新疫苗的申请审核和管制第一节 美国食品和药物管理署一、美国食品和药物管理署的历史美国食品和药物管理署 (Food and Drug
Administration,FDA)是一个由医生、律师、
微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人士组成的 政府卫生管制和监控机构,
该机构致力于 保护、促进和提升美国国民的卫生和健康 。
FDA必须确保美国市场上所有的食品、药品、
化妆品和医疗器具对人体是安全而有效的。 FDA管制机构经历过去的痛苦经验，吸取了教训，认识到要有慎重和严格的要求，确保对药物有效性和安全性的评估和审核，负起品质保证和维护国民健康的重大使命。
1901年，有 1个居住在美国密苏里州圣路易斯的儿童感染了白喉，但却死于破伤风感染。事后调查发现，医生给她注射了 2剂马血清白喉抗毒素，
但该抗毒素却是用感染了破伤风的马的血清制备的。
随后进一步扩大范围进行追查，共发现有 12名儿童因为注射了同样的被破伤风杆菌污染的马血清而相继死亡。
美国国会于 1902年通过了第 1个 生物制品管制法规,也称 病毒、血清和毒素管制法 。
该法规的重点是要求厂商必须确保他们的生物制品的 安全性和没有污染 。
1903年又扩大了法规的涵盖面，由政府管制机构派员去厂家检查，检查合格后发给执照，厂家才能开始生产。
1906年，美国政府鉴于当时在州际贸易中发现有许多伪造和冒牌的食品和药物，又发布了 1个联邦食品和药物的管制法规，强调上市的食品和药物必须符合政府制定的 标准和纯度。
1938年美国 100名儿童因服用了有毒溶剂配制的磺胺药物而丧生。
联邦政府重新制定了食品和药物的管制法规，
还包括了对化妆品的管制，这就是现行 FDA法规的基础。
新法规要求对所有的药物都要做毒性试验，以确保 安全性 ；并设立了代表联邦政府的管制和监控机构，即由 FDA执行有关食品和药物的生产执照统一管理，稽查制造现场以确认制剂的生产品质符合政府的法规。
1962年，国会又通过了补充条例，要求药物不仅是安全的而且必须 证明其有效性 。这个法规使得一个新药的上市需要很长的时间作 临床试验 和花费更多的资金。
以疫苗和血液制品为主的生物制品的管制原先由美国的国立卫生研究院 (NIH)负责，由于生物制品的本质也是药物，也关系到生物制品的申请审核和执照批准等程序，因此于 1972年纳入 FDA的管辖范围。
美国国会于 1983年通过了对治疗稀有疾病药物的管制法规，在经济上鼓励厂商生产治疗少见病和利润不高的药物。
1984年又通过了对 仿制药的管制法规,使得一些有专利的好药，在专利期过后可让其他厂商仿制生产，
大大降低药品的价格。
1985年修订了新药管制法，首次允许厂商利用在美国国外获得的临床试验资料来申请新药。
1987年又修订了部分条例，鼓励厂商在申请新药以前，加强和 FDA的沟通和协商，以解决将来可能会遇到的困难和问题。此外，对某些严重或有生命威胁但又无有效药物的疾病，
允许用尚未取得执照的新药作试验性治疗。 我国体操运动员桑兰在美国比赛时颈部受伤而高位截瘫,FDA特批用尚处于临床试验的能刺激神经细胞再生的药物给她治疗。
二,FDA的职能与权限
FDA需要确保美国市场上所有的食品必须是安全、卫生和有益健康的； 人类和兽用的药品、
生物制品和医疗器具必须是安全和有效的； 化妆品必须是无害的； 能发射辐射线的电子产品必须是安全的，例如微波炉必须对人体无害。
FDA需要确保凡经它批准上市的产品必须有准确无误的标签，而且要有详尽的说明指导消费者正确地使用。 标签以及广告宣传的内容必须事先经过 FDA的审核与批准才能发布使用。
FDA需要确保所有的产品必须符合美国的法律和 FDA的法规。 凡不符合法规的产品一定要及时检出并加以改进。 凡不安全或不合法的产品必须彻底从市场上取缔。
在美国境外生产的食品、药品、化妆品和医疗器具，如要进入美国市场，必须符合美国国内产品的同样标准，并经过 FDA的审核批准。
FDA大约有近 1万名正式雇员,其中 2100名是 有学位的科学家,包括 900名化学家和 300名微生物学家等专业科技人员。他们在大约 40个实验室工作，分布在美国首都华盛顿特区和其他 157
个城市。 FDA每年批准大约 100种新药上市 。
FDA每年监控产品制造、进口、运输、储存和销售的价值高达 1万亿美元，相当于美国国民每年
1／ 4的消费。
FDA拥有 1 100名有执照的稽查员，受他们监督的美国国内的公司行号大约有 9.5万多家，其中每年有 1.5万家公司会受到 FDA的抽查。为确保这些厂家产品的生产过程符合 FDA的法规以及产品的标签正确无误，在抽查过程中，每年大约有 8万份国产和进口的样品会送到 FDA的实验室做详细的质量检查和标签审核。其中大约有 3000份样品不符合 FDA的法规，
产品从市场上取消掉。另外，每年大约有 3万宗进口产品不符合 FDA的法规而被扣留在海关不得进入美国市场。 FDA每一位全职工作人员每年的花费包括工资在内平均是 12,8万美元。
三,FDA的组织机构和管理分类美国 FDA的署长 (Commissioner)是由美国总统直接任命的。共有 4名副署长，分别负责 FDA的政策制定、内部管理、外部事务和主要的业务运作。
FDA的运作分为两大部分，总部位于美国华盛顿特区附近，其职责是监督和执行由国会通过的各项法律。
总部下面分设 6大中心，分布在全美各地，
人员占 FDA总数的 1／ 3以上。它们是 FDA的眼睛和耳朵，具体地贯彻执行 FDA的各项法令，负责审批新药，去厂家视察、监督和抽查市场上的产品，以及从事相关的科学研究。
对于美国境外的厂商申请向美国出口由 FDA管制的产品,FDA向他们解释法规，并提供帮助，使他们了解如何使他们的产品达到 FDA的要求，例如优质制造规范 (GMP)、优质实验室规范 (GLP)和优质临床规范 (GCP)等等。
FDA的 6个中心各司其职，它们的管理分类简述如下：
(1)用于人类的药品 FDA的药物审核和研究中心
(Center for Drug Evaluation and Research,CDER)
通过其对以化学合成药物为主的新药审核和管制过程来保护和增进美国公众的健康。该中心批准的药物必须是安全和有效的，附有清楚和详细的使用说明，而且二者必须名副其实，不得随意扩大适用症范围，甚至夸大其实。在新药上市后，该中心必须确保这些产品继续保持其质量和安全性。
(2)用于人类的生物制品 FDA的生物制品审核和研究中心 (Center for Biologics Evaluation and Research，
CBER)
通过其对生物制品包括血液制品、疫苗和生物治疗制剂等的审核和管制来保护和促进公众的身体健康。为了保证生物制品的安全性和有效性,CBER要求生产厂家提供制品的纯度、效力试验、毒性试验和临床试验的结果，在进行审核和对厂家 GMP的实地调查以后才发给执照。该中心还对血库进行管制和核发执照，
并从事大量的科学研究，建立生物制品的参考标准和改进测试方法。
(3)食品和化妆品 FDA食品安全和营养管理中心
(Center for Food Safety and Applied Nutrition，
CFSAN)
职责是管制食品和化妆品，从而促进和保护公众的身体健康以及他们的经济利益。该中心必须确保上市的食品是安全的、有营养和有益于健康的，以及标签的说明书是诚实的；市场上的化妆品必须是对人体无害，
其广告和标签说明必须是恰如其分，不得夸张。
(4)医疗器材和具辐射性的产品 FDA的医疗器材管理中心 (Center for Devices and Radiological
Health,CDRH)对医疗器材、临床诊断试剂及具辐射性的电子产品进行管制，达到保护公众健康的目的。该中心必须确保所有的医疗器材和具辐射性的产品是安全有效的，对可造成对人体有害的辐射进行控制。所有的临床诊断试剂盒都必须经过临床试验，证明其符合临床诊断的要求才能获得批准上市。
(5)兽用药物 FDA的动物药管理中心 (Center for
Veterinary Medicine,CVM)通过对兽用的药物、食品添加剂和医疗器材的管制来保护动物的健康。该中心审核兽用药物的申请，评估产品可能对环境造成的影响，以及对上市的产品进行监控。该中心必须保证兽用的药物是安全和有效的，而且用被治疗过的动物作为食品必须是安全可食的。
(6)毒理学研究 全国毒理学研究中心 (National
Center for Toxicological Research,NCTR)是
FDA的研究机构，位于美国的阿肯色州。该中心的科学研究是为了支持 FDA目前和将来对药物和食品管制工作的需要。该中心的研究重点是建立和开发毒性测试的方法，并且进行毒理学的长期动物实验研究。
第二节 生物制品和疫苗的管制
1.管制和立法的历史背景在 19世纪的末叶，由于 Pasteur,Ehrlich,Koch、
von Behring和 Kitasato等一批生物学家和微生物学家的重大发现和伟大贡献，已有不少疫苗和抗血清被用来预防和治疗传染病，例如狂犬病、破伤风和白喉等。
加上在当时已使用了近一个世纪的牛痘苗，代表了人类用以控制和消灭传染病的第一批生物制品。
虽然科学家们在主观上认识到对疫苗和抗毒素的制备和测试必须有一套特别的措施，
但是直到在美国发生了令人震惊的事故和惨剧，才由联邦政府采取措施和立法来管制生物制品，从而得以保证公众的生命安全和健康。
1955年在美国发生了一起非常严重的脊髓灰质炎死疫苗的接种事故，在接种了疫苗的婴幼儿中有 79名感染了脊髓灰质炎，并由他们又将病毒传播给和他们有密切接触的 125名其他儿童。调查的结果发现，事故的原因是由于福尔马林对病毒的灭活不彻底，以及使用了不恰当的疫苗安全性检查的方法，结果在 17批脊髓灰质炎死疫苗中的 7批疫苗含有活病毒。
此外，还在巴西发生的黄热病减毒活疫苗经多次传代后发生了神经毒性回复返祖的严重情况。这些事故都促进了活疫苗种子系统 (seed lot)的建立，
并促进了对活疫苗的传代次数进行了严格的规定。
为了加强对疫苗的管制，美国政府成立了专门的生物制品标准局，即 FDA的前身，来执行政府的相应法规。
FDA在 1972年又规定所有的药品、生物制品和疫苗的新药申请都要先进行临床试验来证实它们治疗和预防疾病的效果，也即现在已被普遍接受的临床 I期,Ⅱ 期和 Ⅲ 期试验。
FDA是美国的政府机构，因此新药的申请原来都是免费的。美国国会于 1992年通过了申请生产处方药的付费法案，要求药厂预付新药申请费，使 FDA可用这笔资金雇佣更多的专业人员，加速对新药的审批速度。
2.管制的法规和指导性文件
(1)联邦管制大法美国联邦政府的 联邦管制大法 (Code of
Federal Regulation,CFR)共有 50条大纲，
由政府的不同机构来具体执行，其中由 FDA
执行的是第 21条大纲 (Title)，大纲下面分 章
(Chapter)，章下面分 节 (Subchapter)，节下面是部 (Part)，部下面是 分 (Section)。
有关新疫苗申请、研制、执照和使用的法律条文
（ 2）生物制品和疫苗管制的指导性文件由于疫苗属于处方药的范畴，因此有关药物的基本法律总则也适合于疫苗制品。这些条例制定和执行的主要目的是要维持生物制品的安全性、有效性、纯度及可靠性。
这些指导性文件 (Guidance Documents)都不具有法律约束作用。但它们的意义十分重要，这是 FDA的生物制品管制和研究中心 (Center for Biologics Evalu-
ation and Research,CBER)根据联邦政府 CFR大法的要求向疫苗的研究人员和制药厂提供的有效和及时的指导性意见。
这对于一些高新技术的生物制品和疫苗尤其来得重要，可以加速新疫苗的审核和生产执照的批准。有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件见下表 。 CBER的指导性文件可以根据研究者和生产厂家的合理要求进行修改有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件第三节 新疫苗的申请和审核新疫苗的申请和审核程序按照对生物制品的规定执行，由 FDA的生物制品审核和研究中心 (CBER)负责审核。
美国境外的生物制品厂商如果拟向美国 FDA
提出新疫苗的审核申请，必须在美国找一个中介公司代为申请。该疫苗在美国境外所作的临床试验结果可以作为参考资料提供给 CBER，但是并不能豁免在美国本土的临床试验程序。
例,中国的丹参滴丸是第一个进入美国处方药临床试验的中药，虽然丹参在中国的使用已有上千年的历史，而且经长期的临床验证是安全有效的，
但是美国 FDA仍然坚持需要经过在美国本土的临床验证。该药已在美国哈佛大学的医学院进行临床试验。
新疫苗的申请手续分为 两个阶段,即新药临床试验申请 和 新药上市许可申请 。
新疫苗的 审核程序 则分为四个期，即 新药审核预备期,新药审核期,执照申请期 和 执照通过后期。
一、新药审核预备期新药临床试验申请 (Investigational New Drug
Application)，简称 IND。 CBER在新药审核预备期
(Pre-IND Phase)中对 IND的 审核重点 是：
①提出申请的公司或药厂制造该新疫苗的 能力和可靠性；
②新产品的 有效性 ；
③新产品的动物 毒性试验结果 ；
④申请者的优质实验室规范和优质制造规范的 条件和资格；
⑤新疫苗的 临床试验计划 。
除了需要以数据来证明新疫苗的有效性以外，
FDA的 CBER在新药审核预备期的最重要的目的是要保证新疫苗在用于人体的临床试验时，对健康者或病人均不会造成不当的伤害。因此,CBER期望在此阶段以动物试验来了解新疫苗的安全性。例如新疫苗对动物有没有毒性?毒性的程度如何?何种剂量会产生毒性?以及不会造成生命危险的最大容许量。
优质实验室规范 虽然没有优质制造规范那样对设备的要求严谨，但是对下述各项有同样严格的要求：
①试验动物和动物实验室；
②疫苗的生产工艺；
③原料、试剂和产品的质量控制；
④试验和生产的操作程序；
⑤试验和生产的详细纪录及报告。
如果新疫苗在动物实验上显示出良好的效果而且没有毒性，或者毒性程度不超过限制标准，
申请者可 整理实验结果和数据。选出重点，作出总结 并与 CBER联络,要求召开一次新药申请的预备会议 (Pre-IND meeting)。
预备会议的目的 是 使 CBER的有关人员了解新疫苗的基本情况和新药临床试验的预定进度 。 CBER
的疫苗审核和研究中心的研究人员通常也会在会议中表达他们的看法和意见，并对需要补充之处提出建议，如果申请者对 CBER的看法有所质疑亦可当场进行解释。
预备会议后，申请者可参照 CBER生物制品的申请准则和指导性意见，并将 CBER的建议包括于 新疫苗审核预备期的综合报告 内。
该报告应包括 3个方面的 主要内容,
①新疫苗的 成分和来源,制造程序 及测定其 安全性、
纯度和有效性的试验方法；
② 实验室和动物试验结果 的综合报告；
③详细的临床试验计划和每一位 参 与临床 试 验研究人员 合格的 履历 资料。
FDA规定在收到新药试验申请日起的 30天内，如果未经 FDA的特准，
不能进行人体临床试验。
申请案送达 CBER过 30天后，如未获 CBER通知须补做实验或补交文件等，则表示新疫苗的临床试验申请已经通过，并可以进行第一阶段的临床试验。
二、新药审核期新疫苗的审核期 (IND Phase)要进行 3期临床试验 (Clinical Trials)。临床试验的目的是要 证明新疫苗的安全性、免疫原性和有效性。
3期临床试验各有侧重点,I期临床试验以新疫苗的副作用和对人体的安全性为主 ； Ⅱ 期临床试验以新疫苗在人体的免疫原性为主，例如体液和细胞免疫反应 ； Ⅲ 期临床试验则通过设立对照组的方法来证明新疫苗预防传染病的免疫保护力。
I期 (Phase 1)临床试验的主要目的是要了解新疫苗在人体内产生的副作用，免疫原性和合适的免疫接种剂量。这是一短暂的临床试验，试验对象一般是健康的成人志愿者，人数一般不超过
20人。如果新疫苗的接种对象是婴幼儿，则试验对象的年龄将逐步减小，直至 5岁的儿童。
FDA对于在该期间发生的药物安全性问题尤为重视。新疫苗临床试验期间如果发生该疫苗的副作用可致死或严重危及受试验者的生命安全，并为事前不可预料者，则必须在 3天内电话通知 CBER。如发现有严重副作用但还不至于危及生命安全，则须在
10天内书面报告通知 FDA的 CBER。
Ⅱ 期 (PhaseⅡ )临床试验的 主要目的是要获得新疫苗在人体诱导特异的体液或细胞免疫反应的能力 。参与 Ⅱ 期临床试验的 对象必须锁定为将来的疫苗接种者,人数在 50人以上，甚至可以达到数百人。通常是随机分组，并可以设对照组。
通过 Ⅱ 期临床试验来获得新疫苗的剂量、剂型、佐剂或接种途径和疫苗免疫原性的关系。继续观察新疫苗的安全性，并对疫苗普通副作用的发生率进行统计。
Ⅱ 期临床试验的数据十分重要，对于能否进入 Ⅲ 期临床试验有决定性的作用。 例如 20世纪 90
年代初，有 4家生物制品公司的十几种不同的新疫苗参与了百日咳无细胞疫苗的 Ⅱ 期临床试验，根据试验的结果，挑选出全身和局部的副作用最小、
免疫原性最好的百日咳无细胞疫苗进入 Ⅲ 期临床试验。
Ⅲ 期 (PhaseⅢ )临床试验是典型的 设对照组 的,随机分组 和用 双盲法 进行的 大规模临床试验 。通过这一期临床试验要 获得新疫苗预防传染病免疫保护力的准确数据,以及经过大量的人体观察来最后确定新疫苗的安全性。
参与 Ⅲ 期临床试验的人数可以有很大的差异，
少则数百人，多则数千人，甚至上万人。 人数的多少取决于临床试验的设计和传染病在试验地区的发病率 。如果将新疫苗和目前在使用的疫苗进行比较的话，人数要大大超过单纯一种新疫苗的临床试验。
新疫苗经过 Ⅲ 期临床试验的考核以后，对于疫苗的安全性和有效性会有一个基本的结论。
有效性达到 80％以上的疫苗能对传染病的控制和消灭起到决定性的作用，因此只要疫苗的安全性没有问题，很快会获得 FDA的批准和上市供应。
对于有效性在 50％ — 80％的疫苗，则要视不同的情况而定。
对于目前尚无办法可预防的传染病，新疫苗有效性的要求可以相对低一些。
新疫苗临床试验的另一个目的是设法寻找免疫反应和免疫保护力的相关性 。例如中和性抗体的效价、特异性细胞因子的水平和细胞毒性 T淋巴细胞的活性等。研究相关性的目的是为了理解疫苗预防传染病的免疫保护机理，同时为疫苗免疫保护力的鉴定建立一个简单和可靠的客观指标。
但有些疫苗很难找到两者的相关性。例如早期的卡介苗，曾想找寻结核菌素反应程度和免疫保护力的相关性而未果。
三、执照申请期生物制品或疫苗在经过上述 3期临床试验后，
确实证明新疫苗是安全和有效的，才能进入执照申请期 (Licensure Phase)，向 FDA申请该疫苗的新药执照。
同时，还要向 FDA申请 制剂执照 (Product License
Application,PLA)和 厂房执照 (Establishment License
Application,EIA)。
PLA主要包括以下 5个方面的内容,1.疫苗的制造、
品质和测试方法；②疫苗的商标和使用说明；③临床试验的数据和结果；④疫苗的稳定性；⑤不同批号的疫苗是否具有相同的效果。
ELA则主要包括 4个方面：①厂房和设施的基本情况；②负责疫苗生产主要负责人员的情况；③生产污染和环境保护分析；④是否符合 FDA的 GMP要求。有些生物制品或新疫苗的申请可将 ELA合并在 PLA中一起送交 CBER。
CBER在经过初步审核以后，如果没有发现问题，
则发给申请者一个新疫苗的参考号码，并组织一个审核委员会。审核委员会通常除了详细审查所送的文件以外，
还会要求厂商送 3-5批的疫苗样品来证实产品的纯度、
有效性和可靠性。 如果以上各项都没问题，则审核委员会会派稽查员去厂家实地调查，以检查该厂是否符合
FDA的各项要求和规格。 如果 PLA和 ELA均获得通过，
则 FDA将邀请 FDA以外的专家成立一个顾问委员会，审核新疫苗是否可准予通过。 该顾问委员会的意见仅具建议性质，如果委员会的意见和 FDA相左，则以 FDA的意见为准。 如果顾问委员会的意见对新疫苗是肯定的，而且厂房的实地检查、商标说明和产品抽样检查，均经审核通过，则 FDA的 CBER主管即可发出新疫苗的上市执照。
四、执照通过后期新疫苗上市以后，厂商对 FDA责任并未终了，厂商须将每一批新批号产品送往 FDA作抽样调查，履行执照通过后期 (Post-licensure Phase)的义务。
新疫苗上市后如发现有以前未发现的副作用，则须依严重程度向 FDA以电话或书面报告。如果确有严重的问题,FDA有权立即停止新疫苗的使用。
Administration,FDA)是一个由医生、律师、
微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人士组成的 政府卫生管制和监控机构,
该机构致力于 保护、促进和提升美国国民的卫生和健康 。
FDA必须确保美国市场上所有的食品、药品、
化妆品和医疗器具对人体是安全而有效的。 FDA管制机构经历过去的痛苦经验，吸取了教训，认识到要有慎重和严格的要求，确保对药物有效性和安全性的评估和审核，负起品质保证和维护国民健康的重大使命。
1901年，有 1个居住在美国密苏里州圣路易斯的儿童感染了白喉，但却死于破伤风感染。事后调查发现，医生给她注射了 2剂马血清白喉抗毒素，
但该抗毒素却是用感染了破伤风的马的血清制备的。
随后进一步扩大范围进行追查，共发现有 12名儿童因为注射了同样的被破伤风杆菌污染的马血清而相继死亡。
美国国会于 1902年通过了第 1个 生物制品管制法规,也称 病毒、血清和毒素管制法 。
该法规的重点是要求厂商必须确保他们的生物制品的 安全性和没有污染 。
1903年又扩大了法规的涵盖面，由政府管制机构派员去厂家检查，检查合格后发给执照，厂家才能开始生产。
1906年，美国政府鉴于当时在州际贸易中发现有许多伪造和冒牌的食品和药物，又发布了 1个联邦食品和药物的管制法规，强调上市的食品和药物必须符合政府制定的 标准和纯度。
1938年美国 100名儿童因服用了有毒溶剂配制的磺胺药物而丧生。
联邦政府重新制定了食品和药物的管制法规，
还包括了对化妆品的管制，这就是现行 FDA法规的基础。
新法规要求对所有的药物都要做毒性试验，以确保 安全性 ；并设立了代表联邦政府的管制和监控机构，即由 FDA执行有关食品和药物的生产执照统一管理，稽查制造现场以确认制剂的生产品质符合政府的法规。
1962年，国会又通过了补充条例，要求药物不仅是安全的而且必须 证明其有效性 。这个法规使得一个新药的上市需要很长的时间作 临床试验 和花费更多的资金。
以疫苗和血液制品为主的生物制品的管制原先由美国的国立卫生研究院 (NIH)负责，由于生物制品的本质也是药物，也关系到生物制品的申请审核和执照批准等程序，因此于 1972年纳入 FDA的管辖范围。
美国国会于 1983年通过了对治疗稀有疾病药物的管制法规，在经济上鼓励厂商生产治疗少见病和利润不高的药物。
1984年又通过了对 仿制药的管制法规,使得一些有专利的好药，在专利期过后可让其他厂商仿制生产，
大大降低药品的价格。
1985年修订了新药管制法，首次允许厂商利用在美国国外获得的临床试验资料来申请新药。
1987年又修订了部分条例，鼓励厂商在申请新药以前，加强和 FDA的沟通和协商，以解决将来可能会遇到的困难和问题。此外，对某些严重或有生命威胁但又无有效药物的疾病，
允许用尚未取得执照的新药作试验性治疗。 我国体操运动员桑兰在美国比赛时颈部受伤而高位截瘫,FDA特批用尚处于临床试验的能刺激神经细胞再生的药物给她治疗。
二,FDA的职能与权限
FDA需要确保美国市场上所有的食品必须是安全、卫生和有益健康的； 人类和兽用的药品、
生物制品和医疗器具必须是安全和有效的； 化妆品必须是无害的； 能发射辐射线的电子产品必须是安全的，例如微波炉必须对人体无害。
FDA需要确保凡经它批准上市的产品必须有准确无误的标签，而且要有详尽的说明指导消费者正确地使用。 标签以及广告宣传的内容必须事先经过 FDA的审核与批准才能发布使用。
FDA需要确保所有的产品必须符合美国的法律和 FDA的法规。 凡不符合法规的产品一定要及时检出并加以改进。 凡不安全或不合法的产品必须彻底从市场上取缔。
在美国境外生产的食品、药品、化妆品和医疗器具，如要进入美国市场，必须符合美国国内产品的同样标准，并经过 FDA的审核批准。
FDA大约有近 1万名正式雇员,其中 2100名是 有学位的科学家,包括 900名化学家和 300名微生物学家等专业科技人员。他们在大约 40个实验室工作，分布在美国首都华盛顿特区和其他 157
个城市。 FDA每年批准大约 100种新药上市 。
FDA每年监控产品制造、进口、运输、储存和销售的价值高达 1万亿美元，相当于美国国民每年
1／ 4的消费。
FDA拥有 1 100名有执照的稽查员，受他们监督的美国国内的公司行号大约有 9.5万多家，其中每年有 1.5万家公司会受到 FDA的抽查。为确保这些厂家产品的生产过程符合 FDA的法规以及产品的标签正确无误，在抽查过程中，每年大约有 8万份国产和进口的样品会送到 FDA的实验室做详细的质量检查和标签审核。其中大约有 3000份样品不符合 FDA的法规，
产品从市场上取消掉。另外，每年大约有 3万宗进口产品不符合 FDA的法规而被扣留在海关不得进入美国市场。 FDA每一位全职工作人员每年的花费包括工资在内平均是 12,8万美元。
三,FDA的组织机构和管理分类美国 FDA的署长 (Commissioner)是由美国总统直接任命的。共有 4名副署长，分别负责 FDA的政策制定、内部管理、外部事务和主要的业务运作。
FDA的运作分为两大部分，总部位于美国华盛顿特区附近，其职责是监督和执行由国会通过的各项法律。
总部下面分设 6大中心，分布在全美各地，
人员占 FDA总数的 1／ 3以上。它们是 FDA的眼睛和耳朵，具体地贯彻执行 FDA的各项法令，负责审批新药，去厂家视察、监督和抽查市场上的产品，以及从事相关的科学研究。
对于美国境外的厂商申请向美国出口由 FDA管制的产品,FDA向他们解释法规，并提供帮助，使他们了解如何使他们的产品达到 FDA的要求，例如优质制造规范 (GMP)、优质实验室规范 (GLP)和优质临床规范 (GCP)等等。
FDA的 6个中心各司其职，它们的管理分类简述如下：
(1)用于人类的药品 FDA的药物审核和研究中心
(Center for Drug Evaluation and Research,CDER)
通过其对以化学合成药物为主的新药审核和管制过程来保护和增进美国公众的健康。该中心批准的药物必须是安全和有效的，附有清楚和详细的使用说明，而且二者必须名副其实，不得随意扩大适用症范围，甚至夸大其实。在新药上市后，该中心必须确保这些产品继续保持其质量和安全性。
(2)用于人类的生物制品 FDA的生物制品审核和研究中心 (Center for Biologics Evaluation and Research，
CBER)
通过其对生物制品包括血液制品、疫苗和生物治疗制剂等的审核和管制来保护和促进公众的身体健康。为了保证生物制品的安全性和有效性,CBER要求生产厂家提供制品的纯度、效力试验、毒性试验和临床试验的结果，在进行审核和对厂家 GMP的实地调查以后才发给执照。该中心还对血库进行管制和核发执照，
并从事大量的科学研究，建立生物制品的参考标准和改进测试方法。
(3)食品和化妆品 FDA食品安全和营养管理中心
(Center for Food Safety and Applied Nutrition，
CFSAN)
职责是管制食品和化妆品，从而促进和保护公众的身体健康以及他们的经济利益。该中心必须确保上市的食品是安全的、有营养和有益于健康的，以及标签的说明书是诚实的；市场上的化妆品必须是对人体无害，
其广告和标签说明必须是恰如其分，不得夸张。
(4)医疗器材和具辐射性的产品 FDA的医疗器材管理中心 (Center for Devices and Radiological
Health,CDRH)对医疗器材、临床诊断试剂及具辐射性的电子产品进行管制，达到保护公众健康的目的。该中心必须确保所有的医疗器材和具辐射性的产品是安全有效的，对可造成对人体有害的辐射进行控制。所有的临床诊断试剂盒都必须经过临床试验，证明其符合临床诊断的要求才能获得批准上市。
(5)兽用药物 FDA的动物药管理中心 (Center for
Veterinary Medicine,CVM)通过对兽用的药物、食品添加剂和医疗器材的管制来保护动物的健康。该中心审核兽用药物的申请，评估产品可能对环境造成的影响，以及对上市的产品进行监控。该中心必须保证兽用的药物是安全和有效的，而且用被治疗过的动物作为食品必须是安全可食的。
(6)毒理学研究 全国毒理学研究中心 (National
Center for Toxicological Research,NCTR)是
FDA的研究机构，位于美国的阿肯色州。该中心的科学研究是为了支持 FDA目前和将来对药物和食品管制工作的需要。该中心的研究重点是建立和开发毒性测试的方法，并且进行毒理学的长期动物实验研究。
第二节 生物制品和疫苗的管制
1.管制和立法的历史背景在 19世纪的末叶，由于 Pasteur,Ehrlich,Koch、
von Behring和 Kitasato等一批生物学家和微生物学家的重大发现和伟大贡献，已有不少疫苗和抗血清被用来预防和治疗传染病，例如狂犬病、破伤风和白喉等。
加上在当时已使用了近一个世纪的牛痘苗，代表了人类用以控制和消灭传染病的第一批生物制品。
虽然科学家们在主观上认识到对疫苗和抗毒素的制备和测试必须有一套特别的措施，
但是直到在美国发生了令人震惊的事故和惨剧，才由联邦政府采取措施和立法来管制生物制品，从而得以保证公众的生命安全和健康。
1955年在美国发生了一起非常严重的脊髓灰质炎死疫苗的接种事故，在接种了疫苗的婴幼儿中有 79名感染了脊髓灰质炎，并由他们又将病毒传播给和他们有密切接触的 125名其他儿童。调查的结果发现，事故的原因是由于福尔马林对病毒的灭活不彻底，以及使用了不恰当的疫苗安全性检查的方法，结果在 17批脊髓灰质炎死疫苗中的 7批疫苗含有活病毒。
此外，还在巴西发生的黄热病减毒活疫苗经多次传代后发生了神经毒性回复返祖的严重情况。这些事故都促进了活疫苗种子系统 (seed lot)的建立，
并促进了对活疫苗的传代次数进行了严格的规定。
为了加强对疫苗的管制，美国政府成立了专门的生物制品标准局，即 FDA的前身，来执行政府的相应法规。
FDA在 1972年又规定所有的药品、生物制品和疫苗的新药申请都要先进行临床试验来证实它们治疗和预防疾病的效果，也即现在已被普遍接受的临床 I期,Ⅱ 期和 Ⅲ 期试验。
FDA是美国的政府机构，因此新药的申请原来都是免费的。美国国会于 1992年通过了申请生产处方药的付费法案，要求药厂预付新药申请费，使 FDA可用这笔资金雇佣更多的专业人员，加速对新药的审批速度。
2.管制的法规和指导性文件
(1)联邦管制大法美国联邦政府的 联邦管制大法 (Code of
Federal Regulation,CFR)共有 50条大纲，
由政府的不同机构来具体执行，其中由 FDA
执行的是第 21条大纲 (Title)，大纲下面分 章
(Chapter)，章下面分 节 (Subchapter)，节下面是部 (Part)，部下面是 分 (Section)。
有关新疫苗申请、研制、执照和使用的法律条文
（ 2）生物制品和疫苗管制的指导性文件由于疫苗属于处方药的范畴，因此有关药物的基本法律总则也适合于疫苗制品。这些条例制定和执行的主要目的是要维持生物制品的安全性、有效性、纯度及可靠性。
这些指导性文件 (Guidance Documents)都不具有法律约束作用。但它们的意义十分重要，这是 FDA的生物制品管制和研究中心 (Center for Biologics Evalu-
ation and Research,CBER)根据联邦政府 CFR大法的要求向疫苗的研究人员和制药厂提供的有效和及时的指导性意见。
这对于一些高新技术的生物制品和疫苗尤其来得重要，可以加速新疫苗的审核和生产执照的批准。有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件见下表 。 CBER的指导性文件可以根据研究者和生产厂家的合理要求进行修改有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件有关新疫苗申请、研制、执照和使用的主要指导性文件第三节 新疫苗的申请和审核新疫苗的申请和审核程序按照对生物制品的规定执行，由 FDA的生物制品审核和研究中心 (CBER)负责审核。
美国境外的生物制品厂商如果拟向美国 FDA
提出新疫苗的审核申请，必须在美国找一个中介公司代为申请。该疫苗在美国境外所作的临床试验结果可以作为参考资料提供给 CBER，但是并不能豁免在美国本土的临床试验程序。
例,中国的丹参滴丸是第一个进入美国处方药临床试验的中药，虽然丹参在中国的使用已有上千年的历史，而且经长期的临床验证是安全有效的，
但是美国 FDA仍然坚持需要经过在美国本土的临床验证。该药已在美国哈佛大学的医学院进行临床试验。
新疫苗的申请手续分为 两个阶段,即新药临床试验申请 和 新药上市许可申请 。
新疫苗的 审核程序 则分为四个期，即 新药审核预备期,新药审核期,执照申请期 和 执照通过后期。
一、新药审核预备期新药临床试验申请 (Investigational New Drug
Application)，简称 IND。 CBER在新药审核预备期
(Pre-IND Phase)中对 IND的 审核重点 是：
①提出申请的公司或药厂制造该新疫苗的 能力和可靠性；
②新产品的 有效性 ；
③新产品的动物 毒性试验结果 ；
④申请者的优质实验室规范和优质制造规范的 条件和资格；
⑤新疫苗的 临床试验计划 。
除了需要以数据来证明新疫苗的有效性以外，
FDA的 CBER在新药审核预备期的最重要的目的是要保证新疫苗在用于人体的临床试验时，对健康者或病人均不会造成不当的伤害。因此,CBER期望在此阶段以动物试验来了解新疫苗的安全性。例如新疫苗对动物有没有毒性?毒性的程度如何?何种剂量会产生毒性?以及不会造成生命危险的最大容许量。
优质实验室规范 虽然没有优质制造规范那样对设备的要求严谨，但是对下述各项有同样严格的要求：
①试验动物和动物实验室；
②疫苗的生产工艺；
③原料、试剂和产品的质量控制；
④试验和生产的操作程序；
⑤试验和生产的详细纪录及报告。
如果新疫苗在动物实验上显示出良好的效果而且没有毒性，或者毒性程度不超过限制标准，
申请者可 整理实验结果和数据。选出重点，作出总结 并与 CBER联络,要求召开一次新药申请的预备会议 (Pre-IND meeting)。
预备会议的目的 是 使 CBER的有关人员了解新疫苗的基本情况和新药临床试验的预定进度 。 CBER
的疫苗审核和研究中心的研究人员通常也会在会议中表达他们的看法和意见，并对需要补充之处提出建议，如果申请者对 CBER的看法有所质疑亦可当场进行解释。
预备会议后，申请者可参照 CBER生物制品的申请准则和指导性意见，并将 CBER的建议包括于 新疫苗审核预备期的综合报告 内。
该报告应包括 3个方面的 主要内容,
①新疫苗的 成分和来源,制造程序 及测定其 安全性、
纯度和有效性的试验方法；
② 实验室和动物试验结果 的综合报告；
③详细的临床试验计划和每一位 参 与临床 试 验研究人员 合格的 履历 资料。
FDA规定在收到新药试验申请日起的 30天内，如果未经 FDA的特准，
不能进行人体临床试验。
申请案送达 CBER过 30天后，如未获 CBER通知须补做实验或补交文件等，则表示新疫苗的临床试验申请已经通过，并可以进行第一阶段的临床试验。
二、新药审核期新疫苗的审核期 (IND Phase)要进行 3期临床试验 (Clinical Trials)。临床试验的目的是要 证明新疫苗的安全性、免疫原性和有效性。
3期临床试验各有侧重点,I期临床试验以新疫苗的副作用和对人体的安全性为主 ； Ⅱ 期临床试验以新疫苗在人体的免疫原性为主，例如体液和细胞免疫反应 ； Ⅲ 期临床试验则通过设立对照组的方法来证明新疫苗预防传染病的免疫保护力。
I期 (Phase 1)临床试验的主要目的是要了解新疫苗在人体内产生的副作用，免疫原性和合适的免疫接种剂量。这是一短暂的临床试验，试验对象一般是健康的成人志愿者，人数一般不超过
20人。如果新疫苗的接种对象是婴幼儿，则试验对象的年龄将逐步减小，直至 5岁的儿童。
FDA对于在该期间发生的药物安全性问题尤为重视。新疫苗临床试验期间如果发生该疫苗的副作用可致死或严重危及受试验者的生命安全，并为事前不可预料者，则必须在 3天内电话通知 CBER。如发现有严重副作用但还不至于危及生命安全，则须在
10天内书面报告通知 FDA的 CBER。
Ⅱ 期 (PhaseⅡ )临床试验的 主要目的是要获得新疫苗在人体诱导特异的体液或细胞免疫反应的能力 。参与 Ⅱ 期临床试验的 对象必须锁定为将来的疫苗接种者,人数在 50人以上，甚至可以达到数百人。通常是随机分组，并可以设对照组。
通过 Ⅱ 期临床试验来获得新疫苗的剂量、剂型、佐剂或接种途径和疫苗免疫原性的关系。继续观察新疫苗的安全性，并对疫苗普通副作用的发生率进行统计。
Ⅱ 期临床试验的数据十分重要，对于能否进入 Ⅲ 期临床试验有决定性的作用。 例如 20世纪 90
年代初，有 4家生物制品公司的十几种不同的新疫苗参与了百日咳无细胞疫苗的 Ⅱ 期临床试验，根据试验的结果，挑选出全身和局部的副作用最小、
免疫原性最好的百日咳无细胞疫苗进入 Ⅲ 期临床试验。
Ⅲ 期 (PhaseⅢ )临床试验是典型的 设对照组 的,随机分组 和用 双盲法 进行的 大规模临床试验 。通过这一期临床试验要 获得新疫苗预防传染病免疫保护力的准确数据,以及经过大量的人体观察来最后确定新疫苗的安全性。
参与 Ⅲ 期临床试验的人数可以有很大的差异，
少则数百人，多则数千人，甚至上万人。 人数的多少取决于临床试验的设计和传染病在试验地区的发病率 。如果将新疫苗和目前在使用的疫苗进行比较的话，人数要大大超过单纯一种新疫苗的临床试验。
新疫苗经过 Ⅲ 期临床试验的考核以后，对于疫苗的安全性和有效性会有一个基本的结论。
有效性达到 80％以上的疫苗能对传染病的控制和消灭起到决定性的作用，因此只要疫苗的安全性没有问题，很快会获得 FDA的批准和上市供应。
对于有效性在 50％ — 80％的疫苗，则要视不同的情况而定。
对于目前尚无办法可预防的传染病，新疫苗有效性的要求可以相对低一些。
新疫苗临床试验的另一个目的是设法寻找免疫反应和免疫保护力的相关性 。例如中和性抗体的效价、特异性细胞因子的水平和细胞毒性 T淋巴细胞的活性等。研究相关性的目的是为了理解疫苗预防传染病的免疫保护机理，同时为疫苗免疫保护力的鉴定建立一个简单和可靠的客观指标。
但有些疫苗很难找到两者的相关性。例如早期的卡介苗，曾想找寻结核菌素反应程度和免疫保护力的相关性而未果。
三、执照申请期生物制品或疫苗在经过上述 3期临床试验后，
确实证明新疫苗是安全和有效的，才能进入执照申请期 (Licensure Phase)，向 FDA申请该疫苗的新药执照。
同时，还要向 FDA申请 制剂执照 (Product License
Application,PLA)和 厂房执照 (Establishment License
Application,EIA)。
PLA主要包括以下 5个方面的内容,1.疫苗的制造、
品质和测试方法；②疫苗的商标和使用说明；③临床试验的数据和结果；④疫苗的稳定性；⑤不同批号的疫苗是否具有相同的效果。
ELA则主要包括 4个方面：①厂房和设施的基本情况；②负责疫苗生产主要负责人员的情况；③生产污染和环境保护分析；④是否符合 FDA的 GMP要求。有些生物制品或新疫苗的申请可将 ELA合并在 PLA中一起送交 CBER。
CBER在经过初步审核以后，如果没有发现问题，
则发给申请者一个新疫苗的参考号码，并组织一个审核委员会。审核委员会通常除了详细审查所送的文件以外，
还会要求厂商送 3-5批的疫苗样品来证实产品的纯度、
有效性和可靠性。 如果以上各项都没问题，则审核委员会会派稽查员去厂家实地调查，以检查该厂是否符合
FDA的各项要求和规格。 如果 PLA和 ELA均获得通过，
则 FDA将邀请 FDA以外的专家成立一个顾问委员会，审核新疫苗是否可准予通过。 该顾问委员会的意见仅具建议性质，如果委员会的意见和 FDA相左，则以 FDA的意见为准。 如果顾问委员会的意见对新疫苗是肯定的，而且厂房的实地检查、商标说明和产品抽样检查，均经审核通过，则 FDA的 CBER主管即可发出新疫苗的上市执照。
四、执照通过后期新疫苗上市以后，厂商对 FDA责任并未终了，厂商须将每一批新批号产品送往 FDA作抽样调查，履行执照通过后期 (Post-licensure Phase)的义务。
新疫苗上市后如发现有以前未发现的副作用，则须依严重程度向 FDA以电话或书面报告。如果确有严重的问题,FDA有权立即停止新疫苗的使用。
