目 录英国诗人 John Donne,―No man is an island‖
Cell,No cell is an island
细胞信息传递第 十 五 章
Cell Communication and
Signal Transduction
授课教师：林京概 述单细胞生物 —— 直接作出反应多细胞生物 ——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息,从而调控机体活动 。
外界环境变化时细胞信息传递方式
① 通过相邻细胞的直接接触
② 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为 信息物质跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应第 一 节信 息 物 质
Signal Molecules
一、细胞间信息物质定义细胞间信息物质 (extracellular signal
molecules)
是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称,又称作第一信使 。
化学性质
* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、
胰岛素等）
* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、
肾上腺素等）
* 类固醇激素 （ 如糖皮质激素,性激素等 ）
* 脂酸衍生物 （ 如前列腺素 ）
* 气体 （ 如一氧化氮,一氧化碳 ） 等
（一）神经递质又称突触分泌信号 (synaptic signal)
特点由 神经元细胞 分泌；
通过 突触间隙 到达下一个神经细胞；
作用时间较短。
例如：
乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分 类
（二） 内分泌激素又称内分泌信号 (endocrine signal)
特点由特殊分化的 内分泌细胞 分泌 ；
通过 血液循环 到达靶细胞 ；
大多数作用时间较长。
例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学组成分为含氮激素如 肾上腺素、甲状腺,促甲状腺激素,
胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素如 性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位,
胞内受体激素,甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素,除甲状腺素外其他的含氮激素
（三）局部化学介质又称 旁分泌信号 (paracrine signal?
特点由体内某些 普通细胞 分泌；
不进入血循环，通过 扩散作用 到达附近的靶细胞；
一般作用时间较短。
例如生长因子、前列腺素等。
（四）气体信号例如
* NO合酶（ NOS）通过氧化 L-精氨酸的胍基而产生 NO
*血红素单加氧酶氧化血红素产生的 CO
其他有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为 自分泌信号 (autocrine signal)
有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。
二、细胞内信息物质定 义细胞内信息物质 (intracellular signal
molecules)
第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。
化学性质无机离子：如 Ca2+
脂类衍生物：如 DAG,Cer
糖类衍生物：如 IP3
核苷酸：如 cAMP,cGMP
信号蛋白分子
※ 第三信使 (third messenger)
负责细胞核内外信息传递的物质,又称为 DNA结合蛋白,是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白,能调节基因的转录 。 如立早基因 (immediate-early gene)的编码蛋白质 。
在细胞内传递信息的小分子物质，如：
Ca2+,DAG,IP3,Cer,cAMP,cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。
※ 第二信使 (secondary messenger)
细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类 信息物质 受体 引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、
–氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭生长因子类胰岛素样生长因 -1、
表皮生长因子,血小板衍生生长因子质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素质膜受体胞内受体同上调节转录维生素维生素 A、维生素 D 胞内受体同上目 录第 二 节受 体
Receptor
能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体 (ligand)。
受体的定义是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分,它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部,
进而引起生物学效应的特殊蛋白质,个别是糖脂 。
根据细胞定位一、受体的分类、一般结构与功能存在于 细胞质膜 上的受体,绝大部分是镶嵌糖蛋白 。 根据其结构和转换信号的方式又分为三大类,离子通道受体,G蛋白偶联受体和单跨膜受体 。
（一）膜受体 (membrane receptor)
目 录
1,环状受体 —— 配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体
2,G 蛋白偶联受体 (G-protein coupled
receptors,GPCRs)
又称七个跨膜?螺旋受体 /蛇型受体
(serpentine receptor)
G蛋白偶联受体的结构矩型代表?-螺旋,N端被糖基化,C端的半胱氨酸被棕榈酰化。
目 录受体结构的特点
* 受体的 N端可有不同的糖基化。
* 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，
对维持受体的结构起到关键作用。
* 胞内的第二和第三个环能与 G-蛋白相偶联 。
* C-末端的高度保守的 Cys残基在肾上腺素能 α 受体、肾上腺素能 β 受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。
* 受体的 C-末端和胞内第三环含有多个 Thr和
Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白 ——β -视紫红质抑制蛋白（ arrestin）结合,使受体不能再活化 G蛋白而失活。
※ G蛋白 (guanylate binding protein)
是一类和 GTP或 GDP相结合,位于细胞膜胞浆面的外周蛋白,由?,?,? 三个亚基组成 。
有两种构象,非活化型；活化型两种 G蛋白的活性型和非活性型的互变目 录
RＲ
H
A
C
γ
αβ GDP
GTP
β γ
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP
信息传递过程中的Ｇ蛋白
Ｇ
s
s
激活腺苷酸环化酶
Ｇ
i
i
抑制腺苷酸环化酶
Ｇ
p
p
激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶Ｃ
Ｇ
o
*
o
大脑中主要的Ｇ蛋白,可调节离子通道
Ｇ
T
* *
Ｔ
激活视觉
Ｇ蛋白的类型? 亚基 功 能
Ｇ 激活腺苷酸环化酶
Ｇ 抑制腺苷酸环化酶
Ｇ 激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶Ｃ
Ｇ 大脑中主要的Ｇ蛋白 可调节离子通道
Ｇ
Ｔ
激活视觉
Ｇ蛋白的类型 亚基 功 能
* o 表示另一种 (o th er) ＊＊ T,传导素 ( t ransduct in )
此类受体的信息传递可归纳为激素 受体
Ｇ蛋白 酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应
3,单个跨膜?螺旋受体含 TPK结构域的受体
EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子
PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子目 录与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性,如胰岛素受体? insulin growth factor receptor,
IGF-R 表 皮 生 长 因子 受 体 (epidermal growth
factor receptor,EGF-R)。
与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。
非酪氨酸蛋白激酶 受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）
目 录自身磷酸化 (autophosphorylation)
当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体 (catalytic receptor)大多数发生二聚化，
二聚体的酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein
kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。
该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关
* 受体跨膜区由 22～ 26个氨基酸残基构成一个 α -螺旋，高度疏水。
* 胞外区为配体结合部位。
* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称 SH1,
Scr homology 1 domain，与 Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于 C末端，包括 ATP结合和底物结合两个功能区。
受体结构
* 该受体的下游常含有
SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合
SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合
PH结构域 (pleckstrin homology domain)
识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与 G蛋白的 βγ 复合物结合,
还能与带电的磷脂结合
TGFβ的 Ⅰ 型和 Ⅱ 型受体目 录
4,具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体 可溶性受体
PKH
GC
GC
具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构
PKH：激酶样结构域
GC,鸟苷酸环化酶结构域目 录
⑴ 受体的结构
（二）胞内受体 (intracellular receptor)
位于 细胞浆和细胞核 中的受体，全部为 DNA
结合蛋白。
高度可变区 位于 N端，具有转录活性
DNA结合区 含有锌指结构激素结合区 位于 C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区核受体结构示意图目 录
⑵ 相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等
⑶ 功 能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与 DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。
二、受体作用的特点
高度专一性
高度亲和力
可饱和性
特定的作用模式
可逆性配体浓度受体饱和度
（
％
）
配体－受体结合曲线三、受体活性的调节
磷酸化与脱磷酸化作用
膜磷脂的代谢的影响
酶促水解作用
Ｇ蛋白的调节第 三 节信息的传递途径
Signal Transduction Pathway
一、膜受体介导的信息传递
– cAMP- 蛋白激酶途径
– Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径
– cGMP- 蛋白激酶途径
– 酪氨酸蛋白激酶途径
– 核因子途径
– TGF-β途径
（一） cAMP - 蛋白激酶Ａ途径组成胞外信息分子，受体,G蛋白,腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),cAMP,蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)
1,cAMP 的合成与分解
PPi
ATP
AC
Mg2+
cAMP 5′-AMP
磷酸二酯酶
H2O
Mg2+
N
O
C H 2O
O HO
N
N
N
N H 2
PO
O H
cAMP
N
O
C H 2O
O HO H
N
N
N
N H 2
P
O
O H
OP
O
O H
OP
O
O H
OH
ATP
N
O
C H 2O
O HO H
N
N
N
N H 2
P
O
O H
OH
AMP
磷酸二酯酶
(phosphodiesterase,PDE)
腺苷酸环化酶
(adenylate cyclase,AC)
2,cAMP的作用机理
PKA的激活
R 调节亚基
C 催化亚基目 录
R
R
（ cAMP-dependent protein kinase,PKA）
R,调节亚基
C,催化亚基
cAMP
蛋白激酶 A
Ｃ
Ｃ
3,PKA的作用
⑴ 对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。
磷酸化酶激酶ｂ
磷酸化酶激酶 ａ
ATP
磷酸化酶 ｂ 磷酸化酶 ａ
ATP
PPi
磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶
H2OPPi
PKA
抑制物 Ｉ a
抑制物 Ｉ b
ATP
磷蛋白磷酸酶
PPi
肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素 ＋受体肾上腺素 ·受体复合物激活 Ｇ 蛋白激活 AC
ATP cAMP
PKA
目 录受 cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的 DNA序列 (TGACGTCA)，称为 cAMP应答元件 (cAMP response element,CRE)。
可与 cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response
element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。
(2) 对基因表达的调节作用
Gs AC
ATP cAMP
C
C
R
R
C
C
蛋 白 磷 酸 化
R
R
2cAMP
2cAMP
CREBN
Pi Pi Pi
转录活化域 DNA结合域细胞膜核 膜
Ｃ Ｃ
结构基因
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
细胞核PiPi
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
Pi
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
Pi
ＣＲＥDNA
蛋白质
PKA 对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白 失去对转录 转录，促进的阻遏作用 蛋白质的合成核蛋白体蛋白 加速翻译 促进蛋白质的合成细胞膜蛋白 膜蛋白构象及 改变膜对水及离子功能改变 通道的通透性微管蛋白 构象和功能改变 影响细胞分泌心肌肌原蛋白 易与 Ca
2+
结合 加强心肌收缩底物蛋白 磷酸化的后果 生理意义
（二） Ca2+－依赖性蛋白激酶途径
1,Ca2+－ 磷脂依赖性蛋白激酶途径组成胞外信息分子,G蛋白蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)
磷脂酶 C(phospholipase C,PLC)
甘油二脂 (diacylglycerol,DAG)
三磷酸肌醇 ( inositol 1,4,5 triphosphate,IP3 )
(1) DAG,IP3的生物合成和功能
PIP2
PLC
DAG + IP３
除 PLC能特异性地水解 PIP2生成 DAG
外，还可通过下面途径生成 DAG 。
磷脂酰胆碱 (PC) 磷脂酸 (PA)+胆碱
DAG
磷脂酶 D
(PLD)
DAG,IP3的 功 能
DAG：在磷脂酰丝氨酸和 Ca2+协同下激活 PKC
IP3,与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放
② 调节基因表达
PKC 对基因的活化分为 早期反应 和 晚期反应 。
(2) PKC 的结构与生理功能
① 调节代谢活化的 PKC引起一系列靶蛋白的丝,苏氨酸残基磷酸化。
靶蛋白包括,质膜受体、膜蛋白和多种酶。
PKC 对基因的早期活化和晚期活化目 录
2,Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体,G蛋白,PLC,IP3,Ca2+、
钙调蛋白,CaM激酶
( Ca2+－ CaM激酶途径 )
钙调蛋白 (calmodulin,CaM)
有四个 Ca2+结合位点 。 与 Ca2+一起激活
CaM激酶,磷酸化多种功能蛋白质 （ 丝,苏氨基酸残基 ） 。
组成
（三） cGMP-蛋白激酶 G途径受体，鸟苷酸环化酶 (guanylate cyclase,GC)，
cGMP,蛋白激酶 G (protein kinase G,PKG)
组成
cGMP的合成和降解
GTP GＣMg2+
PPi
cGMP 磷酸二酯酶
H2O Ca
2+ 或 Mg2+
5′- GMP
使有关蛋白或酶类的 丝、苏氨酸 残基磷酸化
PKG的功能
NOGC
PKG 蛋白质磷酸化
GCG蛋白
GTP cGMP
激素
R 胞 膜
* 生理效应：如心钠素,NO舒张血管平滑肌。
（四）酪氨酸蛋白激酶途径
(tyrosine – protein kinase,TPK)
酪氨酸蛋白激酶分 类受体型 TPK（位于细胞质膜上）
如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（ erb-B,kit,fins等）编码的受体非受体型 TPK（位于胞浆）
如底物酶 JAK和原癌基因（ src,yes、
ber-abl等）编码的 TPK
1,受体型 TPK-Ras-MAPK途径
GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）
SH2 域 (src homology 2 domain)
细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列,
与原癌基因 src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源,
该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合 。
组成：催化性受体,GRB2,SOS,Ras蛋白,
Raf蛋白,MAPK系统
SH2 SH3
SOS (son of sevenless)
富含脯氨酸，可与 SH3结合，促使 Ras的 GDP
换成 GTP。
Ras蛋白,原癌基因产物，类似与 G蛋白的 G?亚基
Raf蛋白,具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性
MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase)
包括 MAPK,MAPK激酶 （ MAPKK ）,
MAPKK激酶 （ MAPKKK）,是一组酶兼底物的蛋白分子 。
目 录细胞外信号
EGF,PDGF等具 PTK活性的受体 GRB2 PSOS P Ras-GTP
PRaf
调节其他蛋白活性
MAPKK
MAPK P
P
P
细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化目 录
2,JAKs-STAT途径
* 非催化性受体
* JAKs (janus kinases)
* 信号转导子和转录激动子
(signal transductors and activators of
transcription,STAT)
组成干扰素诱导 JAK,STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 目 录二、胞内受体介导的信息传递
胞内受体核内受体胞浆内受体
配体类固醇激素甲状腺激素类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程目 录目 录谢 谢！
References and recommended readings
*Yoshikawa H,Matsubara K,Qian GS,Jackson P,Groopman JD,
Manning JE,Harris CC,Herman JG,SOCS-1,a negative
regulator of the JAK/STAT pathway,is silenced by methylation in
human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression
activity,Nat Genet,2001;28(1):29-35.
*Hanahan D,Weinberg RA,The hallmarks of cancer,Cell,
2000;100(1):57-70,
*Evan GI,Vousden KH,Proliferation,cell cycle and apoptosis in
cancer,Nature,2001;411(6835):342-8.
*Taipale J,Beachy PA.The Hedgehog and Wnt signalling pathways
in cancer.Nature,2001;411(6835),349-54.
*Blume-Jensen P,Hunter T.Oncogenic kinase signalling,Nature,
2001; 411(6835):355-65,
Cell,No cell is an island
细胞信息传递第 十 五 章
Cell Communication and
Signal Transduction
授课教师：林京概 述单细胞生物 —— 直接作出反应多细胞生物 ——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息,从而调控机体活动 。
外界环境变化时细胞信息传递方式
① 通过相邻细胞的直接接触
② 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为 信息物质跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应第 一 节信 息 物 质
Signal Molecules
一、细胞间信息物质定义细胞间信息物质 (extracellular signal
molecules)
是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称,又称作第一信使 。
化学性质
* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、
胰岛素等）
* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、
肾上腺素等）
* 类固醇激素 （ 如糖皮质激素,性激素等 ）
* 脂酸衍生物 （ 如前列腺素 ）
* 气体 （ 如一氧化氮,一氧化碳 ） 等
（一）神经递质又称突触分泌信号 (synaptic signal)
特点由 神经元细胞 分泌；
通过 突触间隙 到达下一个神经细胞；
作用时间较短。
例如：
乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分 类
（二） 内分泌激素又称内分泌信号 (endocrine signal)
特点由特殊分化的 内分泌细胞 分泌 ；
通过 血液循环 到达靶细胞 ；
大多数作用时间较长。
例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学组成分为含氮激素如 肾上腺素、甲状腺,促甲状腺激素,
胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素如 性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位,
胞内受体激素,甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素,除甲状腺素外其他的含氮激素
（三）局部化学介质又称 旁分泌信号 (paracrine signal?
特点由体内某些 普通细胞 分泌；
不进入血循环，通过 扩散作用 到达附近的靶细胞；
一般作用时间较短。
例如生长因子、前列腺素等。
（四）气体信号例如
* NO合酶（ NOS）通过氧化 L-精氨酸的胍基而产生 NO
*血红素单加氧酶氧化血红素产生的 CO
其他有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为 自分泌信号 (autocrine signal)
有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。
二、细胞内信息物质定 义细胞内信息物质 (intracellular signal
molecules)
第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。
化学性质无机离子：如 Ca2+
脂类衍生物：如 DAG,Cer
糖类衍生物：如 IP3
核苷酸：如 cAMP,cGMP
信号蛋白分子
※ 第三信使 (third messenger)
负责细胞核内外信息传递的物质,又称为 DNA结合蛋白,是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白,能调节基因的转录 。 如立早基因 (immediate-early gene)的编码蛋白质 。
在细胞内传递信息的小分子物质，如：
Ca2+,DAG,IP3,Cer,cAMP,cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。
※ 第二信使 (secondary messenger)
细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类 信息物质 受体 引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、
–氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭生长因子类胰岛素样生长因 -1、
表皮生长因子,血小板衍生生长因子质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素质膜受体胞内受体同上调节转录维生素维生素 A、维生素 D 胞内受体同上目 录第 二 节受 体
Receptor
能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体 (ligand)。
受体的定义是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分,它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部,
进而引起生物学效应的特殊蛋白质,个别是糖脂 。
根据细胞定位一、受体的分类、一般结构与功能存在于 细胞质膜 上的受体,绝大部分是镶嵌糖蛋白 。 根据其结构和转换信号的方式又分为三大类,离子通道受体,G蛋白偶联受体和单跨膜受体 。
（一）膜受体 (membrane receptor)
目 录
1,环状受体 —— 配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体
2,G 蛋白偶联受体 (G-protein coupled
receptors,GPCRs)
又称七个跨膜?螺旋受体 /蛇型受体
(serpentine receptor)
G蛋白偶联受体的结构矩型代表?-螺旋,N端被糖基化,C端的半胱氨酸被棕榈酰化。
目 录受体结构的特点
* 受体的 N端可有不同的糖基化。
* 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，
对维持受体的结构起到关键作用。
* 胞内的第二和第三个环能与 G-蛋白相偶联 。
* C-末端的高度保守的 Cys残基在肾上腺素能 α 受体、肾上腺素能 β 受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。
* 受体的 C-末端和胞内第三环含有多个 Thr和
Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白 ——β -视紫红质抑制蛋白（ arrestin）结合,使受体不能再活化 G蛋白而失活。
※ G蛋白 (guanylate binding protein)
是一类和 GTP或 GDP相结合,位于细胞膜胞浆面的外周蛋白,由?,?,? 三个亚基组成 。
有两种构象,非活化型；活化型两种 G蛋白的活性型和非活性型的互变目 录
RＲ
H
A
C
γ
αβ GDP
GTP
β γ
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP
信息传递过程中的Ｇ蛋白
Ｇ
s
s
激活腺苷酸环化酶
Ｇ
i
i
抑制腺苷酸环化酶
Ｇ
p
p
激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶Ｃ
Ｇ
o
*
o
大脑中主要的Ｇ蛋白,可调节离子通道
Ｇ
T
* *
Ｔ
激活视觉
Ｇ蛋白的类型? 亚基 功 能
Ｇ 激活腺苷酸环化酶
Ｇ 抑制腺苷酸环化酶
Ｇ 激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶Ｃ
Ｇ 大脑中主要的Ｇ蛋白 可调节离子通道
Ｇ
Ｔ
激活视觉
Ｇ蛋白的类型 亚基 功 能
* o 表示另一种 (o th er) ＊＊ T,传导素 ( t ransduct in )
此类受体的信息传递可归纳为激素 受体
Ｇ蛋白 酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应
3,单个跨膜?螺旋受体含 TPK结构域的受体
EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子
PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子目 录与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性,如胰岛素受体? insulin growth factor receptor,
IGF-R 表 皮 生 长 因子 受 体 (epidermal growth
factor receptor,EGF-R)。
与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。
非酪氨酸蛋白激酶 受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）
目 录自身磷酸化 (autophosphorylation)
当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体 (catalytic receptor)大多数发生二聚化，
二聚体的酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein
kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。
该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关
* 受体跨膜区由 22～ 26个氨基酸残基构成一个 α -螺旋，高度疏水。
* 胞外区为配体结合部位。
* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称 SH1,
Scr homology 1 domain，与 Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于 C末端，包括 ATP结合和底物结合两个功能区。
受体结构
* 该受体的下游常含有
SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合
SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合
PH结构域 (pleckstrin homology domain)
识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与 G蛋白的 βγ 复合物结合,
还能与带电的磷脂结合
TGFβ的 Ⅰ 型和 Ⅱ 型受体目 录
4,具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体 可溶性受体
PKH
GC
GC
具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构
PKH：激酶样结构域
GC,鸟苷酸环化酶结构域目 录
⑴ 受体的结构
（二）胞内受体 (intracellular receptor)
位于 细胞浆和细胞核 中的受体，全部为 DNA
结合蛋白。
高度可变区 位于 N端，具有转录活性
DNA结合区 含有锌指结构激素结合区 位于 C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区核受体结构示意图目 录
⑵ 相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等
⑶ 功 能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与 DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。
二、受体作用的特点
高度专一性
高度亲和力
可饱和性
特定的作用模式
可逆性配体浓度受体饱和度
（
％
）
配体－受体结合曲线三、受体活性的调节
磷酸化与脱磷酸化作用
膜磷脂的代谢的影响
酶促水解作用
Ｇ蛋白的调节第 三 节信息的传递途径
Signal Transduction Pathway
一、膜受体介导的信息传递
– cAMP- 蛋白激酶途径
– Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径
– cGMP- 蛋白激酶途径
– 酪氨酸蛋白激酶途径
– 核因子途径
– TGF-β途径
（一） cAMP - 蛋白激酶Ａ途径组成胞外信息分子，受体,G蛋白,腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),cAMP,蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)
1,cAMP 的合成与分解
PPi
ATP
AC
Mg2+
cAMP 5′-AMP
磷酸二酯酶
H2O
Mg2+
N
O
C H 2O
O HO
N
N
N
N H 2
PO
O H
cAMP
N
O
C H 2O
O HO H
N
N
N
N H 2
P
O
O H
OP
O
O H
OP
O
O H
OH
ATP
N
O
C H 2O
O HO H
N
N
N
N H 2
P
O
O H
OH
AMP
磷酸二酯酶
(phosphodiesterase,PDE)
腺苷酸环化酶
(adenylate cyclase,AC)
2,cAMP的作用机理
PKA的激活
R 调节亚基
C 催化亚基目 录
R
R
（ cAMP-dependent protein kinase,PKA）
R,调节亚基
C,催化亚基
cAMP
蛋白激酶 A
Ｃ
Ｃ
3,PKA的作用
⑴ 对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。
磷酸化酶激酶ｂ
磷酸化酶激酶 ａ
ATP
磷酸化酶 ｂ 磷酸化酶 ａ
ATP
PPi
磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶
H2OPPi
PKA
抑制物 Ｉ a
抑制物 Ｉ b
ATP
磷蛋白磷酸酶
PPi
肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素 ＋受体肾上腺素 ·受体复合物激活 Ｇ 蛋白激活 AC
ATP cAMP
PKA
目 录受 cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的 DNA序列 (TGACGTCA)，称为 cAMP应答元件 (cAMP response element,CRE)。
可与 cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response
element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。
(2) 对基因表达的调节作用
Gs AC
ATP cAMP
C
C
R
R
C
C
蛋 白 磷 酸 化
R
R
2cAMP
2cAMP
CREBN
Pi Pi Pi
转录活化域 DNA结合域细胞膜核 膜
Ｃ Ｃ
结构基因
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
细胞核PiPi
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
Pi
Ｃ
Ｒ
Ｅ
Ｂ
Pi
ＣＲＥDNA
蛋白质
PKA 对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白 失去对转录 转录，促进的阻遏作用 蛋白质的合成核蛋白体蛋白 加速翻译 促进蛋白质的合成细胞膜蛋白 膜蛋白构象及 改变膜对水及离子功能改变 通道的通透性微管蛋白 构象和功能改变 影响细胞分泌心肌肌原蛋白 易与 Ca
2+
结合 加强心肌收缩底物蛋白 磷酸化的后果 生理意义
（二） Ca2+－依赖性蛋白激酶途径
1,Ca2+－ 磷脂依赖性蛋白激酶途径组成胞外信息分子,G蛋白蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)
磷脂酶 C(phospholipase C,PLC)
甘油二脂 (diacylglycerol,DAG)
三磷酸肌醇 ( inositol 1,4,5 triphosphate,IP3 )
(1) DAG,IP3的生物合成和功能
PIP2
PLC
DAG + IP３
除 PLC能特异性地水解 PIP2生成 DAG
外，还可通过下面途径生成 DAG 。
磷脂酰胆碱 (PC) 磷脂酸 (PA)+胆碱
DAG
磷脂酶 D
(PLD)
DAG,IP3的 功 能
DAG：在磷脂酰丝氨酸和 Ca2+协同下激活 PKC
IP3,与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放
② 调节基因表达
PKC 对基因的活化分为 早期反应 和 晚期反应 。
(2) PKC 的结构与生理功能
① 调节代谢活化的 PKC引起一系列靶蛋白的丝,苏氨酸残基磷酸化。
靶蛋白包括,质膜受体、膜蛋白和多种酶。
PKC 对基因的早期活化和晚期活化目 录
2,Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体,G蛋白,PLC,IP3,Ca2+、
钙调蛋白,CaM激酶
( Ca2+－ CaM激酶途径 )
钙调蛋白 (calmodulin,CaM)
有四个 Ca2+结合位点 。 与 Ca2+一起激活
CaM激酶,磷酸化多种功能蛋白质 （ 丝,苏氨基酸残基 ） 。
组成
（三） cGMP-蛋白激酶 G途径受体，鸟苷酸环化酶 (guanylate cyclase,GC)，
cGMP,蛋白激酶 G (protein kinase G,PKG)
组成
cGMP的合成和降解
GTP GＣMg2+
PPi
cGMP 磷酸二酯酶
H2O Ca
2+ 或 Mg2+
5′- GMP
使有关蛋白或酶类的 丝、苏氨酸 残基磷酸化
PKG的功能
NOGC
PKG 蛋白质磷酸化
GCG蛋白
GTP cGMP
激素
R 胞 膜
* 生理效应：如心钠素,NO舒张血管平滑肌。
（四）酪氨酸蛋白激酶途径
(tyrosine – protein kinase,TPK)
酪氨酸蛋白激酶分 类受体型 TPK（位于细胞质膜上）
如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（ erb-B,kit,fins等）编码的受体非受体型 TPK（位于胞浆）
如底物酶 JAK和原癌基因（ src,yes、
ber-abl等）编码的 TPK
1,受体型 TPK-Ras-MAPK途径
GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）
SH2 域 (src homology 2 domain)
细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列,
与原癌基因 src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源,
该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合 。
组成：催化性受体,GRB2,SOS,Ras蛋白,
Raf蛋白,MAPK系统
SH2 SH3
SOS (son of sevenless)
富含脯氨酸，可与 SH3结合，促使 Ras的 GDP
换成 GTP。
Ras蛋白,原癌基因产物，类似与 G蛋白的 G?亚基
Raf蛋白,具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性
MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase)
包括 MAPK,MAPK激酶 （ MAPKK ）,
MAPKK激酶 （ MAPKKK）,是一组酶兼底物的蛋白分子 。
目 录细胞外信号
EGF,PDGF等具 PTK活性的受体 GRB2 PSOS P Ras-GTP
PRaf
调节其他蛋白活性
MAPKK
MAPK P
P
P
细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化目 录
2,JAKs-STAT途径
* 非催化性受体
* JAKs (janus kinases)
* 信号转导子和转录激动子
(signal transductors and activators of
transcription,STAT)
组成干扰素诱导 JAK,STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 目 录二、胞内受体介导的信息传递
胞内受体核内受体胞浆内受体
配体类固醇激素甲状腺激素类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程目 录目 录谢 谢！
References and recommended readings
*Yoshikawa H,Matsubara K,Qian GS,Jackson P,Groopman JD,
Manning JE,Harris CC,Herman JG,SOCS-1,a negative
regulator of the JAK/STAT pathway,is silenced by methylation in
human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression
activity,Nat Genet,2001;28(1):29-35.
*Hanahan D,Weinberg RA,The hallmarks of cancer,Cell,
2000;100(1):57-70,
*Evan GI,Vousden KH,Proliferation,cell cycle and apoptosis in
cancer,Nature,2001;411(6835):342-8.
*Taipale J,Beachy PA.The Hedgehog and Wnt signalling pathways
in cancer.Nature,2001;411(6835),349-54.
*Blume-Jensen P,Hunter T.Oncogenic kinase signalling,Nature,
2001; 411(6835):355-65,
