第五章 物质的跨膜运输与信号传递第一节 物质的跨膜运输
Plasma Membrane
一、被动运输
被动运输（ passive
transport）是指通过简单扩散或协助扩散实现物质由高浓度到低浓度方向的跨膜转运。
（ 一 ） 简单扩散
（二）协助扩散在协助扩散中，特异的膜蛋白“协助”物质转运使其转运速率增加，转运特异性增强。
膜转运蛋白可分为两类：一类称载体蛋白（ carrier
proteins），它既可介导被动运输，又可介导逆浓度或电化学梯度的主动运输；另一类称通道蛋白（ channel
proteins），只能介导顺浓度或电化学梯度的被动运输。
1,载体蛋白及其功能
载体蛋白相当于结合在细胞膜上的酶,有特异性结合位点 。
2,通道蛋白及其功能
通道蛋白横跨膜形成亲水通道,允许适宜大小的分子和带电荷的离子通过 。
这些通道蛋白几乎都与离子的转运有关,所以又称为离子通道 。
carrier proteins
离子通道具有两个显著特征：一是具有离子选择性，
第二个特征是离子通道是门控的。
离子通道又区分为 电压门通道 （ voltage-gated
channel）,配体门通道 （ ligand-gated channel） 和 压力激活通道 （ stress-activated channel）。
二、主动运输主动运输（ active transport）是由载体蛋白所介导的物质逆浓度梯度或电化学梯度由浓度低的一侧向高浓度的一侧进行跨膜转运的方式。
（一）由 ATP直接提供能量的主动运输 ——
钠钾泵
动物细胞要消耗 1/3的总 ATP来维持细胞内低
Na+高 K+的离子环境，神经细胞则要消耗 2/3的总
ATP，这种特殊的离子环境对维持细胞内正常的生命活动，对神经冲动的传递以及对维持细胞的渗透平衡，恒定细胞的体积都是非常必要的。
Na+－ K+泵存在于一切动物细胞的细胞膜上。
（二）由 ATP直接提供能量的主动运输 —— 钙泵和质子泵钙泵（ Ca2+ pump ）又称
Ca2+－ ATP酶。
钙泵主要存在于细胞膜和内质网膜上，它将 Ca2+输出细胞或泵入内质网腔中储存起来，以维持细胞内低浓度的游离 Ca2+（一般细胞内游离 Ca2+浓度约 10-7mol/L，
细胞外为 10-3mol/L）。钙泵在肌质网内储存 Ca2+,对调节肌细胞的收缩与舒张是至关重要的。
质子泵可分为三种,P型质子泵,V型质子泵,H+－
ATP酶。
（三）协同运输协同运输（ cotransport）是一类由 Na+－ K+泵（或 H+泵）与载体蛋白协同作用，靠间接消耗 ATP所完成的主动运输方式。物质跨膜运动所需要的直接动力来自膜两侧离子电化学浓度梯度，而维持这种离子电化学梯度则是通过 Na+－ K+泵（或 H+泵）消耗 ATP所实现的。
共运输（ symport）和对向运输（ antiport）。
Proposed model for
Na+/Glucose symporter
（四）物质的跨膜转运与膜电位静息电位
（ resting potential）
动作电位
（ active potential）
极化（ polarization）
三,胞吞作用与胞吐作用真核细胞通过胞吞作用（ endocytosis）和胞吐作用（ exocytosis）完成大分子与颗粒性物质的跨膜运输，如蛋白质、多核苷酸、多糖等。
（一） 胞饮作用与吞噬作用胞吞作用是通过细胞膜内陷形成囊泡，称胞吞泡
（ endocytic vesicle），将外界物质裹进并输入细胞的过程。
胞饮作用（ pinocytosis）
吞噬作用（ phagocytosis）
胞饮泡的形成需要 网格蛋白（ clathrin）或这一类蛋白的帮助。
有特异性选择作用的是包被中另一类 接合素蛋白
（ adaptin）,它既能结合网格蛋白，又能识别跨膜受体胞质面的尾部肽信号（ peptide signal）。
吞噬泡的形成则需要有微丝及其结合蛋白的帮助。
（二）受体介导的胞吞作用
（ receptor mediated endocytosis）
受体介导的胞吞作用是一种选择浓缩机制（ selective
concentrating mechanism），既可保证细胞大量地摄入特定的大分子，同时又避免了吸入细胞外大量的液体。
胞内体 是动物细胞内由膜包围的细胞器，其作用是传输由胞吞作用新摄入的物质到溶酶体被降解。
Receptor-
mediated
endocytosis
（三）胞吐作用组成型的胞吐途径（ constitutive exocytosis
pathway）
调节型的胞吐途径（ regulated exocytosis pathway）
第二节 细胞通讯与信号传递
一,细胞通讯与细胞识别
（一）细胞通讯细胞通讯（ cell communication）是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。
细胞以三种方式进行通讯,
（ 1）分泌化学信号 ;
（ 2）细胞间接触性依赖的通讯（ contact-dependent
signaling） ;
（ 3）间隙连接,
细胞分泌化学信号的作用方式可分为：
(1)内分泌
（ endocrine） ;
(2)旁分泌
（ paracrine）；
(3)自分泌
（ autocrine）；
(4)化学突触传递神经信号
（ neuronal
signaling）。
（二）细胞识别与信号通路
细胞识别 （ cell recognition） 是指细胞通过其 表面受体 与胞外 信号分子 （ 配体 ） 选择性地相互作用,从而导致细胞内一系列生理生化变化,最终表现为细胞整体的生物学效应的过程 。
细胞接受外界信号,通过一整套特定的机制,将胞外信号转导为胞内信号,最终调节特定基因的表达,引起细胞的应答反应,这是细胞信号系统的主线,这种反应系统称之为 细胞信号通路 （ signaling pathway） 。
（三）细胞的信号分子与受体
1,细胞的信号分子
信号分子 （ signal molecule） 可分为 亲脂性 和 亲水性 两类 。
一氧化氮（ nitric oxide,NO）在生物体内是一种重要的信号分子和效应分子。
2,受体
受体（ receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体
（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导
（ signal transduction）作用 将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号,以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。
Hormones（激素） bind to
cell-surface
receptors and
receptors in
the cell.
Types of cell-surface receptors
3.第二信使与分子开关
Sutherland及其合作者在 70年代初提出激素作用的第二信使学说（ second messenger theory）：胞外化学物质
（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，
而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，
最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。
目前公认的第二信使有 cAMP,cGMP、三磷酸肌醇
（ IP3）、二酰基甘油（ DG）等。
分子开关 （ molecular switches）
蛋白质可分为两类：一类开关蛋白 （ switch protein） 的活性由 蛋白激酶 使之磷酸化而开启,由 蛋白磷酸酯酶 使之去磷酸化而关闭；另一类主要开关蛋白由 GTP结合蛋白 组成,结合 GTP而活化,结合 GDP而失活 。
二,通过细胞内受体介导的信号传递细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族（ intracellular receptor superfamily）。
这类受体一般都有三个结构域：位于 C端的激素结合位点，位于中部富含 Cys、具有锌指结构的 DNA或 Hsp90
结合位点，以及位于 N端的转录激活结构域。
一氧化氮合酶（ nitric oxide synthase,NOS）
三,通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递
（ 一 ） 离子通道偶联的受体
离子通道偶联的受体是由多亚基组成的受体－离子通道复合体,本身既有信号结合位点,又是离子通道,其跨膜信号转导无需中间步骤 。
（二） G蛋白偶联的受体
A G Protein
Signal Cascade
G蛋白偶联的受体，是指配体－受体复合物与靶蛋白
（酶或离子通道）的作用要通过与 G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。
G蛋白偶联的受体介导无数胞外信号分子的细胞应答，
包括多种蛋白或肽类激素、局部介导、神经递质和氨基酸或脂肪酸的衍生物以及光量子。
由 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路主要包括,cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。
1,
cAMP信号通路胞外信号分子首先与 G蛋白偶联受体 结合形成复合体，使受体构象改变，暴露出 G蛋白结合位点。
借助膜的流动性 G蛋白 的 α亚基 与受体结合导致其与 GDP的亲和力下降,GTP随之 取代 GDP使 G蛋白活化,G蛋白暴露出与 腺苷酸环化酶
（ A-cyclase） 的结合位点，然后结合 GTP的 G蛋白 α亚基与 A-
cyclase结合使之活化,A-
cyclase催化 ATP生成 cAMP，同时信号分子与受体脱离，受体恢复构象。 cAMP特异性地活化 cAMP依赖的蛋白激酶,即与其 调节亚基 结合促使其改变构象并释放催化亚基，
催化亚基 将胞内某些蛋白的丝 /苏氨酸残基 磷酸化,改变其活性。
GTP水解 导致 G蛋白 α亚基脱离 A-
cyclasec,G蛋白恢复构象。
cAMP最后在环腺苷酸磷酸二酯酶
PDE的催化下降解，信号终止。
cAMP信号通路对基因转录的激活
2.磷脂酰肌醇信号通路胞外的信号分子于 G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷酯酶 C（ PLC），
PLC使质膜上的 4,5-二磷酸磷酯酰基醇
（ PIP2）水解成 1,4,5-三磷酸肌醇（ IP3）
和二酰基甘油（ DG）两个第二信使。
IP3动员内质网中的 Ca2+转入细胞质 使胞浆内 Ca2+浓度升高通过钙调蛋白（ CaM）
引起细胞反应,Ca2+充当 第三信使 ；
DG和 Ca2+激活蛋白激酶 C（ PKC），活化的 PKC进一步使 底物蛋白磷酸化,并活化 Na+/H+交换引起细胞内 pH升高。
IP3的信号终止 是通过依次去磷酸化形成肌醇； DG的信号终止,一是被 DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环，二是被 DG酯酶水解成单酯酰甘油。
A Receptor Kinase Signal
Cascade
PTK-Ras信号通路对基因转录的激活主要作用是诱导不同类型的细胞分化与增殖首先信号分子与 受体 结合，导致受体二聚化，激活其酪氨酸激酶活性，在二聚体内部相互进行 酪氨酸残基的磷酸化,即 二聚体 的 自磷酸化 。然后 接头蛋白 通过
SH2结构域与受体上 磷酸化的酪氨酸 残基结合，再通过 SH3结构域于鸟苷酸释放因子 GRF结合,GRF与细胞膜上起分子开关作用的 Ras蛋白结合，促使 Ras蛋白释放
GDP，并与 GTP结合，导致 Ras蛋白活化，活化的 Ras蛋白与 Raf蛋白（又称
MAPKKK，与有丝分裂原活化有关，具有丝 /苏氨酸蛋白激酶活性）的 N端结构域结合并激活 Raf蛋白，活化的 Raf蛋白结合另一蛋白激酶 MAPKK，磷酸化其丝 /苏氨酸残基使之活化,MAPKK再结合有丝分裂原活化激酶 MAPK并磷酸化其丝 /苏氨酸残基，活化的 MAPK进入细胞核,将一些调节 细胞周期和细胞分化的蛋白 的丝 /
苏氨酸残基 磷酸化,修饰其活性。最后由通过 SH2结构域与活化受体结合的 GTP酶活化蛋白 GAP的作用下 Ras蛋白上的 GTP水解成 GDP,Ras蛋白随之失活，信号终止。
PTK-Ras信号通路作用原理：
Plasma Membrane
一、被动运输
被动运输（ passive
transport）是指通过简单扩散或协助扩散实现物质由高浓度到低浓度方向的跨膜转运。
（ 一 ） 简单扩散
（二）协助扩散在协助扩散中，特异的膜蛋白“协助”物质转运使其转运速率增加，转运特异性增强。
膜转运蛋白可分为两类：一类称载体蛋白（ carrier
proteins），它既可介导被动运输，又可介导逆浓度或电化学梯度的主动运输；另一类称通道蛋白（ channel
proteins），只能介导顺浓度或电化学梯度的被动运输。
1,载体蛋白及其功能
载体蛋白相当于结合在细胞膜上的酶,有特异性结合位点 。
2,通道蛋白及其功能
通道蛋白横跨膜形成亲水通道,允许适宜大小的分子和带电荷的离子通过 。
这些通道蛋白几乎都与离子的转运有关,所以又称为离子通道 。
carrier proteins
离子通道具有两个显著特征：一是具有离子选择性，
第二个特征是离子通道是门控的。
离子通道又区分为 电压门通道 （ voltage-gated
channel）,配体门通道 （ ligand-gated channel） 和 压力激活通道 （ stress-activated channel）。
二、主动运输主动运输（ active transport）是由载体蛋白所介导的物质逆浓度梯度或电化学梯度由浓度低的一侧向高浓度的一侧进行跨膜转运的方式。
（一）由 ATP直接提供能量的主动运输 ——
钠钾泵
动物细胞要消耗 1/3的总 ATP来维持细胞内低
Na+高 K+的离子环境，神经细胞则要消耗 2/3的总
ATP，这种特殊的离子环境对维持细胞内正常的生命活动，对神经冲动的传递以及对维持细胞的渗透平衡，恒定细胞的体积都是非常必要的。
Na+－ K+泵存在于一切动物细胞的细胞膜上。
（二）由 ATP直接提供能量的主动运输 —— 钙泵和质子泵钙泵（ Ca2+ pump ）又称
Ca2+－ ATP酶。
钙泵主要存在于细胞膜和内质网膜上，它将 Ca2+输出细胞或泵入内质网腔中储存起来，以维持细胞内低浓度的游离 Ca2+（一般细胞内游离 Ca2+浓度约 10-7mol/L，
细胞外为 10-3mol/L）。钙泵在肌质网内储存 Ca2+,对调节肌细胞的收缩与舒张是至关重要的。
质子泵可分为三种,P型质子泵,V型质子泵,H+－
ATP酶。
（三）协同运输协同运输（ cotransport）是一类由 Na+－ K+泵（或 H+泵）与载体蛋白协同作用，靠间接消耗 ATP所完成的主动运输方式。物质跨膜运动所需要的直接动力来自膜两侧离子电化学浓度梯度，而维持这种离子电化学梯度则是通过 Na+－ K+泵（或 H+泵）消耗 ATP所实现的。
共运输（ symport）和对向运输（ antiport）。
Proposed model for
Na+/Glucose symporter
（四）物质的跨膜转运与膜电位静息电位
（ resting potential）
动作电位
（ active potential）
极化（ polarization）
三,胞吞作用与胞吐作用真核细胞通过胞吞作用（ endocytosis）和胞吐作用（ exocytosis）完成大分子与颗粒性物质的跨膜运输，如蛋白质、多核苷酸、多糖等。
（一） 胞饮作用与吞噬作用胞吞作用是通过细胞膜内陷形成囊泡，称胞吞泡
（ endocytic vesicle），将外界物质裹进并输入细胞的过程。
胞饮作用（ pinocytosis）
吞噬作用（ phagocytosis）
胞饮泡的形成需要 网格蛋白（ clathrin）或这一类蛋白的帮助。
有特异性选择作用的是包被中另一类 接合素蛋白
（ adaptin）,它既能结合网格蛋白，又能识别跨膜受体胞质面的尾部肽信号（ peptide signal）。
吞噬泡的形成则需要有微丝及其结合蛋白的帮助。
（二）受体介导的胞吞作用
（ receptor mediated endocytosis）
受体介导的胞吞作用是一种选择浓缩机制（ selective
concentrating mechanism），既可保证细胞大量地摄入特定的大分子，同时又避免了吸入细胞外大量的液体。
胞内体 是动物细胞内由膜包围的细胞器，其作用是传输由胞吞作用新摄入的物质到溶酶体被降解。
Receptor-
mediated
endocytosis
（三）胞吐作用组成型的胞吐途径（ constitutive exocytosis
pathway）
调节型的胞吐途径（ regulated exocytosis pathway）
第二节 细胞通讯与信号传递
一,细胞通讯与细胞识别
（一）细胞通讯细胞通讯（ cell communication）是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。
细胞以三种方式进行通讯,
（ 1）分泌化学信号 ;
（ 2）细胞间接触性依赖的通讯（ contact-dependent
signaling） ;
（ 3）间隙连接,
细胞分泌化学信号的作用方式可分为：
(1)内分泌
（ endocrine） ;
(2)旁分泌
（ paracrine）；
(3)自分泌
（ autocrine）；
(4)化学突触传递神经信号
（ neuronal
signaling）。
（二）细胞识别与信号通路
细胞识别 （ cell recognition） 是指细胞通过其 表面受体 与胞外 信号分子 （ 配体 ） 选择性地相互作用,从而导致细胞内一系列生理生化变化,最终表现为细胞整体的生物学效应的过程 。
细胞接受外界信号,通过一整套特定的机制,将胞外信号转导为胞内信号,最终调节特定基因的表达,引起细胞的应答反应,这是细胞信号系统的主线,这种反应系统称之为 细胞信号通路 （ signaling pathway） 。
（三）细胞的信号分子与受体
1,细胞的信号分子
信号分子 （ signal molecule） 可分为 亲脂性 和 亲水性 两类 。
一氧化氮（ nitric oxide,NO）在生物体内是一种重要的信号分子和效应分子。
2,受体
受体（ receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体
（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导
（ signal transduction）作用 将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号,以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。
Hormones（激素） bind to
cell-surface
receptors and
receptors in
the cell.
Types of cell-surface receptors
3.第二信使与分子开关
Sutherland及其合作者在 70年代初提出激素作用的第二信使学说（ second messenger theory）：胞外化学物质
（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，
而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，
最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。
目前公认的第二信使有 cAMP,cGMP、三磷酸肌醇
（ IP3）、二酰基甘油（ DG）等。
分子开关 （ molecular switches）
蛋白质可分为两类：一类开关蛋白 （ switch protein） 的活性由 蛋白激酶 使之磷酸化而开启,由 蛋白磷酸酯酶 使之去磷酸化而关闭；另一类主要开关蛋白由 GTP结合蛋白 组成,结合 GTP而活化,结合 GDP而失活 。
二,通过细胞内受体介导的信号传递细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族（ intracellular receptor superfamily）。
这类受体一般都有三个结构域：位于 C端的激素结合位点，位于中部富含 Cys、具有锌指结构的 DNA或 Hsp90
结合位点，以及位于 N端的转录激活结构域。
一氧化氮合酶（ nitric oxide synthase,NOS）
三,通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递
（ 一 ） 离子通道偶联的受体
离子通道偶联的受体是由多亚基组成的受体－离子通道复合体,本身既有信号结合位点,又是离子通道,其跨膜信号转导无需中间步骤 。
（二） G蛋白偶联的受体
A G Protein
Signal Cascade
G蛋白偶联的受体，是指配体－受体复合物与靶蛋白
（酶或离子通道）的作用要通过与 G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。
G蛋白偶联的受体介导无数胞外信号分子的细胞应答，
包括多种蛋白或肽类激素、局部介导、神经递质和氨基酸或脂肪酸的衍生物以及光量子。
由 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路主要包括,cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。
1,
cAMP信号通路胞外信号分子首先与 G蛋白偶联受体 结合形成复合体，使受体构象改变，暴露出 G蛋白结合位点。
借助膜的流动性 G蛋白 的 α亚基 与受体结合导致其与 GDP的亲和力下降,GTP随之 取代 GDP使 G蛋白活化,G蛋白暴露出与 腺苷酸环化酶
（ A-cyclase） 的结合位点，然后结合 GTP的 G蛋白 α亚基与 A-
cyclase结合使之活化,A-
cyclase催化 ATP生成 cAMP，同时信号分子与受体脱离，受体恢复构象。 cAMP特异性地活化 cAMP依赖的蛋白激酶,即与其 调节亚基 结合促使其改变构象并释放催化亚基，
催化亚基 将胞内某些蛋白的丝 /苏氨酸残基 磷酸化,改变其活性。
GTP水解 导致 G蛋白 α亚基脱离 A-
cyclasec,G蛋白恢复构象。
cAMP最后在环腺苷酸磷酸二酯酶
PDE的催化下降解，信号终止。
cAMP信号通路对基因转录的激活
2.磷脂酰肌醇信号通路胞外的信号分子于 G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷酯酶 C（ PLC），
PLC使质膜上的 4,5-二磷酸磷酯酰基醇
（ PIP2）水解成 1,4,5-三磷酸肌醇（ IP3）
和二酰基甘油（ DG）两个第二信使。
IP3动员内质网中的 Ca2+转入细胞质 使胞浆内 Ca2+浓度升高通过钙调蛋白（ CaM）
引起细胞反应,Ca2+充当 第三信使 ；
DG和 Ca2+激活蛋白激酶 C（ PKC），活化的 PKC进一步使 底物蛋白磷酸化,并活化 Na+/H+交换引起细胞内 pH升高。
IP3的信号终止 是通过依次去磷酸化形成肌醇； DG的信号终止,一是被 DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环，二是被 DG酯酶水解成单酯酰甘油。
A Receptor Kinase Signal
Cascade
PTK-Ras信号通路对基因转录的激活主要作用是诱导不同类型的细胞分化与增殖首先信号分子与 受体 结合，导致受体二聚化，激活其酪氨酸激酶活性，在二聚体内部相互进行 酪氨酸残基的磷酸化,即 二聚体 的 自磷酸化 。然后 接头蛋白 通过
SH2结构域与受体上 磷酸化的酪氨酸 残基结合，再通过 SH3结构域于鸟苷酸释放因子 GRF结合,GRF与细胞膜上起分子开关作用的 Ras蛋白结合，促使 Ras蛋白释放
GDP，并与 GTP结合，导致 Ras蛋白活化，活化的 Ras蛋白与 Raf蛋白（又称
MAPKKK，与有丝分裂原活化有关，具有丝 /苏氨酸蛋白激酶活性）的 N端结构域结合并激活 Raf蛋白，活化的 Raf蛋白结合另一蛋白激酶 MAPKK，磷酸化其丝 /苏氨酸残基使之活化,MAPKK再结合有丝分裂原活化激酶 MAPK并磷酸化其丝 /苏氨酸残基，活化的 MAPK进入细胞核,将一些调节 细胞周期和细胞分化的蛋白 的丝 /
苏氨酸残基 磷酸化,修饰其活性。最后由通过 SH2结构域与活化受体结合的 GTP酶活化蛋白 GAP的作用下 Ras蛋白上的 GTP水解成 GDP,Ras蛋白随之失活，信号终止。
PTK-Ras信号通路作用原理：
