9、细 胞 免 疫 应 答
Cellular Immune Responses
简 介免疫系统在机体发挥 军队和警察 的作用,
对外,抵御病源微生物和异己成分 ;
对内,清除病变、衰老细胞。
以上功能通过 完成。
天然免疫应答,Innate Immune Responses；
获得性免疫应答,Acquired Immune Responses.
免疫应答的分类病源微生物病源微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞
NK细胞入侵病源微生物较少,天然免疫应答将其快速清除 ；
如果短时间内有大量病源微生物入侵，机体将启动一、获得性免疫应答简介
Introduction of Acquired Immune Responses
1、概念：免疫细胞因对抗原的 特异识别 而活化、增殖、
分化，形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程。
识别,自己 （ self）,与,非己 （ nonself）,,并清除,非己,。
又称适应性免疫应答（ Adaptive Immune Response）；
特异性免疫应答（ Specific Immune Response）
2、主要参与细胞,
抗原呈递细胞（ Antigen Presenting Cell,
APC）细胞,T,B细胞。
3、分类：
细胞免疫应答,Cellular Immune Responses;
体液免疫应答,Humoral Immune responses.
4、过程：
启动；
活化；
效应及稳态恢复。
DC捕获外来抗原；
迁移至引流淋巴结；
伴随 B7和 MHC-II分子表达上调，将抗原呈递给特异性 T细胞。
二、获得性免疫应答的启动
Initiation of Adaptive Immune Responses
病源微生物病源微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞
APC
NK细胞
1,DC捕获外来抗原巨噬细胞引流 淋巴管毛细血管细胞因子树突细胞
2,DC向引流淋巴结迁移树突细胞的迁移和功能成熟
3、树突细胞的迁移和功能成熟
4,DC,T,B细胞在周围免疫器官中正确定位
CTL
Th
Th
5,APC向 T细胞呈递抗原
Na?ve T（未活化 T细胞 ）的选择性活化和扩增主要发生于周围免疫器官。
1,T与 APC黏附,LFA-1－ ICAM-1等介导；
2,TCR扫描 APC；
三,Th细胞的活化
T Cell Activation
3,TCR特异识别 MHC/peptide complex;
Specific Recognition of MHC/peptide Complex
CDR1和 CDR2接触 MHC分子的 а螺旋,CDR3接触
antigen peptide；
CD4与 MHC-II的 β2结构域结合；
4,Th细胞活化的“双信号模型” ;
Two-Signal Model for Th Cell Activation
Signal 1,TCR+MHCII-peptide
Signal 2,CD28+B7
CD2+LFA3
LFA1+ICAM-1
TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子
TCR
抗原肽
MHC
T 细胞抗原递呈细胞
TCR 特异识别 MHC/抗原肽
Specific Recognition of MHC/peptide Complex
抗原递呈细胞（ APC）
TCR 特异识别 MHC/抗原肽
Specific Recognition of MHC/peptide Complex
MHC-a 螺旋抗原肽
CDR1 CDR2
CDR3 CDR3
CDR2 CDR1
TCR-b 链
TCR-a 链 MHC-a 螺旋
APC与 Th间相互作用的分子
Molecules between APC and Th cell interaction
Th细胞活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for Th Cell Activation
Th细胞活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for Th Cell Activation
APC
活性封闭
IL-2R
APC
Th
LPS
细菌
TNF-a
IL-1
IL-2
Th
活化、增殖
Th细胞活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for Th Cell Activation
B7
fyn
PLC
Ca+
+
激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因 IL-2基因
IL-2Ra基因
CD4 TCR
LCK
PI-3k
T细胞活化过程中的信号转导
Signal Transduction in T Cell Activation
CD45
CD28
CD3
CD45使 Lck去磷酸化而激活；
Lck造成 CD3的
ITAM磷酸化；
ITAM与 fyn，
ZAP-70结合，
激活 PLC,Ca
2+上调；
CD28激活 PI-3K，
激活转录因子。
免疫受体酪氨酸活化基序（ Immunoreceptor
Tyrosine-based Activation Motifs,ITAM）：免疫细胞 活化相关受体 胞浆区所共有的以 酪氨酸 残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是 蛋白激酶磷酸化 位点，被磷酸化后，与下游信号分子结合，导致细胞 活化 ；
免疫受体酪氨酸抑制基序（ Immunoreceptor
Tyrosine-based Inhibitory Motifs,ITIM ）：免疫细胞表面的 抑制性调节分子 胞浆区所共有的以 酪氨酸 残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是 磷酸酯酶 的作用位点，去磷酸化后，导致细胞活化的 抑制 。
5,Th细胞活化的结果：
产生大量的效应细胞；
少量的记忆细胞。
四,Th活化的效应
Effect of Th cell activation
Th0向 TH1或 Th2方向极化，产生不同的生物学效应。
感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定 Th细胞的极化
1,TH1和 Th2产生的特征性细胞因子
Characteristic cytokines produced by Th1 or
Th2
2,Th1的效应
Effect of Th1
IL-2,促进抗原特异性 Th,CTL细胞活化；为部分 CTL活化提供第二信号；
IFN-γ,活化 M?；
刺激 B细胞产生 IgG1,IgG3 （可以与 三种 Fc γ 受体结合，有很强的免疫调理作用）；
抑制 Th2活化。
效应,吞噬和杀伤胞内微生物 。
Th1细胞分泌细胞因子及其功能
Th1细胞促进 M?活化；
协助 B细胞产生 IgG1,IgG3等。
Th1细胞分泌细胞因子促进 CTL活化
Th1细胞 促进 M?活化,杀伤胞内寄生菌
IL-4,5,6等 趋化并 促进 Eos,M等大量释放入血，
刺激其生长、分化，杀伤 M?不能杀伤的寄生虫；
IL-4促进 IgE和 IgG4产生，与 M和 Eos表面的 Fcε 结合，
识别并杀伤抗原；
活化 Th2细胞表达的 CD40L为 B细胞活化提供第二信号；
IL-10抑制 Th1应答。
效应,吞噬和杀伤 胞外寄生菌、寄生虫等。
3,Th2的效应
Effect of Th2
Th2细胞分泌细胞因子及其功能
Th2细胞为 B细胞活化提供第二信号
Th2细胞 Eos和 M分化、发育
Th2细胞分泌的细胞因子趋化 Eos和 Bas
Th1,Th2细胞之间的相互调节
ab TCR
CD 8
抗原肽
HLA- I
CTL
Th2
Th1
五,CTL细胞的活化
Activation of Cytotoxic T Lymphocytes
CDR1和 CDR2接触 MHC分子的 а螺旋,CDR3接触
antigen peptide；
CD8与 MHC-I的 а3结构域结合；
Signal 1,TCR+MHC I-Peptide complex
Signal 2,CD28+B7 or IL-2+IL-2R
1,CTL活化的“双信号模型”
Two-Signal Model for CTL Activation
CTL与靶细胞间相互作用的分子
Molecules between CTL and target cell interaction
活性封闭
IL-2
APC 1
活 化，扩增
Th TcAPC 2
Tc
CTL活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for CTL Activation
效应：杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。
机制：
1、穿孔素：打孔；
2、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡；
3,FasL：启动靶细胞凋亡；
4、产生 TNF等多种细胞因子：杀伤靶细胞；
5、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤靶细胞。
2,CTL的效应及杀伤机制
Effects and Mechanisms of cytotoxic T Lymphocytes
CTL杀伤靶细胞的机制
Mechanisms of target
cell killing by cytolytic T cells
CTL产生 CKs
白细胞聚集病毒感染部位，放大免疫反应
CTL,TCR+,CD3+,CD8+; CD16-,CD56-;
MHC-I/Ag-peptide提供杀伤信号 ;
病毒感染后期清除感染的细胞 ;
NK,TCR－,CD3－,CD8－ ; CD16＋,CD56＋ ;
MHC-I分子提供杀伤抑制信号；
病毒感染初期防止病毒扩散。
CTL与 NK细胞的区别
Differentiation between CTL and NK
NKT 细胞
NK T cells
CD4-,CD8-,NK1.1+；
不识别 MHC分子，识别 CD1d分子及其所递呈的糖脂及其磷脂；
免疫调节、抗肿瘤、抗感染等作用。
六、细胞免疫应答的一般规律
Characteristics of Cellular Immune Responses
初次接触抗原：
4－ 5天内,T细胞扩增近万倍，产生大量 TE；
清除抗原后,TE凋亡,TM存活；
1、初次免疫应答
Primary Immune Responses
抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择
0 3 5 8 15 20 30 40 50 100 200 300 400
10
10
7
6
10
10
5
4
310
102
40
CTL
病毒
CTL(%)
60
80
20
2、再次免疫应答
Secondary Immune Responses
再次接触抗原：
TM 迅速活化、增殖，产生快速、强烈、高效的再次应答 。
TM处于 G0期，存活时间长，黏附分子表达水平高，易于活化，维持对特异抗原的记忆。
免 疫 后 天 数外周血中抗原特异性
T细胞的比率初次免疫 再次免疫
1/1
00
00
1/1
00
0
1/1
00
0 7 14 21 28 35 42
T 细 胞 免 疫 应 答 的 一 般 规 律免疫记忆
Immunological memory
3,аβ- T细胞的 MHC限制性
MHC restriction ofаβ-T cells
4、活性封闭 T细胞
Anergy T cell
Anergy T cell,活性封闭 T细胞,TCR与 MHC-
Ag peptide结合，在无共刺激信号存在时,T
细胞丧失了抗原应答和 IL-2产生能力，存活时间缩短。
抗原,免疫应答的动力；
适度抗原：刺激免疫应答；
过度抗原刺激,AICD
（ Activation Induced Cell Death,AICD）,
活化诱导的细胞死亡，频繁、强烈的抗原刺激诱导 T细胞表达 CTLA-4,Fas,FasL等，导致效应 T细胞迅速死亡的现象。
六、细胞免疫应答的调节
Regulation of Cellular Immune Responses
CTLA-4,与 CD28竞争结合 B7，导致 T细胞抑制甚至死亡；
Regulatory T cells（ Tr）,分泌 TGF-β 或直接识别活化 T细胞的 MHC/TCR，特异抑制 T细胞。
CD4+CD25+T细胞是主要的 Tr。
神经内分泌系统。
中枢神经系统精神因素免疫介质内分泌激素内分泌系统 免疫系统神 经 内 分 泌 与 免 疫 系 统 的 相 互 调 节七、思考题
Questions
1,Th细胞活化的双信号；
2,Th1和 Th2细胞分泌的特征性细胞因子及其效应；
3,CTL细胞活化的双信号及其杀伤靶细胞的机制；
4,Acquired Immune Resonse; Na?ve T cell; Anergy
T cell; ITAM; ITIM; AICD; Regulatory T cell.
趋化因子在免疫应答中的作用
CD4
Cellular Immune Responses
简 介免疫系统在机体发挥 军队和警察 的作用,
对外,抵御病源微生物和异己成分 ;
对内,清除病变、衰老细胞。
以上功能通过 完成。
天然免疫应答,Innate Immune Responses；
获得性免疫应答,Acquired Immune Responses.
免疫应答的分类病源微生物病源微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞
NK细胞入侵病源微生物较少,天然免疫应答将其快速清除 ；
如果短时间内有大量病源微生物入侵，机体将启动一、获得性免疫应答简介
Introduction of Acquired Immune Responses
1、概念：免疫细胞因对抗原的 特异识别 而活化、增殖、
分化，形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程。
识别,自己 （ self）,与,非己 （ nonself）,,并清除,非己,。
又称适应性免疫应答（ Adaptive Immune Response）；
特异性免疫应答（ Specific Immune Response）
2、主要参与细胞,
抗原呈递细胞（ Antigen Presenting Cell,
APC）细胞,T,B细胞。
3、分类：
细胞免疫应答,Cellular Immune Responses;
体液免疫应答,Humoral Immune responses.
4、过程：
启动；
活化；
效应及稳态恢复。
DC捕获外来抗原；
迁移至引流淋巴结；
伴随 B7和 MHC-II分子表达上调，将抗原呈递给特异性 T细胞。
二、获得性免疫应答的启动
Initiation of Adaptive Immune Responses
病源微生物病源微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞
APC
NK细胞
1,DC捕获外来抗原巨噬细胞引流 淋巴管毛细血管细胞因子树突细胞
2,DC向引流淋巴结迁移树突细胞的迁移和功能成熟
3、树突细胞的迁移和功能成熟
4,DC,T,B细胞在周围免疫器官中正确定位
CTL
Th
Th
5,APC向 T细胞呈递抗原
Na?ve T（未活化 T细胞 ）的选择性活化和扩增主要发生于周围免疫器官。
1,T与 APC黏附,LFA-1－ ICAM-1等介导；
2,TCR扫描 APC；
三,Th细胞的活化
T Cell Activation
3,TCR特异识别 MHC/peptide complex;
Specific Recognition of MHC/peptide Complex
CDR1和 CDR2接触 MHC分子的 а螺旋,CDR3接触
antigen peptide；
CD4与 MHC-II的 β2结构域结合；
4,Th细胞活化的“双信号模型” ;
Two-Signal Model for Th Cell Activation
Signal 1,TCR+MHCII-peptide
Signal 2,CD28+B7
CD2+LFA3
LFA1+ICAM-1
TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子
TCR
抗原肽
MHC
T 细胞抗原递呈细胞
TCR 特异识别 MHC/抗原肽
Specific Recognition of MHC/peptide Complex
抗原递呈细胞（ APC）
TCR 特异识别 MHC/抗原肽
Specific Recognition of MHC/peptide Complex
MHC-a 螺旋抗原肽
CDR1 CDR2
CDR3 CDR3
CDR2 CDR1
TCR-b 链
TCR-a 链 MHC-a 螺旋
APC与 Th间相互作用的分子
Molecules between APC and Th cell interaction
Th细胞活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for Th Cell Activation
Th细胞活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for Th Cell Activation
APC
活性封闭
IL-2R
APC
Th
LPS
细菌
TNF-a
IL-1
IL-2
Th
活化、增殖
Th细胞活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for Th Cell Activation
B7
fyn
PLC
Ca+
+
激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因 IL-2基因
IL-2Ra基因
CD4 TCR
LCK
PI-3k
T细胞活化过程中的信号转导
Signal Transduction in T Cell Activation
CD45
CD28
CD3
CD45使 Lck去磷酸化而激活；
Lck造成 CD3的
ITAM磷酸化；
ITAM与 fyn，
ZAP-70结合，
激活 PLC,Ca
2+上调；
CD28激活 PI-3K，
激活转录因子。
免疫受体酪氨酸活化基序（ Immunoreceptor
Tyrosine-based Activation Motifs,ITAM）：免疫细胞 活化相关受体 胞浆区所共有的以 酪氨酸 残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是 蛋白激酶磷酸化 位点，被磷酸化后，与下游信号分子结合，导致细胞 活化 ；
免疫受体酪氨酸抑制基序（ Immunoreceptor
Tyrosine-based Inhibitory Motifs,ITIM ）：免疫细胞表面的 抑制性调节分子 胞浆区所共有的以 酪氨酸 残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是 磷酸酯酶 的作用位点，去磷酸化后，导致细胞活化的 抑制 。
5,Th细胞活化的结果：
产生大量的效应细胞；
少量的记忆细胞。
四,Th活化的效应
Effect of Th cell activation
Th0向 TH1或 Th2方向极化，产生不同的生物学效应。
感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定 Th细胞的极化
1,TH1和 Th2产生的特征性细胞因子
Characteristic cytokines produced by Th1 or
Th2
2,Th1的效应
Effect of Th1
IL-2,促进抗原特异性 Th,CTL细胞活化；为部分 CTL活化提供第二信号；
IFN-γ,活化 M?；
刺激 B细胞产生 IgG1,IgG3 （可以与 三种 Fc γ 受体结合，有很强的免疫调理作用）；
抑制 Th2活化。
效应,吞噬和杀伤胞内微生物 。
Th1细胞分泌细胞因子及其功能
Th1细胞促进 M?活化；
协助 B细胞产生 IgG1,IgG3等。
Th1细胞分泌细胞因子促进 CTL活化
Th1细胞 促进 M?活化,杀伤胞内寄生菌
IL-4,5,6等 趋化并 促进 Eos,M等大量释放入血，
刺激其生长、分化，杀伤 M?不能杀伤的寄生虫；
IL-4促进 IgE和 IgG4产生，与 M和 Eos表面的 Fcε 结合，
识别并杀伤抗原；
活化 Th2细胞表达的 CD40L为 B细胞活化提供第二信号；
IL-10抑制 Th1应答。
效应,吞噬和杀伤 胞外寄生菌、寄生虫等。
3,Th2的效应
Effect of Th2
Th2细胞分泌细胞因子及其功能
Th2细胞为 B细胞活化提供第二信号
Th2细胞 Eos和 M分化、发育
Th2细胞分泌的细胞因子趋化 Eos和 Bas
Th1,Th2细胞之间的相互调节
ab TCR
CD 8
抗原肽
HLA- I
CTL
Th2
Th1
五,CTL细胞的活化
Activation of Cytotoxic T Lymphocytes
CDR1和 CDR2接触 MHC分子的 а螺旋,CDR3接触
antigen peptide；
CD8与 MHC-I的 а3结构域结合；
Signal 1,TCR+MHC I-Peptide complex
Signal 2,CD28+B7 or IL-2+IL-2R
1,CTL活化的“双信号模型”
Two-Signal Model for CTL Activation
CTL与靶细胞间相互作用的分子
Molecules between CTL and target cell interaction
活性封闭
IL-2
APC 1
活 化，扩增
Th TcAPC 2
Tc
CTL活化的,双信号模型,
Two-Signal Model for CTL Activation
效应：杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。
机制：
1、穿孔素：打孔；
2、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡；
3,FasL：启动靶细胞凋亡；
4、产生 TNF等多种细胞因子：杀伤靶细胞；
5、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤靶细胞。
2,CTL的效应及杀伤机制
Effects and Mechanisms of cytotoxic T Lymphocytes
CTL杀伤靶细胞的机制
Mechanisms of target
cell killing by cytolytic T cells
CTL产生 CKs
白细胞聚集病毒感染部位，放大免疫反应
CTL,TCR+,CD3+,CD8+; CD16-,CD56-;
MHC-I/Ag-peptide提供杀伤信号 ;
病毒感染后期清除感染的细胞 ;
NK,TCR－,CD3－,CD8－ ; CD16＋,CD56＋ ;
MHC-I分子提供杀伤抑制信号；
病毒感染初期防止病毒扩散。
CTL与 NK细胞的区别
Differentiation between CTL and NK
NKT 细胞
NK T cells
CD4-,CD8-,NK1.1+；
不识别 MHC分子，识别 CD1d分子及其所递呈的糖脂及其磷脂；
免疫调节、抗肿瘤、抗感染等作用。
六、细胞免疫应答的一般规律
Characteristics of Cellular Immune Responses
初次接触抗原：
4－ 5天内,T细胞扩增近万倍，产生大量 TE；
清除抗原后,TE凋亡,TM存活；
1、初次免疫应答
Primary Immune Responses
抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择
0 3 5 8 15 20 30 40 50 100 200 300 400
10
10
7
6
10
10
5
4
310
102
40
CTL
病毒
CTL(%)
60
80
20
2、再次免疫应答
Secondary Immune Responses
再次接触抗原：
TM 迅速活化、增殖，产生快速、强烈、高效的再次应答 。
TM处于 G0期，存活时间长，黏附分子表达水平高，易于活化，维持对特异抗原的记忆。
免 疫 后 天 数外周血中抗原特异性
T细胞的比率初次免疫 再次免疫
1/1
00
00
1/1
00
0
1/1
00
0 7 14 21 28 35 42
T 细 胞 免 疫 应 答 的 一 般 规 律免疫记忆
Immunological memory
3,аβ- T细胞的 MHC限制性
MHC restriction ofаβ-T cells
4、活性封闭 T细胞
Anergy T cell
Anergy T cell,活性封闭 T细胞,TCR与 MHC-
Ag peptide结合，在无共刺激信号存在时,T
细胞丧失了抗原应答和 IL-2产生能力，存活时间缩短。
抗原,免疫应答的动力；
适度抗原：刺激免疫应答；
过度抗原刺激,AICD
（ Activation Induced Cell Death,AICD）,
活化诱导的细胞死亡，频繁、强烈的抗原刺激诱导 T细胞表达 CTLA-4,Fas,FasL等，导致效应 T细胞迅速死亡的现象。
六、细胞免疫应答的调节
Regulation of Cellular Immune Responses
CTLA-4,与 CD28竞争结合 B7，导致 T细胞抑制甚至死亡；
Regulatory T cells（ Tr）,分泌 TGF-β 或直接识别活化 T细胞的 MHC/TCR，特异抑制 T细胞。
CD4+CD25+T细胞是主要的 Tr。
神经内分泌系统。
中枢神经系统精神因素免疫介质内分泌激素内分泌系统 免疫系统神 经 内 分 泌 与 免 疫 系 统 的 相 互 调 节七、思考题
Questions
1,Th细胞活化的双信号；
2,Th1和 Th2细胞分泌的特征性细胞因子及其效应；
3,CTL细胞活化的双信号及其杀伤靶细胞的机制；
4,Acquired Immune Resonse; Na?ve T cell; Anergy
T cell; ITAM; ITIM; AICD; Regulatory T cell.
趋化因子在免疫应答中的作用
CD4
