
O O
H O C C H
2
C H C O H
( - ) - C h l o r o s u c c i n i c a c i d
Ag
2
O,H
2
OAg
2
O,H
2
O
P C l
3
E t h e r
实验 事实
2,亲核取代反应的立体化学
1920s,Joseph Kenyon 和 Henry
Phillips 开始了一系列的研究，结果发现 10 和 20 卤代烃或磺酸酯在发生取代反应中，均发生构型的转化。
CH 3S
O
O
CH 3S
O
O
T s C l,M s C l,Cl Cl
实验 事实
H O - H
T s C l
P y r i d i n e
H O T s
[ a ] = + 3 3,0
0
[ a ] = + 3 1,1
0
A c O H
[ a ] = - 7,0 6
0
H O A c
[ a ] = + 7,0 6
0
H - O H
[ a ] = - 3 3,0
0
CH
3
C O O
-
H
2
O O H
-
T s O H
[ a ] = - 3 3,0
0
P y r i d i n e
T s C l
CH
3
C O O
-
H
2
O O H
-
实验 事实
3,亲核取代 反应 动力学测定反应速率与反应物浓度的关系有助于了解反应的历程上述反应的速率与两个反应物的浓度的乘积成正比
V = k [RX] [-OH]——二级反应
H O - + C H 3 - B r H O - C H 3 + B r -
SN2的机理一步反应，动力学表现为二级反应亲核试剂是从离去基团的背面进攻 ——
因此发生 构型的转化
C Br
H 3 CH 2 C
H
H 3 C
C Br
CH 2 CH 3
H CH
3
HOH O
-
#
C
CH 2 CH 3
H
CH 3
HO
SN2的机理
SN2反应中过渡态结构：
sp2杂化新键已部分形成，旧键已部分断裂
Nu X
#
SN2反应的影响因素
1,Substrate（ 底物） ---- Steric Effects
反应活性,methyl > 10 > 20 > 30
H
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H 3 C
SN2反应的影响因素
2,亲核试剂
The nucleophile（ 亲核试剂） can be
neutral or negatively charged as long
as it has an unshared pair of
electrons,It is also a Lewis base（ 路易斯碱）,
SN2反应的影响因素亲核性是针对碳而言，其亲核性强弱往往受到底物、溶剂甚至是浓度的影响。
因此，比较亲核试剂的强弱应该确定一个标准，最好在相同的底物和相同的反应条件下比较,N u
- N u - CH
3 + B r
-
+ CH 3 - B r
N u = H 2 O CH 3 CO 2
-
N H 3 C l
-
O H
-
CH 3 O
-
I
-
C N
-
H S
-
re l a t i v e
re a c t i v i t y 1 5 0 0 7 0 0 1,0 0 0 1 6,0 0 0 2 5,0 0 0 1 0 0,0 0 0 1 2 5,0 0 0
M o re
r e a ct i v e
L e s s
re a c t i v e
SN2反应的影响因素关于亲核试剂的亲核性强弱顺序尚无完善的解释，不过有些粗略的规律如下,
1、亲核性强弱顺序与碱性基本相同；
2、同一族元素的原子随周期数的增加亲核性增加；
3,带负电荷基团的亲核性强于中性基团，
如 -OH 比 H2O的亲核性强。
SN2反应的影响因素
3,The leaving Group（ 离去基团）
碱性越弱，离去基团的离去倾向越大：
Relative reactive（ 反应活性）,
OH-,NH2-,OR-,< F- <Cl- <Br- < I- < TsO-
SN2反应的影响因素
4,The Solvent （ 溶剂）
Protic solvents （ 质子溶剂） ——含有
-OH 或 -NH 基团 ——不利于 SN2 反应
——A solvated anion
——（ 质子溶剂使阴离子溶剂化，反应活性降低）
H
O
H
N u
-
H
O
H
H
O
H
H
O
H
HO
H
H
O
H
SN2反应的影响因素
Polar aprotic solvents（ 极性非质子型溶剂） ——极性很强，但不含有 -OH 或 -NH 对于 SN2 反应是有利的
acetonitrile(CH3CN),
dimethylformamide(HCON(CH3)2,DMF)
dimethyl sulfoxide ((CH3)2SO,DMSO),
hexamethylphosphoramide
( [(CH3)2N]3PO,HMPA),
强极性可以溶解金属盐，且只能让金属阳离子溶剂化，使负离子,裸露,,试剂活性增大
SN2反应的影响因素
N 3
-
N 3 - C H 2 CH 2 CH 2 C H 3 + Br
-
+ C H 3 CH 2 CH 2 CH 2 - B r
S o l v e n t CH 3 OH H 2 O D M S O D M F C H3 C N H M P A
r e l a t i v e
r e a c t i v i t y
1 7 1,3 0 0 2,8 0 0 5,0 0 0 2 0 0,0 0 0
M o r e
r e a c t i v e
Le s s
r e a c t i v e
S
H 3 C
H 3 C
O
S
C H
3
C H
3
O
S
C H
3
C
H
3
O
S
C
H
3
C H
3
O
S
C
H
3
C H
3
O
S
C H
3
C
H
3
O
S
C
H 3
C H
3
OM +
SN2反应的影响因素
Summary:
The SN2 reaction is worst when carried
out with a hindered substrate,a neutral
nucleophile,and a protic solvent.
即位阻大的底物、中性（弱的）亲核试剂、
和质子性溶剂不利于 SN2反应
H i n d e r e d
s u b s t r a t e
U n h i n d e r e d
s u b s t r a t e
P o o r l e a v i n g
g r o u p
G o o d l e a v i n g
g r o u p
P o o r
n u c l e o p h i l e
G o o d
n u c l e o p h i l e
P r o t i c
s o l v e n t
p o l a r a p r o t i c
s o l v e n t
The SN1 Reaction
What’s going on here? ---- an alternative
substitution mechanism
H
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H 3 C
R - B r + H 2 O R - O H + H B r
R e l a t i v e
re a c t i v i t y < 1 1 12 1 2 0 0,0 0 0
L e s s
re a c t i v e
M o re
re a c t i v e
The SN1 Reaction
1,SN1 反应的动力学
—— 一级反应
—— v = k [RX]
2,SN1 反应的机理
—— 一般两步反应
—— 限速步骤是碳正离子的形成
The SN1 Reaction
H
3
C C Br
CH
3
CH
3
H
3
C C
+
CH
3
CH
3
+ B r
-
H
3
C C O
CH
3
CH
3
H
H
R a t e
- l i m i t i n g
s t e p
F a s t
s t e p
OH
2
OH
2
H
3
C C OH
CH
3
CH
3
The SN1 Reaction
The SN1 Reaction
3,SN1 反应的立体化学由于碳正离子是 sp2 杂化，具有平面结构,
因此是非手性的如果使用特定构型的手性分子（连卤素碳是手性中心）进行 SN1 反应，则产物将是外消旋体，即发生了外消旋化。
事实上，较少的反应会完全外消旋化，
而多数反应得到有一定过量的构型转化产物
The SN1 Reaction
e.g.
Saul Winstein proposed that ion-
pairs （ 离子对机理） are involved in
most SN1 reactions,(自学 )
H 2 O
C l C
C H 2 C H 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2
C H 3
C H 2 C H 3
E t h a n o l
O H C
C H 2 C H 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2
C H 3
C H 2 C H 3
C H 2 C H 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2
C O H
C H 2 C H 3
C H 3
4 0 % R
( r e t e n t i o n )
6 0 % S
( i n v e r s i o n )
( R )
影响 SN1 反应的因素
1,The Substrate（ 底物）
卤代烃和磺酸酯的 SN1反应活性顺序基本上与碳正离子的稳定性顺序相同
+CH3 < 10 < Allyl ~ Benzyl ~ 20 < 30
*(30 alkyl halide is too bulky)
影响 SN1 反应的因素
2,The Leaving Group（ 离去基团）
离去基团在 SN1 反应中的离去倾向：
H2O < Cl - < Br - < I - ~ TsO –
注意：醇的 SN1 反应常在酸性条件下进行，
而中性的水分子是离去基团。 这是醇的亲核取代反应与卤代烃的不同之处影响 SN1 反应的因素
3,The Nucleophile（ 亲核试剂）
由于在 SN1 反应中，亲核试剂是在限速步骤发生后才进入反应，因此，不影响反应速率进而，可以预计中性亲核试剂与负离子的亲核试剂一样有效，所以,SN1 反应常在中性或酸性条件下进行影响 SN1 反应的因素
4,The Solvent（ 溶剂）
Do solvents have the same effect in SN1
reaction that they have in SN2 reactions?
The answer is both yes and no.
Yes
——-- solvents have a large effect on SN1
No
—— the effects are not the same
影响 SN1 反应的因素
SN2 反应中，溶剂可以对 亲核试剂 起到稳定或不稳定的作用
SN1 反应中，溶剂对碳正离子活泼中间体起到稳定或不稳定的作用，从而影响反应的速率
(溶剂的介电常数请参阅教材 P141)
影响 SN1 反应的因素
SN1 reactions take place much more
rapidly（ 快速） in polar（ 极性）
solvents than in nonpolar （ 非极性）
solvents,
H
3
C C Cl
CH
3
CH
3
H
3
C C OR
CH
3
CH
3
+ R O H + H C l
S o l v e n t E t h a n o l 4 0 % W a t e r
6 0 % E t h a n o l
8 0 % W a t e r
2 0 % E t h a n o l
W a t e r
R e l a t i v e
r e a c t i v i t y
1 100 1 4,0 0 0 1 0 0,0 0 0
M o r e
r e a c t i v e
L e s s
r e a c t i v e
影响 SN1 反应的因素要 强调的是,SN1 和 SN2 反应 均受溶剂的很大影响，但是它们的作用机制不同
SN2 在 质子性溶剂中是不利的，因为亲核试剂被溶剂化作用降低了反应活性
SN1 反应 却是在质子性溶剂中有利的，
因为反应中产生活泼中间体碳正离子的过渡态能被溶剂化作用稳定
SN2 和 SN1 的竞争问题
SN2 SN1
Substrate 10,20 methyl 20,30,benzylic,allylic
Nucleophile more less nucleophilic
Solvent DMSO or acetone H2O,or ROH
请大家仔细阅读教材并留心 SNi2的反应第 八 章
sp3碳原子的亲核取代反应
——合成上的应用通过 SN1和 SN2反应实现官能团的相互转化
R - X ( R - O T s )
R - O H R - O R ' R - N H 2
R - N H R '
R - N R ' R ' '
R - P R 2R - S H R - S R '
A l c o h o l E t h e r T h i o l T h i o e t h e r
A m i n e
P h o s p h i n e
R - C N
N i t r i l e
R - C O N H 2
R - C O O H
A c i d
A m i d e
1、卤代烃与醇的转化反应
R X
E t O H - H
2
O
S
N
1
R OH
R X
-
O H / H
2
O
S
N
2
R OH 1
0
RX
3
0
,
2
0
RX
R X
-
O H / D M S O
S
N
2
R OH 2
0
RX
1、卤代烃与醇的转化反应
R OH
R OH R X
R OH R X
SO
2
Cl
S
N
1 f o r m o s t 2
0
a n d 3
0
,A l l y l a n d B e n z y l R X
S
N
2 f o r m o s t 1
0
R X
P C l
3
HX
( S
Ni
2 )
S
N
2
R - X
1、卤代烃与醇的转化反应醇转化为卤代烃常在酸性条件下进行，
因为羟基不是一个好的离去基团。
邻基参与效应
CH
3
H Br
CH
3
H OH
H Br
CH
3
H Br
CH
3
H Br
( m e s o )
CH
3
H Br
CH
3
HO H
H Br
CH
3
H Br
CH
3
Br H
CH
3
Br H
CH
3
H Br
+
( r a c e m i c m i x t u r e )t h r e o
e r y t h r o
1、卤代烃与醇的转化反应
CH
3
H Br
CH
3
H OH
e r y t h r o
OH
H CH
3
Br
H
CH
3
OH
H CH
3
Br
HH
3
C
+
OH
2
H
CH
3
Br
HH
3
C
H
+
H CH
3
Br
HH
3
C
Br
-
a
b
CH
3
H Br
CH
3
H Br Br
H CH
3
Br
H
CH
3
Br
H CH
3
Br
HH
3
C
aCH
3
Br H
CH
3
Br H Br
H
3
C H
Br
H
3
C
H
Br
H CH 3
Br
HH 3
C
b
( m e s o )
1、卤代烃与醇的转化反应苏式底物的变化请大家作出
SO2Cl作氯代试剂时，什么条件下得到构型保持产物，什么条件下得到构型转化产物？
CH
3
HHO
CH
2
CH
3
SO
2
Cl
P y r i d i n e
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
HHO
CH
2
CH
3
SO
2
Cl
CH
3
CH
2
CH
3
1、卤代烃与醇的转化反应三卤化磷作用下醇的卤代反应
P
Br
Br
Br
H O C H 3
- Br
- H
P
Br
Br
O C H
3
H O C H 3
- Br
- H
P
Br
O C H
3
O C H
3
H O C H 3
- Br
- H
P
H
3
CO
O C H
3
O CH
3 Br
P h o s p h i t e e s t e r
P
H
3
CO
O C H
3
O
+ CH 3 Br
1、卤代烃与醇的转化反应
—— 3 当量的醇（ three equivalents of
the alcohol） 通过 SN2 反应形成亚磷酸三酯（ phosphite ester）
——高强度磷 -氧键的形成是上述反应的强大推动力（ driving force ）
——然后，溴负离子（ Bromide ion） 再进行一次 SN2 取代（ displacement）
1、卤代烃与醇的转化反应醇可以通过磺酸酯转化为卤代烃
R- O H
R- O M s
R- O T s
R- X
KX
M s Cl,E t 3 N
CH 2 Cl 2
T s Cl
P y ri d i n e
2,Williamson 醚合成
How to synthesize the following ether
R O N a + R 'C l R O R '
C O
CH 3
H 3 C
CH 3
CH 2 CH 3
ab
2,Williamson 醚合成
The answer is ---- path a is correct
Why?
C O N a
CH
3
H
3
C
CH
3
C O C H
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
C Br
CH
3
H
3
C
CH
3
C O C H
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
+ N a O C H
2
CH
3
+ B r C H
2
CH
3
a
b
2,Williamson 醚合成
C C H 2 O C H 2 C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
H o w a b o u t t h e o t h e r e t h e r,
2,Williamson 醚合成
Sulfonate esters （ 磺酸酯） can be
used in the Williamson ether
synthesis
3、硫醇、硫醚的合成关键在于合成硫醇时需控制硫醚的生成
R X + K S H R S H
R S H + H S
-
R S
-
+ H
2
S
RX
R S H
RX
R S R
3、硫醇、硫醚的合成
This reaction illustrateds a problem
common to many organic reactions,
a product is often capable of entering
into reaction with one or more of the
starting materials,
A B C
k 1 k 2
3、硫醇、硫醚的合成是否能以高产率获得 B取决于反应 1和反应 2
的相对速率（ the relative rates k1 and k2）
When k1 > k2,B can be obtained in good
yield through control of the reaction time
When k1 < k2,the yield of B is low
上述反应中,RX 与 - SH 的反应速率较高，
因此，通过使用过量的 NaSH可以主要得到硫醇（ thiol）
3、硫醇、硫醚的合成
An alternative method for the formation of
thiol （ 硫醇） is the reaction of the anion of
thiolacetic acid（ 硫代乙酸） with alkyl halides
（ 卤代烃） to form thiol ester（ 硫醇酯）
Hydrolysis （ 水解） of the thiol ester （ 硫醇酯）,the designed product thiol （ 硫醇） can
be obtained in good yield
SH
O
S
O
S- C H 3
ON a O H CH 3 - Br
( S N 2 ) OH
OH C l
H 2 O
CH 3 - S H +
4、胺的制备 ——烷基化反应问题在于如何控制反应停留在适当阶段
H
3
N
+
R - X
S
N
2
H
3
+
N R X
-
H
3
N
R N H
2
+ H
4
N
+
-
X
R - X
R
2
+
NH
2
-
X
H
3
N
R
2
NH
+
H
4
N
+
-
X
,,,,,,
4、胺的制备 ——Gabriel合成法这是一个制备伯胺的好方法
NH
O
O
-
O H
N
-
O
O
N - R
O
O
RX
H
2
N - N H
2
NH
NH
O
O
R - N H
2
+
S
N
2
4、胺的制备 ——通过醇的磺酸酯
CH
3
H OH
CH
2
CH
3
N
-
O
O
T s C l
CH
3
H O T s
CH
2
CH
3
CH
3
H
CH
2
CH
3
N
O
O
CH
3
H
2
N H
CH
2
CH
3
H
2
N - N H
2
5、膦的制备从卤代烃出发制备膦类似于胺的制备注意：膦的亲核性还强于相应的胺含碳亲核试剂的制备及应用含碳亲核试剂与杂原子亲核试剂的区别
1,由于碳亲核试剂的强碱性，使得它们容易进攻连碳的氢而引起消去反应，因此它们更多地用于对 sp2-杂化碳的加成，而较少用于对 sp3-杂化碳的取代。
2,这一部分涉及的碳亲核试剂很活泼，在空气中和水的存在下难以稳定存在，因此对反应条件提出了更高的要求。
含碳亲核试剂的制备及应用碳亲核试剂主要有以下几种：
1,sp-杂化碳试剂,- CN,RC=C -
主要是通过酸碱反应获得炔基负离子与卤代烃或磺酸酯反应是合成炔烃的良好方法（教材 6.6节）
R C C H
p K a 2 5
NH 2Na
R C C,Na
R ' - X
R C C R'
含碳亲核试剂的制备及应用
-CN 作亲核试剂 ——腈和羧酸的制备一级卤代烷与氰化钠反应得腈后水解是制备增长一个碳的羧酸的好方法三级卤代烷易发生消去反应，二级卤代烷的产率不高腈的控制水解是制备酰胺的一个方法含碳亲核试剂的制备及应用
2,sp2 和 sp3杂化碳亲核试剂 —— 活泼亚甲基化合物 （醛、酮、酯）
它们的反应主要是加成但是，碱性条件下形成的烯醇负离子进攻卤代烃的碳得到烃基化产物也是十分重要的碳 -碳键构筑方法，正如我们在下述药物合成的应用实例中见到的一样。
关于这方面的反应可留待讲述完亲核加成反应后再进行小结（自学为主）。
药物合成中的几个应用实例
1、普鲁卡因 Procaine
研究背景简介：
普鲁卡因是一个作用优良的局部麻醉药。
临床最早（ 1884年）使用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因
（ Cocaine）。 因为毒性大，易成瘾，
水溶液不稳定，来源有限等缺陷，所以人们开始了其代用品研究药物合成中的几个应用实例在一系列的构效关系研究基础上，人们发现苯甲酸酯类化合物阿索方和新阿索方均有较强的局麻作用
H 3 CN
H
O C
O
C O O C H 3H 2 N
HO
C O O C H 3HO
H 2 N
Co c ai n e
O r t h o f o r m
Ne w O r t h o f o r m
药物合成中的几个应用实例阿索方或新阿索方的水溶度太小，不能供注射应用，而制成盐酸盐的酸性又太强，也不能应用。为了克服此缺点，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在 1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。
药物合成中的几个应用实例请思考：
如何从对氨基苯甲酸合成普鲁卡因？
C O O C H 2 CH 2 N ( C 2 H 5 ) 2H 2 N
P r o c aine
药物合成中的几个应用实例
2、盐酸三氟哌丁苯 ——抗精神病药
Trifluperidol Hydrochloride
O
O S O C l 2
C l C H
2
CH
2
CH
2
C O C l
F
A l C l
3
,C S
2
F C O C H
2
CH
2
CH
2
Cl
HN
OH
CF
3
1,Na
2
CO
3
,K I ; 2,H C l
F C O C H
2
CH
2
CH
2
N
OH
CF
3
.
H C l
药物合成中的几个应用实例
3、镇静催眠药 —苯巴比妥
Phenobarbital
CH
2
Cl
K C N
CH
2
CN
H
2
O
CH
2
C O O H
C
2
H
5
OH
H
2
SO
4
C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
O N a
H
+
CH
C O C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5
- CO
1 6 0 - 1 8 0
0
C
CH
C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
Br
C
2
H
5
O N a
C
C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5C
2
H
5
H
2
N C O N H
2
C
2
H
5
O N a
C
2
H
5
NH
NH
O
O
O
H C l
p H 4 ~ 5
P h e n o b a r b i t a l
药物合成中的几个应用实例
4、丙戊酸钠 ——抗惊厥作用
（ Sodium Valproate）
运用了典型的丙二酸酯合成法 H 2 C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5 CH
3 CH 2 CH 2 Br
C 2 H 5 O N a
C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
H 3 CH 2 CH 2 C
H 3 CH 2 CH 2 C
1,K O H
2,H C l
CH
H 3 CH 2 CH 2 C
H 3 CH 2 CH 2 C
C O O H
N a O H
CH
H 3 CH 2 CH 2 C
H 3 CH 2 CH 2 C
C O O N a
含碳亲核试剂的制备及应用
3,sp2 和 sp3杂化碳亲核试剂
——有机金属化合物
（ Organometallic Compounds）
有机金属化合物在有机合成中的应用越来越广，特别是在不对称合成中应用它们的一个特点是对反应条件要求高，
因为活泼性高此外，它们也广泛地用于亲核加成反应
Organometallic Compounds
Formation of Organolithium and
Organomagnesium Compounds
Organometallic compounds are
formed by treatment of an alkyl
halide or aryl halide with a zero-
valent metal,usually lithium or
magnesium,
Organometallic Compounds
Cl + Li
T H F
Li + L i C l
C h l o r o b e n z e n e P h e n y l l i t h i u m
CH
3
CH
2
- B r + Mg
Et
2
O
CH
3
CH
2
- M g B r
E t h y l b r o m i d e E t h y l m a g n e s i u m b r o m i d e
Organometallic Compounds
The metal atoms in both organolithium
and organomagnesium compounds
coordinate particularly well with the
oxygen atoms of ethers,
Therefore,ether such as THF or ethyl
ether are commonly used as solvents for
both the formation of organometallic
reagents and their subsequent reactions.
Organometallic Compounds
Organomagnesium compounds are
commonly called Grignard Reagents
in recognition of the French chemist
Francois Victor Grignard,who was
honored in 1912 with the Nobel prize
for his discovery of this class of
compounds,
Organometallic Compounds
Note:
The overall process of formation of
Grignard reagent results in insertion
of magnesium between the carbon
atom and the bromine atom to which
the carbon was originally attached,
Thus,the reaction in this way is often
called as insertion reaction.
Organometallic Compounds
Reactions of Organolithium and
Organomagnesium Compounds
They are generally poor nucleophiles with
respect to alkyl halides and alkyl sulfonate
esters,sp3-hybridized electrophile carbon
species,
In addition,they are very strong bases and
promote elimination reaction.
Organometallic Compounds
1,With Epoxides ---- SN2 reaction
It is a good path way to obtain the
increasing two carbon atoms alcohol
The C-O bonds of an epoxide are weaker
than those of other ethers (why?),And
they are weakened by the complexation
betwwen the metal acting as a Lewis acid
and the oxygen acting as a Lewis base.
Organometallic Compounds
Li
O
E t h e r
O Li
H
2
O OH
M g B r O
E t h e r
O
M g B r
H
2
O
OH
Organometallic Compounds
2,With compounds containing
active-proton group(OH,NH,COOH)
( 制备中需要彻底除去水分，不能有醇、
胺、羧酸等存在 ）
Reduction of Alkyl Halides
Isotopic Labeling
M g B rBr HMg
E t h e r
H
2
O
H
Br
2 L i
H
Li
D
2
O
H
D
Organometallic Compounds
3,Grignard Reagents reacting with
CO2
---- an good alternative method for
obtaining carboxylic acid
---- this is an addition reaction
C Br
CH 3
H 3 C
CH 3
Mg
E t h e r
C M g B r
CH 3
H 3 C
CH 3
C OO
C CO O - + M g B r
CH 3
H 3 C
CH 3
Organometallic Compounds
4,Lithium Dialkylcuprates
Unlike the organolithium reagents,
lithium dialkylcuprates are excellent
nucleophiles in reactions with alkyl
halides and alkyl sulfonate esters,
Aryl halides and vinyl halides also
react with them form C-C bonds,(not
SN2)
Organometallic Compounds
Br
Cu
2
Li
CH
2
O M s
R
2
C u Li
CH
2
R
Br
R
2
C u Li
R
Br
R
2
C u Li
R
Basic Skill Check
1,Can I predict the product (including
stereochemistry and regiochemistry),
when given the reactants?
2,Do I know the reagent(s) and conditions
necessary to convert the given functional
group into the product?
Basic Skill Check
3,For a desired product formed by a given
reaction path,can I correctly choose an
appropriate starting materials?
4,Given the reactants,conditions,and
products,can I write a detailed reaction
mechanism showing the specific electron
flow that describes how the reaction
proceeds?
sp3杂化碳原子的亲核取代反应
Nucleophilic Substitutions
at Sp3 Hybridized Carbon
本章主要问题
SN1和 SN2的机理、立体化学、影响因素
（ 含 SNi2和离子对机制的简介）
合成 1——通过 SN1和 SN2反应，实现官能团的相互转化合成 2——通过 Sp3碳原子形成碳 -碳键实验 事实实验 事实：
1,The Walden Inversion
OH
O O
H O C C H
2
C H C O H
P C l
3
E t h e r
Cl
O O
H O C C H
2
C H C O H
( - ) - M a l i c a c i d
[ a ]
D
= - 2,3
0
( + ) - C h l o r o s u c c i n i c a c i d
OH
O O
H O C C H
2
C H C O H
( + ) - M a l i c a c i d
[ a ]
D
= + 2,3
0
Cl
O O
H O C C H
2
C H C O H
( - ) - C h l o r o s u c c i n i c a c i d
Ag
2
O,H
2
OAg
2
O,H
2
O
P C l
3
E t h e r
实验 事实
2,亲核取代反应的立体化学
1920s,Joseph Kenyon 和 Henry
Phillips 开始了一系列的研究，结果发现 10 和 20 卤代烃或磺酸酯在发生取代反应中，均发生构型的转化。
CH 3S
O
O
CH 3S
O
O
T s C l,M s C l,Cl Cl
实验 事实
H O - H
T s C l
P y r i d i n e
H O T s
[ a ] = + 3 3,0
0
[ a ] = + 3 1,1
0
A c O H
[ a ] = - 7,0 6
0
H O A c
[ a ] = + 7,0 6
0
H - O H
[ a ] = - 3 3,0
0
CH
3
C O O
-
H
2
O O H
-
T s O H
[ a ] = - 3 3,0
0
P y r i d i n e
T s C l
CH
3
C O O
-
H
2
O O H
-
实验 事实
3,亲核取代 反应 动力学测定反应速率与反应物浓度的关系有助于了解反应的历程上述反应的速率与两个反应物的浓度的乘积成正比
V = k [RX] [-OH]——二级反应
H O - + C H 3 - B r H O - C H 3 + B r -
SN2的机理一步反应，动力学表现为二级反应亲核试剂是从离去基团的背面进攻 ——
因此发生 构型的转化
C Br
H 3 CH 2 C
H
H 3 C
C Br
CH 2 CH 3
H CH
3
HOH O
-
#
C
CH 2 CH 3
H
CH 3
HO
SN2的机理
SN2反应中过渡态结构：
sp2杂化新键已部分形成，旧键已部分断裂
Nu X
#
SN2反应的影响因素
1,Substrate（ 底物） ---- Steric Effects
反应活性,methyl > 10 > 20 > 30
H
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H 3 C
SN2反应的影响因素
2,亲核试剂
The nucleophile（ 亲核试剂） can be
neutral or negatively charged as long
as it has an unshared pair of
electrons,It is also a Lewis base（ 路易斯碱）,
SN2反应的影响因素亲核性是针对碳而言，其亲核性强弱往往受到底物、溶剂甚至是浓度的影响。
因此，比较亲核试剂的强弱应该确定一个标准，最好在相同的底物和相同的反应条件下比较,N u
- N u - CH
3 + B r
-
+ CH 3 - B r
N u = H 2 O CH 3 CO 2
-
N H 3 C l
-
O H
-
CH 3 O
-
I
-
C N
-
H S
-
re l a t i v e
re a c t i v i t y 1 5 0 0 7 0 0 1,0 0 0 1 6,0 0 0 2 5,0 0 0 1 0 0,0 0 0 1 2 5,0 0 0
M o re
r e a ct i v e
L e s s
re a c t i v e
SN2反应的影响因素关于亲核试剂的亲核性强弱顺序尚无完善的解释，不过有些粗略的规律如下,
1、亲核性强弱顺序与碱性基本相同；
2、同一族元素的原子随周期数的增加亲核性增加；
3,带负电荷基团的亲核性强于中性基团，
如 -OH 比 H2O的亲核性强。
SN2反应的影响因素
3,The leaving Group（ 离去基团）
碱性越弱，离去基团的离去倾向越大：
Relative reactive（ 反应活性）,
OH-,NH2-,OR-,< F- <Cl- <Br- < I- < TsO-
SN2反应的影响因素
4,The Solvent （ 溶剂）
Protic solvents （ 质子溶剂） ——含有
-OH 或 -NH 基团 ——不利于 SN2 反应
——A solvated anion
——（ 质子溶剂使阴离子溶剂化，反应活性降低）
H
O
H
N u
-
H
O
H
H
O
H
H
O
H
HO
H
H
O
H
SN2反应的影响因素
Polar aprotic solvents（ 极性非质子型溶剂） ——极性很强，但不含有 -OH 或 -NH 对于 SN2 反应是有利的
acetonitrile(CH3CN),
dimethylformamide(HCON(CH3)2,DMF)
dimethyl sulfoxide ((CH3)2SO,DMSO),
hexamethylphosphoramide
( [(CH3)2N]3PO,HMPA),
强极性可以溶解金属盐，且只能让金属阳离子溶剂化，使负离子,裸露,,试剂活性增大
SN2反应的影响因素
N 3
-
N 3 - C H 2 CH 2 CH 2 C H 3 + Br
-
+ C H 3 CH 2 CH 2 CH 2 - B r
S o l v e n t CH 3 OH H 2 O D M S O D M F C H3 C N H M P A
r e l a t i v e
r e a c t i v i t y
1 7 1,3 0 0 2,8 0 0 5,0 0 0 2 0 0,0 0 0
M o r e
r e a c t i v e
Le s s
r e a c t i v e
S
H 3 C
H 3 C
O
S
C H
3
C H
3
O
S
C H
3
C
H
3
O
S
C
H
3
C H
3
O
S
C
H
3
C H
3
O
S
C H
3
C
H
3
O
S
C
H 3
C H
3
OM +
SN2反应的影响因素
Summary:
The SN2 reaction is worst when carried
out with a hindered substrate,a neutral
nucleophile,and a protic solvent.
即位阻大的底物、中性（弱的）亲核试剂、
和质子性溶剂不利于 SN2反应
H i n d e r e d
s u b s t r a t e
U n h i n d e r e d
s u b s t r a t e
P o o r l e a v i n g
g r o u p
G o o d l e a v i n g
g r o u p
P o o r
n u c l e o p h i l e
G o o d
n u c l e o p h i l e
P r o t i c
s o l v e n t
p o l a r a p r o t i c
s o l v e n t
The SN1 Reaction
What’s going on here? ---- an alternative
substitution mechanism
H
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H
H 3 C
C Br
H 3 C
H 3 C
R - B r + H 2 O R - O H + H B r
R e l a t i v e
re a c t i v i t y < 1 1 12 1 2 0 0,0 0 0
L e s s
re a c t i v e
M o re
re a c t i v e
The SN1 Reaction
1,SN1 反应的动力学
—— 一级反应
—— v = k [RX]
2,SN1 反应的机理
—— 一般两步反应
—— 限速步骤是碳正离子的形成
The SN1 Reaction
H
3
C C Br
CH
3
CH
3
H
3
C C
+
CH
3
CH
3
+ B r
-
H
3
C C O
CH
3
CH
3
H
H
R a t e
- l i m i t i n g
s t e p
F a s t
s t e p
OH
2
OH
2
H
3
C C OH
CH
3
CH
3
The SN1 Reaction
The SN1 Reaction
3,SN1 反应的立体化学由于碳正离子是 sp2 杂化，具有平面结构,
因此是非手性的如果使用特定构型的手性分子（连卤素碳是手性中心）进行 SN1 反应，则产物将是外消旋体，即发生了外消旋化。
事实上，较少的反应会完全外消旋化，
而多数反应得到有一定过量的构型转化产物
The SN1 Reaction
e.g.
Saul Winstein proposed that ion-
pairs （ 离子对机理） are involved in
most SN1 reactions,(自学 )
H 2 O
C l C
C H 2 C H 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2
C H 3
C H 2 C H 3
E t h a n o l
O H C
C H 2 C H 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2
C H 3
C H 2 C H 3
C H 2 C H 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2
C O H
C H 2 C H 3
C H 3
4 0 % R
( r e t e n t i o n )
6 0 % S
( i n v e r s i o n )
( R )
影响 SN1 反应的因素
1,The Substrate（ 底物）
卤代烃和磺酸酯的 SN1反应活性顺序基本上与碳正离子的稳定性顺序相同
+CH3 < 10 < Allyl ~ Benzyl ~ 20 < 30
*(30 alkyl halide is too bulky)
影响 SN1 反应的因素
2,The Leaving Group（ 离去基团）
离去基团在 SN1 反应中的离去倾向：
H2O < Cl - < Br - < I - ~ TsO –
注意：醇的 SN1 反应常在酸性条件下进行，
而中性的水分子是离去基团。 这是醇的亲核取代反应与卤代烃的不同之处影响 SN1 反应的因素
3,The Nucleophile（ 亲核试剂）
由于在 SN1 反应中，亲核试剂是在限速步骤发生后才进入反应，因此，不影响反应速率进而，可以预计中性亲核试剂与负离子的亲核试剂一样有效，所以,SN1 反应常在中性或酸性条件下进行影响 SN1 反应的因素
4,The Solvent（ 溶剂）
Do solvents have the same effect in SN1
reaction that they have in SN2 reactions?
The answer is both yes and no.
Yes
——-- solvents have a large effect on SN1
No
—— the effects are not the same
影响 SN1 反应的因素
SN2 反应中，溶剂可以对 亲核试剂 起到稳定或不稳定的作用
SN1 反应中，溶剂对碳正离子活泼中间体起到稳定或不稳定的作用，从而影响反应的速率
(溶剂的介电常数请参阅教材 P141)
影响 SN1 反应的因素
SN1 reactions take place much more
rapidly（ 快速） in polar（ 极性）
solvents than in nonpolar （ 非极性）
solvents,
H
3
C C Cl
CH
3
CH
3
H
3
C C OR
CH
3
CH
3
+ R O H + H C l
S o l v e n t E t h a n o l 4 0 % W a t e r
6 0 % E t h a n o l
8 0 % W a t e r
2 0 % E t h a n o l
W a t e r
R e l a t i v e
r e a c t i v i t y
1 100 1 4,0 0 0 1 0 0,0 0 0
M o r e
r e a c t i v e
L e s s
r e a c t i v e
影响 SN1 反应的因素要 强调的是,SN1 和 SN2 反应 均受溶剂的很大影响，但是它们的作用机制不同
SN2 在 质子性溶剂中是不利的，因为亲核试剂被溶剂化作用降低了反应活性
SN1 反应 却是在质子性溶剂中有利的，
因为反应中产生活泼中间体碳正离子的过渡态能被溶剂化作用稳定
SN2 和 SN1 的竞争问题
SN2 SN1
Substrate 10,20 methyl 20,30,benzylic,allylic
Nucleophile more less nucleophilic
Solvent DMSO or acetone H2O,or ROH
请大家仔细阅读教材并留心 SNi2的反应第 八 章
sp3碳原子的亲核取代反应
——合成上的应用通过 SN1和 SN2反应实现官能团的相互转化
R - X ( R - O T s )
R - O H R - O R ' R - N H 2
R - N H R '
R - N R ' R ' '
R - P R 2R - S H R - S R '
A l c o h o l E t h e r T h i o l T h i o e t h e r
A m i n e
P h o s p h i n e
R - C N
N i t r i l e
R - C O N H 2
R - C O O H
A c i d
A m i d e
1、卤代烃与醇的转化反应
R X
E t O H - H
2
O
S
N
1
R OH
R X
-
O H / H
2
O
S
N
2
R OH 1
0
RX
3
0
,
2
0
RX
R X
-
O H / D M S O
S
N
2
R OH 2
0
RX
1、卤代烃与醇的转化反应
R OH
R OH R X
R OH R X
SO
2
Cl
S
N
1 f o r m o s t 2
0
a n d 3
0
,A l l y l a n d B e n z y l R X
S
N
2 f o r m o s t 1
0
R X
P C l
3
HX
( S
Ni
2 )
S
N
2
R - X
1、卤代烃与醇的转化反应醇转化为卤代烃常在酸性条件下进行，
因为羟基不是一个好的离去基团。
邻基参与效应
CH
3
H Br
CH
3
H OH
H Br
CH
3
H Br
CH
3
H Br
( m e s o )
CH
3
H Br
CH
3
HO H
H Br
CH
3
H Br
CH
3
Br H
CH
3
Br H
CH
3
H Br
+
( r a c e m i c m i x t u r e )t h r e o
e r y t h r o
1、卤代烃与醇的转化反应
CH
3
H Br
CH
3
H OH
e r y t h r o
OH
H CH
3
Br
H
CH
3
OH
H CH
3
Br
HH
3
C
+
OH
2
H
CH
3
Br
HH
3
C
H
+
H CH
3
Br
HH
3
C
Br
-
a
b
CH
3
H Br
CH
3
H Br Br
H CH
3
Br
H
CH
3
Br
H CH
3
Br
HH
3
C
aCH
3
Br H
CH
3
Br H Br
H
3
C H
Br
H
3
C
H
Br
H CH 3
Br
HH 3
C
b
( m e s o )
1、卤代烃与醇的转化反应苏式底物的变化请大家作出
SO2Cl作氯代试剂时，什么条件下得到构型保持产物，什么条件下得到构型转化产物？
CH
3
HHO
CH
2
CH
3
SO
2
Cl
P y r i d i n e
CH
3
CH
2
CH
3
CH
3
HHO
CH
2
CH
3
SO
2
Cl
CH
3
CH
2
CH
3
1、卤代烃与醇的转化反应三卤化磷作用下醇的卤代反应
P
Br
Br
Br
H O C H 3
- Br
- H
P
Br
Br
O C H
3
H O C H 3
- Br
- H
P
Br
O C H
3
O C H
3
H O C H 3
- Br
- H
P
H
3
CO
O C H
3
O CH
3 Br
P h o s p h i t e e s t e r
P
H
3
CO
O C H
3
O
+ CH 3 Br
1、卤代烃与醇的转化反应
—— 3 当量的醇（ three equivalents of
the alcohol） 通过 SN2 反应形成亚磷酸三酯（ phosphite ester）
——高强度磷 -氧键的形成是上述反应的强大推动力（ driving force ）
——然后，溴负离子（ Bromide ion） 再进行一次 SN2 取代（ displacement）
1、卤代烃与醇的转化反应醇可以通过磺酸酯转化为卤代烃
R- O H
R- O M s
R- O T s
R- X
KX
M s Cl,E t 3 N
CH 2 Cl 2
T s Cl
P y ri d i n e
2,Williamson 醚合成
How to synthesize the following ether
R O N a + R 'C l R O R '
C O
CH 3
H 3 C
CH 3
CH 2 CH 3
ab
2,Williamson 醚合成
The answer is ---- path a is correct
Why?
C O N a
CH
3
H
3
C
CH
3
C O C H
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
C Br
CH
3
H
3
C
CH
3
C O C H
2
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
+ N a O C H
2
CH
3
+ B r C H
2
CH
3
a
b
2,Williamson 醚合成
C C H 2 O C H 2 C H 3
C H 3
C H 3
C H 3
H o w a b o u t t h e o t h e r e t h e r,
2,Williamson 醚合成
Sulfonate esters （ 磺酸酯） can be
used in the Williamson ether
synthesis
3、硫醇、硫醚的合成关键在于合成硫醇时需控制硫醚的生成
R X + K S H R S H
R S H + H S
-
R S
-
+ H
2
S
RX
R S H
RX
R S R
3、硫醇、硫醚的合成
This reaction illustrateds a problem
common to many organic reactions,
a product is often capable of entering
into reaction with one or more of the
starting materials,
A B C
k 1 k 2
3、硫醇、硫醚的合成是否能以高产率获得 B取决于反应 1和反应 2
的相对速率（ the relative rates k1 and k2）
When k1 > k2,B can be obtained in good
yield through control of the reaction time
When k1 < k2,the yield of B is low
上述反应中,RX 与 - SH 的反应速率较高，
因此，通过使用过量的 NaSH可以主要得到硫醇（ thiol）
3、硫醇、硫醚的合成
An alternative method for the formation of
thiol （ 硫醇） is the reaction of the anion of
thiolacetic acid（ 硫代乙酸） with alkyl halides
（ 卤代烃） to form thiol ester（ 硫醇酯）
Hydrolysis （ 水解） of the thiol ester （ 硫醇酯）,the designed product thiol （ 硫醇） can
be obtained in good yield
SH
O
S
O
S- C H 3
ON a O H CH 3 - Br
( S N 2 ) OH
OH C l
H 2 O
CH 3 - S H +
4、胺的制备 ——烷基化反应问题在于如何控制反应停留在适当阶段
H
3
N
+
R - X
S
N
2
H
3
+
N R X
-
H
3
N
R N H
2
+ H
4
N
+
-
X
R - X
R
2
+
NH
2
-
X
H
3
N
R
2
NH
+
H
4
N
+
-
X
,,,,,,
4、胺的制备 ——Gabriel合成法这是一个制备伯胺的好方法
NH
O
O
-
O H
N
-
O
O
N - R
O
O
RX
H
2
N - N H
2
NH
NH
O
O
R - N H
2
+
S
N
2
4、胺的制备 ——通过醇的磺酸酯
CH
3
H OH
CH
2
CH
3
N
-
O
O
T s C l
CH
3
H O T s
CH
2
CH
3
CH
3
H
CH
2
CH
3
N
O
O
CH
3
H
2
N H
CH
2
CH
3
H
2
N - N H
2
5、膦的制备从卤代烃出发制备膦类似于胺的制备注意：膦的亲核性还强于相应的胺含碳亲核试剂的制备及应用含碳亲核试剂与杂原子亲核试剂的区别
1,由于碳亲核试剂的强碱性，使得它们容易进攻连碳的氢而引起消去反应，因此它们更多地用于对 sp2-杂化碳的加成，而较少用于对 sp3-杂化碳的取代。
2,这一部分涉及的碳亲核试剂很活泼，在空气中和水的存在下难以稳定存在，因此对反应条件提出了更高的要求。
含碳亲核试剂的制备及应用碳亲核试剂主要有以下几种：
1,sp-杂化碳试剂,- CN,RC=C -
主要是通过酸碱反应获得炔基负离子与卤代烃或磺酸酯反应是合成炔烃的良好方法（教材 6.6节）
R C C H
p K a 2 5
NH 2Na
R C C,Na
R ' - X
R C C R'
含碳亲核试剂的制备及应用
-CN 作亲核试剂 ——腈和羧酸的制备一级卤代烷与氰化钠反应得腈后水解是制备增长一个碳的羧酸的好方法三级卤代烷易发生消去反应，二级卤代烷的产率不高腈的控制水解是制备酰胺的一个方法含碳亲核试剂的制备及应用
2,sp2 和 sp3杂化碳亲核试剂 —— 活泼亚甲基化合物 （醛、酮、酯）
它们的反应主要是加成但是，碱性条件下形成的烯醇负离子进攻卤代烃的碳得到烃基化产物也是十分重要的碳 -碳键构筑方法，正如我们在下述药物合成的应用实例中见到的一样。
关于这方面的反应可留待讲述完亲核加成反应后再进行小结（自学为主）。
药物合成中的几个应用实例
1、普鲁卡因 Procaine
研究背景简介：
普鲁卡因是一个作用优良的局部麻醉药。
临床最早（ 1884年）使用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因
（ Cocaine）。 因为毒性大，易成瘾，
水溶液不稳定，来源有限等缺陷，所以人们开始了其代用品研究药物合成中的几个应用实例在一系列的构效关系研究基础上，人们发现苯甲酸酯类化合物阿索方和新阿索方均有较强的局麻作用
H 3 CN
H
O C
O
C O O C H 3H 2 N
HO
C O O C H 3HO
H 2 N
Co c ai n e
O r t h o f o r m
Ne w O r t h o f o r m
药物合成中的几个应用实例阿索方或新阿索方的水溶度太小，不能供注射应用，而制成盐酸盐的酸性又太强，也不能应用。为了克服此缺点，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在 1904年合成了作用优良的局麻药普鲁卡因。
药物合成中的几个应用实例请思考：
如何从对氨基苯甲酸合成普鲁卡因？
C O O C H 2 CH 2 N ( C 2 H 5 ) 2H 2 N
P r o c aine
药物合成中的几个应用实例
2、盐酸三氟哌丁苯 ——抗精神病药
Trifluperidol Hydrochloride
O
O S O C l 2
C l C H
2
CH
2
CH
2
C O C l
F
A l C l
3
,C S
2
F C O C H
2
CH
2
CH
2
Cl
HN
OH
CF
3
1,Na
2
CO
3
,K I ; 2,H C l
F C O C H
2
CH
2
CH
2
N
OH
CF
3
.
H C l
药物合成中的几个应用实例
3、镇静催眠药 —苯巴比妥
Phenobarbital
CH
2
Cl
K C N
CH
2
CN
H
2
O
CH
2
C O O H
C
2
H
5
OH
H
2
SO
4
C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
O N a
H
+
CH
C O C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5
- CO
1 6 0 - 1 8 0
0
C
CH
C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5
C
2
H
5
Br
C
2
H
5
O N a
C
C O O C
2
H
5
C O O C
2
H
5C
2
H
5
H
2
N C O N H
2
C
2
H
5
O N a
C
2
H
5
NH
NH
O
O
O
H C l
p H 4 ~ 5
P h e n o b a r b i t a l
药物合成中的几个应用实例
4、丙戊酸钠 ——抗惊厥作用
（ Sodium Valproate）
运用了典型的丙二酸酯合成法 H 2 C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5 CH
3 CH 2 CH 2 Br
C 2 H 5 O N a
C
C O O C 2 H 5
C O O C 2 H 5
H 3 CH 2 CH 2 C
H 3 CH 2 CH 2 C
1,K O H
2,H C l
CH
H 3 CH 2 CH 2 C
H 3 CH 2 CH 2 C
C O O H
N a O H
CH
H 3 CH 2 CH 2 C
H 3 CH 2 CH 2 C
C O O N a
含碳亲核试剂的制备及应用
3,sp2 和 sp3杂化碳亲核试剂
——有机金属化合物
（ Organometallic Compounds）
有机金属化合物在有机合成中的应用越来越广，特别是在不对称合成中应用它们的一个特点是对反应条件要求高，
因为活泼性高此外，它们也广泛地用于亲核加成反应
Organometallic Compounds
Formation of Organolithium and
Organomagnesium Compounds
Organometallic compounds are
formed by treatment of an alkyl
halide or aryl halide with a zero-
valent metal,usually lithium or
magnesium,
Organometallic Compounds
Cl + Li
T H F
Li + L i C l
C h l o r o b e n z e n e P h e n y l l i t h i u m
CH
3
CH
2
- B r + Mg
Et
2
O
CH
3
CH
2
- M g B r
E t h y l b r o m i d e E t h y l m a g n e s i u m b r o m i d e
Organometallic Compounds
The metal atoms in both organolithium
and organomagnesium compounds
coordinate particularly well with the
oxygen atoms of ethers,
Therefore,ether such as THF or ethyl
ether are commonly used as solvents for
both the formation of organometallic
reagents and their subsequent reactions.
Organometallic Compounds
Organomagnesium compounds are
commonly called Grignard Reagents
in recognition of the French chemist
Francois Victor Grignard,who was
honored in 1912 with the Nobel prize
for his discovery of this class of
compounds,
Organometallic Compounds
Note:
The overall process of formation of
Grignard reagent results in insertion
of magnesium between the carbon
atom and the bromine atom to which
the carbon was originally attached,
Thus,the reaction in this way is often
called as insertion reaction.
Organometallic Compounds
Reactions of Organolithium and
Organomagnesium Compounds
They are generally poor nucleophiles with
respect to alkyl halides and alkyl sulfonate
esters,sp3-hybridized electrophile carbon
species,
In addition,they are very strong bases and
promote elimination reaction.
Organometallic Compounds
1,With Epoxides ---- SN2 reaction
It is a good path way to obtain the
increasing two carbon atoms alcohol
The C-O bonds of an epoxide are weaker
than those of other ethers (why?),And
they are weakened by the complexation
betwwen the metal acting as a Lewis acid
and the oxygen acting as a Lewis base.
Organometallic Compounds
Li
O
E t h e r
O Li
H
2
O OH
M g B r O
E t h e r
O
M g B r
H
2
O
OH
Organometallic Compounds
2,With compounds containing
active-proton group(OH,NH,COOH)
( 制备中需要彻底除去水分，不能有醇、
胺、羧酸等存在 ）
Reduction of Alkyl Halides
Isotopic Labeling
M g B rBr HMg
E t h e r
H
2
O
H
Br
2 L i
H
Li
D
2
O
H
D
Organometallic Compounds
3,Grignard Reagents reacting with
CO2
---- an good alternative method for
obtaining carboxylic acid
---- this is an addition reaction
C Br
CH 3
H 3 C
CH 3
Mg
E t h e r
C M g B r
CH 3
H 3 C
CH 3
C OO
C CO O - + M g B r
CH 3
H 3 C
CH 3
Organometallic Compounds
4,Lithium Dialkylcuprates
Unlike the organolithium reagents,
lithium dialkylcuprates are excellent
nucleophiles in reactions with alkyl
halides and alkyl sulfonate esters,
Aryl halides and vinyl halides also
react with them form C-C bonds,(not
SN2)
Organometallic Compounds
Br
Cu
2
Li
CH
2
O M s
R
2
C u Li
CH
2
R
Br
R
2
C u Li
R
Br
R
2
C u Li
R
Basic Skill Check
1,Can I predict the product (including
stereochemistry and regiochemistry),
when given the reactants?
2,Do I know the reagent(s) and conditions
necessary to convert the given functional
group into the product?
Basic Skill Check
3,For a desired product formed by a given
reaction path,can I correctly choose an
appropriate starting materials?
4,Given the reactants,conditions,and
products,can I write a detailed reaction
mechanism showing the specific electron
flow that describes how the reaction
proceeds?
