第八章 核酸的降解和核苷酸的代谢 下册 P387 8-1 核酸和核苷酸的分解代谢 核酸在核酸酶（磷酸二酯酶）作用下降解成核苷酸，核苷酸在核苷酸酶（磷酸单酯酶）作用下分解成核苷与磷酸，然后再在核苷磷酸化酶作用下可逆生成碱基（嘌呤和嘧啶）和戊糖-1-磷酸。 嘌呤碱的分解代谢： P390 图33-2 首先在各种脱氨酶作用下水解脱去氨基（脱氨也可以在核苷或核苷酸的水平上进行），腺嘌呤脱氨生成次黄嘌呤(I)，鸟嘌呤脱氨生成黄嘌呤(X)，I和X在黄嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。人和猿及鸟类等为排尿酸动物，以尿酸作为嘌呤碱代谢最终产物；其他生物还能进一步分解尿酸形成尿囊素、尿囊酸、尿素及氨等不同代谢产物。 尿酸过多是痛风病起因，病人血尿酸 > 7mg %，为嘌呤代谢紊乱引起的疾病。可服用别嘌呤醇，结构见 P389，与次黄嘌呤相似。别嘌呤醇在体内先被黄嘌呤氧化酶氧化成别黄嘌呤，别黄嘌呤与酶活性中心的Mo（Ⅳ）牢固结合，使Mo（Ⅳ）不易转变成Mo(Ⅵ)，黄嘌呤氧化酶失活，使I和X不能生成尿酸，血尿酸含量下降。 嘧啶碱的分解代谢： 见P391 图33-3 C：胞嘧啶先脱氨成尿嘧啶U，U再还原成二氢尿嘧啶后水解成β-丙氨酸。 T：胸腺嘧啶还原成二氢胸腺嘧啶后水解成β-氨基异丁酸。 8-2 核苷酸的生物合成 核糖核苷酸的生物合成 从头合成：从一些简单的非碱基前体物质合成核苷酸。 嘌呤核苷酸：从5-磷酸核糖焦磷酸（5-PRPP）开始在一系列酶催化下先合成五元环，后合成六元环，共十步生成次黄嘌呤核苷酸。然后再生成A、G等嘌呤核苷酸。 嘧啶核苷酸：先合成嘧啶环（乳清酸），再与5-PRPP（含核糖、磷酸部分）反应生成乳清苷酸，失羧生成尿嘧啶核苷酸（UMP），再转变成其他嘧啶核苷酸。 补救途径：利用已有的碱基、核苷合成核苷酸，更经济，可利用已有成分。特别在从头合成受阻时（遗传缺陷或药物中毒）更为重要。 外源或降解产生的碱基和核苷可通过补救途径被生物体重新利用。 总之，无论动物、植物或微生物通常都能合成各种嘌呤和嘧啶核苷酸，满足自身需要。 嘌呤核苷酸的合成 次黄嘌呤核苷酸的合成：用同位素标记的化合物实验证明，生物体内能利用CO2、甲酸盐、Gln、Asp和Gly作为合成嘌呤环的前体，见P391 图 33-4 嘌呤环的元素来源。 次黄嘌呤合成分成两个阶段，见P394 图 33-5。 第一阶段关五元环：5-PRPP与 ①Gln ②Gly ③N10-甲酰THFA ④Gln ⑤关环，生成5-氨基咪唑核苷酸。 第二阶段关六元环：5-氨基咪唑核苷酸与 ⑥CO2 ⑦Asp ⑧失去延胡索酸 ⑨N10-甲酰THFA ⑩失水关环 ，生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。 嘌呤核苷酸的合成（P394）：IMP与Asp反应（由GTP供能），再失去延胡索酸而成为AMP。 鸟嘌呤核苷酸的合成（P395）：IMP被NAD+ 氧化生成黄嘌呤核苷酸（XMP）再与Gln反应（由ATP供能），氨基化生成GMP。 抗癌杀菌剂： 从嘌呤核苷酸生物合成得知：Asp、Gln和N10-甲酰THFA为合成原料，因此这些化合物的结构类似物可成为酶的抑制剂，抑制嘌呤核苷酸的合成而成为抗癌药或杀菌剂 Asp结构类似物羽田杀菌剂（结构见P395），为有抗癌作用的抗生素，强烈抑制次黄嘌呤合成的第⑦步的酶（腺苷酸琥珀酸合成酶，以Asp为原料）。 Gln结构类似物重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧正亮氨酸（结构见P393），也为有抗癌作用的抗生素，抑制从头合成第①和第④步。 THFA类似物氨甲喋呤，氨基喋呤（结构见P400），抑制从头合成第③和第⑨步，已成为临床应用的抗癌和抗病毒药物。 由嘌呤碱基和核苷合成核苷酸（补救途径）：利用外源或降解产生的嘌呤碱和核苷合成核苷酸。重要的是由嘌呤碱与5-PRPP在磷酸核糖转移酶作用下形成嘌呤核苷酸。 腺嘌呤与5-PRPP反应生成 AMP和PPi 次黄嘌呤（或鸟嘌呤）与5-PRPP反应生成IMP（或GMP）和PPi 缺乏磷酸核糖转移酶会产生Lesch-Nyhan二氏综合病（遗传病），补救途径缺少，从头合成增加，会引起尿酸积累，导致肾结石和痛风，严重者自残。 调节：嘌呤核苷酸的从头合成受其两个终产物腺苷酸和鸟苷酸反馈控制（P396 图33-6）。 嘌呤类似物6-巯基嘌呤（6-MP），抑制从头合成第①步和由IMP生成AMP、GMP的从头合成反应及补救途径，为已临床使用的抗癌药。 嘧啶核糖核苷酸的合成 从头合成：见P396 图33-7。先由氨甲酰磷酸和Asp合成二氢乳清酸，再氧化成乳清酸（形成嘧啶环），然后与5-PRPP生成乳清苷酸，失CO2形成UMP。 胞嘧啶核苷酸是在尿嘧啶核苷三磷酸（UTP）的水平上进行的，UTP由Gln氨基化生成CTP。 补救途径 UMP：① 尿嘧啶与5-PRPP反应成UMP。 ② 尿嘧啶与1-磷酸核糖反应先生成尿嘧核苷，再与ATP反应生成UMP。 CMP：胞嘧啶核苷C被ATP磷酸化生成CMP。 脱氧核糖核苷酸的合成 由核糖核苷酸还原形成，还原发生在核苷二磷酸（NDP）的水平上，酶为核糖核苷酸还原酶。 NDP（ADP，GDP，CDP，UDP）→dNDP（dADP，dGDP，dCDP，dUDP）。 NDP可由NMP与ATP形成。 另外dNMP也能利用已有的碱基和核苷合成。 胸腺嘧啶核苷酸的合成 由dUMP在胸苷合成酶催化下被甲基化生成dTMP，N5，N10-亚甲基THFA提供甲基后变成DHFA，DHFA在二氢叶酸还原酶作用下还原成THFA，再由Ser供甲基转变成N5，N10-亚甲基THFA（再生），使dUMP甲基化反应得以继续。 由dTMP合成开发了抗癌药5-氟尿嘧啶（5-Fu）和氨甲喋呤、氨基喋呤。 5-Fu在体内转变成氟脱氧尿苷酸F-dUMP，为dUMP和dTMP类似物，可抑制催化dUMP甲基化合成dTMP的胸苷合成酶；氨甲喋呤和氨基喋呤为DHFA的类似物，可抑制催化DHFA还原成THFA的二氢叶酸还原酶，使N5，N10-亚甲基THFA不能回复，从而使dUMP甲基化无法进行。 5-Fu及氨甲喋呤等可封闭dTMP合成。 癌细胞DNA合成水平增加，对dTMP需要量增高，dTMP合成阻遏可限制癌细胞生长。 核苷酸生物合成总结见P401 图33-12。 辅酶核苷酸的生物合成 烟酰胺核苷酸，黄素核苷酸和辅酶A等分子结构中包含有腺苷酸部分，因而这几种辅酶的合成亦与核苷酸代谢有关。