第十一章 药物制剂的稳定性
内 容 提 要
? 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定
性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定
性五种稳定性。
? 本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、
易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。
包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降
解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，
为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。
? 药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详
细参看物理化学教材。
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂的基本要求应该是安全, 有效, 稳定 。 稳定
系指药物在体外的稳定性 。 药物若分解变质, 不仅可
使疗效降低, 有些药物甚至产生毒副作用, 故药物制
剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的 。
现在药物制剂已基本上实现机械化大生产, 若产品因
不稳定而变质, 则在经济上可造成巨大损失 。 因此,
药物制剂稳定性是制剂研究, 开发与生产中的一个重
要问题 。
? 随着制药工业的发展, 药物制剂的品种越来越多,
某些抗生素制剂, 生化制剂, 蛋白多肽类药物制剂,
维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出 。
? 注射剂的稳定性, 更有意义 。 若将变质的注射液注
入人体, 则非常危险 。 药物产品在不断更新, 一个新
的产品, 从原料合成, 剂型设计到制剂研制, 稳定性
研究是其中最基本的内容 。
? 我国已经规定, 新药申请必须呈报有关稳定性资料 。
因此, 为了合理地进行剂型设计, 提高制剂质量, 保
证药品疗效与安全, 提高经济效益, 必须重视药物制
剂稳定性的研究 。
二、研究药物制剂稳定性的任务
? 药物制剂稳定性一般包括化学, 物理和生物学三
个方面 。
? 化学稳定性是指药物由于水解, 氧化等化学降解反
应, 使药物含量 (或效价 ）, 色泽产生变化 。
? 物理稳定性方面, 如混悬剂中药物颗粒结块, 结晶
生长, 乳剂的分层, 破裂, 胶体制剂的老化, 片剂崩
解度, 溶出速度的改变等, 主要是制剂的物理性能发
生变化 。
? 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染,
而使产品变质, 腐败 。
? 研究药物制剂稳定性的任务, 就是探讨影响药物
制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施, 同时研
究药物制剂稳定性的试验方法, 制订药物产品的有效
期, 保证药物产品的质量, 为新产品提供稳定性依据 。
? 关于物理稳定性和生物学稳定性, 在本书其它章
节已作了介绍, 故本章不再赘述 。
第二节 药物稳定性的化学动力学基
础
? 20世纪 50年代初期 Higuchi等用化学动力学
的原理来评价药物的稳定性 。 化学动力学在物
理化学中已作了详细论述, 此处只将与药物制
剂稳定性有关的某些内容, 简要的加以介绍 。
? 一、反应级数
? 研究药物降解的速率, 首先遇到的问题是浓度对反
应速率的影响 。
? 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的
关系 。
? 反应级数有零级, 一级, 伪一级及二级反应；此外
还有分数级反应 。
? 在药物制剂的各类降解反应中, 尽管有些药物的降
解反应机制十分复杂, 但多数药物及其制剂可按零级,
一级, 伪一级反应处理 。
（ 一 ） 零级反应
凡反应速率与反应物浓度无关, 而受其它因素影响的反应
,称为零级反应, 其它因素如反应物的溶解度, 或某些光化
反应中光的照度等 。 零级反应的微分速率方程为
（ 11-1）
积分式为 C0-C=k0t或 C=C0-k0t
式中, Co—— t=0时反应物浓度； C—— t时反应物的浓度；
ko—— 零级速率常数, 其量纲为 [浓度 ],[时间 ]-1,单位为
mol.L-1s。 C与 t呈线性关系, 直线的斜率为 - ko,截距为 Co。
复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学 。
0kdt
dC ??
（ 二 ） 一级反应
凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为
一级反应, 其微分速率方程为
（ 11-2）
积分式为 lgC= ?+ lgCo或 C=Coe-kt
式中,k—— 一级速率常数，其量纲为 [时间 ]-1，单位
为 S-1（ 或 min-1,h-1,d-1等）。以 lgC与 t作图呈直线，直线
的斜率为 -k/2.303,截距为 lgCo。
kC
dt
dC ??
通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期 （ half
life）,记作 t1/2,恒温时, t1/2与反应物浓度无关 。
(11-3)
对于药物降解, 常用降解 10%所需的时间, 称十分
之一衰期, 记作 t0.9,恒温时, t0.9也与反应物浓度无关
。
(11-4)
k
.t 6 9 30
21
?
k
.t
.
10540
90 ?
? 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反
应,称为二级反应。
? 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，
或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此
反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例
如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处
理。
二、温度对反应速率的影响与药物稳定性
预测
一 ） 阿仑尼乌斯 （ Arrhenius） 方程 。
大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，
温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius
根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的
关系式，即著名的 Arrhenius经验公式
(11-5)
式中,A—— 频率因子； E—— 为活化能； R—— 为
气体常数 。 上式取对数形式为
lg k= +lgA或
lg (11-6)
RT/EAek ??
RT
E
303.2?
)11(30 3.2
121
2
TTR
E
k
k ???
? （ 二 ） 药物稳定性预测
? 药物稳定性预测有多种方法, 但基本的方法仍是
经典恒温法, 根据 Arrhenius方程以 lg k对 1/T作图得一
直线, 此图称 Arrhenius图, 直线斜率 =-E/（ 2.303R）,
由此可计算出活化能 E。
? 若将直线外推至室温, 就可求出室温时的速度常数
（ k25） 。 由 k25可求出分解 10%所需的时间 （ 即 t0.9） 或
室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度 。
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计
划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴
中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各
温度下不同时间药物的浓度变化。
以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，
以判断反应级数。若以 lg C对 t作图得一直线，
则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速
度常数，然后按前述方法求出活化能和 t0.9。
要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重
要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学
参数（如反应级数,k,E,t1/2） 的计算，有图解法和
统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在
稳定性的研究中广泛应用。
? 下面介绍线性回归法 。 例如某药物制剂, 在 40℃,
50℃, 60℃, 70℃ 四个温度下进行加速实验, 测得各
个时间的浓度, 确定为一级反应, 用线性回归法求出
各温度的速度常数, 结果见表 11-1
表 11-1 动力学数据表
t/℃ 1/T× 103 k× 105/h-1 lgk
40 3.192 2.66 -4.575
50 3.094 7.94 -4.100
60 3.001 22.38 -3.650
70 2.913 56.50 -3.248
将上述数据 （ lgk对 1/T） 进行一元线性回归, 得
回归方程：
lg k=-4765.98/T+10.64
E= - (4765.98)× 2.303× 8.319=91309.77(J/mol)
=91.31(kJ/mol)
求 25℃ 时的 k
lgk=-4765.98/298+10.64
k25=4.434× 10-6h-1
t0.9= 年 71.2
10434.4
1054.01054.0
6
25
??? ?k
? 由于药物反应十分复杂, 影响因素较多, 此种方法预
测稳定性与实际尚有一定距离 。 故此法目前在新药研
究中只作参考, 不能作为制订有效期的依据, 药物制
剂有效期, 仍以长期试验来确定, 详见本章第六节 。
第三节 制剂中药物化学降解途径
? 药物由于化学结构的不同，其降解反应也
不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。
其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药
物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生
两种或两种以上的反应。
? 一、水解
? 水解是药物降解的主要途径, 属于这类降解的药物主
要有酯类 （ 包括内酯 ）, 酰胺类 （ 包括内酰胺 ） 等 。
? （ 一 ） 酯类药物的水解
? 含有酯键药物的水溶液, 在 H+或 OH-或广义酸碱的催
化下, 水解反应加速 。 特别在碱性溶液中, 由于酯分
子中氧的负电性比碳大, 故酰基被极化, 亲核性试剂
OH-易于进攻酰基上的碳原子, 而使酰 -氧键断裂, 生
成醇和酸, 酸与 OH-反应, 使反应进行完全 。
?
盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表, 水解
生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇, 此分解产物无明
显的麻醉作用 。
C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H C l H
2 O+
C O O H 2 H C l++ H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
H
2 N
H 2 N
内酯与酯一样, 在碱性条件下易水解开环 。 硝酸毛
果芸香碱, 华法林钠均有内酯结构, 可以产生水解 。
对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究, 在所研究
的范围, 有六个不同的降解途径, 但仍然可用伪一级反
应来处理 。 酯类水解, 往往使溶液的 pH下降, 有些酯
类药物灭菌后 pH下降, 即提示有水解可能 。
? （ 二 ） 酰胺类药物的水解
? 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 。 属这类的药
物有氯霉素, 青霉素类, 头孢菌素类, 巴比妥
类等药物 。 此外如利多卡因, 对乙酰氨基酚
（ 扑热息痛 ） 等也属此类药物 。
?
氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成
氨基物与二氯乙酸。
+ C H C l 2 C O O HC C
O H
H
H
N H 2
C H 2 O HO 2 N C C
O H
H
H
N H C O C H C l 2
C H 2 O H O 2 N
在 pH2~7范围内, pH对水解速度影响不大 。 在 pH 6最稳定 。
在 pH 2以下或 8以上水解作用加速 。 而且在 pH>8时还有脱
氯的水解作用 。 氯霉素水溶液 120?C加热, 氨基物可能进
一步发生分解生成对硝基苯甲醇 。 水溶液对光敏感, 在
pH 5.4暴露于日光下, 变成黄色沉淀 。 对光解产物进行分
析, 结果表明可能是由于进一步发生氧化, 还原和缩合反
应所致 。
? 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 ?-内酰胺环,
在 H+或 OH-影响下, 很易裂环失效 。 如氨苄青霉素在
酸, 碱性溶液中, 水解产物为 ?氨苄青霉酰胺酸 。
? 氨苄青霉素水溶液最稳定的 pH为 5.8。 pH 6.6时, t1/2
为 39天 。 本品只宜制成固体剂型 （ 注射用无菌粉末 ） 。
注射用氨苄青霉素钠在临用前可用 0.9%氯化钠注射液
溶解后输液, 但 10%葡萄糖注射液对本品有一定的影
响, 最好不要配合使用, 若两者配合使用, 也不宜超
过 1h。 乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用,
二者不能配合 [1]。
（ 三 ） 其它药物的水解
阿糖胞苷在酸性溶液中, 脱氨水解为阿糖脲苷 。 在碱性
溶液中, 嘧啶环破裂, 水解速度加快 。
另外, 如维生素 B,地西泮, 碘苷等药物的降解, 主要
也是水解作用 。
O
O H
O
N H 2
N
N
C H 2 O H
O
H O
O
O
N
H N
C H 2 O H
H +
本品在 pH 6.9时最稳定, 水溶液经稳定性预测 t0.9约为 11个月左右, 常
制成注射粉针剂使用 。
二、氧化
R H 热, 光激 光 R, + H,
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在
有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧
化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧
化反应常为游离的链式反应，如以 RH代表药物，一般链
反应分以下三步：第一步 链开始形成：
第二步 链传播,RO? + O2? ROO?
第一步 链开始形成
过氧化根 ROO?从有机物中夺取 H形成氢过氧化物：
ROO? + RH ? ROOH + R?金属离子能催化此传播过程 。
第三步 为链反应终止期, 游离基抑制剂 X,或二个游离基
结合形成一个非游离基, 链反应终止：
ROO X
R
非活性产物+
ROO +
ROO + ROO
+ RR
非活性产物
? 氧化过程一般都比较复杂, 有时一个药物, 氧化,
光化分解, 水解等过程同时存在 。
? 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇
类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物
氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。
有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不
良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。
? （ 一 ） 酚类药物
? 这类药物分子中具有酚羟基, 如肾上腺素, 左旋多巴,
吗啡, 去水吗啡, 水杨酸钠等 。 左旋多巴氧化后形成
有色物质, 最后产物为黑色素 。 左旋多巴用于治疗震颤
麻痹症, 拟定处方时应采取防止氧化的措施 。 肾上腺素
的氧化与左旋多巴类似, 先生成肾上腺素红, 最后变成
棕红色聚合物或黑色素 。
? （ 二 ） 烯醇类药物
维生素 C是这类药物的代表, 分子中含有烯醇基, 极
易氧化, 氧化过程较为复杂 。 在有氧条件下, 先氧化成
去氢抗坏血酸, 然后经水解为 2,3二酮古罗糖酸, 此化
合物进一步氧化为草酸与 L-丁糖酸 。
H O C C O H
C H CH C
O H
O
O
C H
2
O H
O C C O
C H CH C
O H
O
O
C H
2
O H
- 2 H
+2 H
H 2 O
C O O H
C
C
C
C
C H
2
O H
H
O
O
O H
H O H
C O O H
C O O H
C O O H
C
C
C H
2
O H
H O H
H O H
+
抗坏血酸 去氢抗坏血酸
2,3 二酮古罗糖酸 草酸 L - 丁糖酸
在无氧条件下, 发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧
化碳, 由于 H+的催化作用, 在酸性介质中脱水作用比碱性介质
快, 实验中证实有二氧化碳气体产生 。
? （ 三 ） 其它类药物
芳胺类如磺胺嘧啶钠 。 吡唑酮类如氨基比林, 安乃近 。
噻嗪类如盐酸氯丙嗪, 盐酸异丙嗪等 。 这些药物都易
氧化, 其中有些药物氧化过程极为复杂, 常生成有色
物质 。 含有碳 -碳双键的药物如维生素 A或 D的氧化,
是典型的游离基链式反应 。 易氧化药物要特别注意光,
氧, 金属离子对他们的影响, 以保证产品质量 。
? 三、其它反应
? （ 一 ） 异构化
? 异构化一般分光学异构化 (optical isomerization)和几
何异构 (geometric isomerization)二种 。 通常药物异构
化后, 生理活性降低甚至没有活性 。
? 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构 (epimerization)。 左旋肾上
腺素具有生理活性，外消旋以后，只有 50%的活性。
本品水溶液在 pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺又
是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求
考虑，选择适宜的 pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
? 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发
生异构化的现象 。 四环素在酸性条件下, 在 4位上碳原
子出现差向异构形成 4差向四环素 。 现在已经分离出差
向异构四环素, 治疗活性比四环素低 。 毛果芸香碱在
碱性 pH时, ?-碳原子也存在差向异构化作用, 生成异
毛果芸香碱, 为伪一级反应 。 麦角新碱也能差向异构
化, 生成活性较低的麦角袂春宁 (ergometrinine)。
? 1,几何异构化 有些有机药物, 反式异构体与顺式
几何异构体的生理活性有差别 。 维生素 A的活性形式
是全反式 (all-trans)。 在多种维生素制剂中, 维生素 A
除了氧化外, 还可异构化, 在 2,6位形成顺式异构化,
此种异构体的活性比全反式低 。
? （ 二 ） 聚合
? 聚合 (polymerization)是两个或多个分子结合在一起
形成的复杂分子 。
? 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发
生聚合反应, 一个分子的 ?-内酰胺环裂开与另一个分
子反应形成二聚物 。 此过程可继续下去形成高聚物 。
据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应 。
甲醛聚合生成三聚甲醛, 这是大家熟知的现象 。
? 噻替派在水溶液中易聚合失效, 以聚乙醇 400为溶剂
制成注射液, 可避免聚合, 使本品在一定时间内稳定 。
? （ 三 ） 脱羧
? 对氨基水杨酸钠在光, 热, 水分存在的条件下很易
脱羧, 生成间氨基酚, 后者还可进一步氧化变色 。
? 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸, 也可慢慢脱羧生
成苯胺, 苯胺在光线影响下氧化生成有色物质, 这就
是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因 。
? 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液
及安瓿空间均应通以二氧化碳。
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定
化方法
? 影响药物制剂分解的因素很多, 从处方因素与外界
因素两个方面来讨论 。
? 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
? 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的
组成对制剂稳定性影响很大。 pH,广义的酸碱催化、
溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均
可影响易于水解药物的稳定性。
? （ 一 ） pH的影响
? 许多酯类, 酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解, 这
种催化作用也叫专属酸碱催化 ( specific acid-base
catalysis)或特殊酸碱催化, 此类药物的水解速度, 主
要由 pH决定 。 pH对速度常数 K的影响可用下式表示：
? k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
? (11-7)
式中, k0—— 参与反应的水分子的催化速度常数；
kH+,kOH-—— H+和 OH-离子的催化速度常数 。 在 pH很
低时, 主要是酸催化, 则上式可表示为：
lgk = lgkH+ ? pH (11-8)
? 以 lgk对 pH作图得一直线, 斜率为 -1。 设 Kw为水的离
子积即 Kw=[H+][OH-],故在 pH较高时得：
? lgk = lgkOH- + lgKw + pH
(11-9)
? 以 lgk对 pH作图得一直线, 斜率为 +1,在此范围内主
要由 OH-催化 。 这样, 根据上述动力学方程可以得到
反应速度常数与 pH关系的图形, 如图 11-1。 这样图形
叫 pH-速度图 。 在 pH-速度曲线图最低点所对应的横座
标, 即为最稳定 pH,以 pHm表示 。
lgk
图 11-1 pH速度图
? pH-速度图有各种形状, 一种是 V型图, 如图 11-1。 药
物水解, 典型的 V型图是不多见的 。 硫酸阿托品, 青
霉素 G在一定 pH范围内的 pH-速度图与 V型相似 。 硫酸
阿托品水溶液最稳定 pH为 3.7,因其 kOH-比 kH+大, 故
pHm出现在酸性一侧, 本品 0.05%,pH6.54的水溶液
120?C 30分钟分解 3.4%,而在 pH7.3磷酸缓冲液 120?C
同样时间则分解达 51.8%。 硫酸阿托品注射液的 pH
,中国药典, 1995年版规定 3.5~5.5,实际生产控制在
4.0~4.5。 青霉素 G pHm为 6.5,因 kH+与 kOH-相差不多 。
某些药物的 pH-速度图呈 S型，如乙酰水杨酸水解 pH-速度图，
盐酸普鲁卡因 pH速度图有一部分呈 S型（如图 11-2）。这是因为 pH
不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。
图 11-2 37?C普鲁卡因 pH-速度图
图 11-2 37?C普鲁卡因 pH-速度图
令 R?COOR代表普鲁卡因游离碱,R?COOR H+代表质子型普鲁卡因，则
水解反应式可写成：
? 故动力学速度方程为：
? 速度 = kH+[R?COORH+][H+]+k’ [R?COORH+]
? + kOH-[R?COORH+][OH-]+k?OH-[R?COOR][OH-]
? (11-10)
? 式中,kH+,kOH-—— 质子型普鲁卡因专属酸催化和碱
催化二级速度常数； k?—— 质子型普鲁卡因一级速度
常数； k?OH-—— 普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度
常数。
根据上述速度方程, 在 pH2.5以下主要为质子型普鲁卡因
的专属酸催化, 而在 pH5.5~8.5时, 是质子型的碱催化 。
曲线 S型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱的
结果 。 在 pH12以上是游离碱的专属碱催化 。 如果在
pH4,则上述动力方程可简化为
速度 =k?[R?COORH+] (11-11)
? 可按一级反应处理。在其它 pH范围，若用缓冲液控制
其 pH,也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个
曲线作出合理的解释。
? 盐酸普鲁卡因最稳定的 pH为 3.5左右，据研究本品水溶
液 t0.9与 pH的关系如下表 11-2。由此可见,pH对本品稳
定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》
（ 1995年版）规定 pH为 3.5~5.0，实际生产一般控制在
4.0~4.5。若 pH=8,则 37?C时的 t1/2仅为 66.5小时。
表 11-2 盐酸普鲁卡因 pH与 t0.9的关系（ 20?C）
pH值 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
t0.9/d 2800 900 280 90 28
确定最稳定的 pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问
题。 pHm可以通过下式计算
pHm = pKw ? lg (11-12)
1
2
1
2 +
-
H
OH
k
k
一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配
制一系列不同 pH的溶液，在较高温度（恒温，例如 60?C） 下进行加
速实验。求出各种 pH溶液的速度常数 (k),然后以 lgk对 pH作图，就可
求出最稳定的 pH。 在较高恒温下所得到的 pHm一般可适用于室温，不
致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的 pH为 9，就是用这种方
法确定的。
一般药物的氧化作用，也受 H+或 OH-的催化，这
是因为一些反应的氧化 -还原电位依赖于 pH值，对
此可用醌与氢醌的例子说明,
根据 Nernst方程
E=E0 + (11-13)
[ H Q ]
[ Q ]][Hlg
n
0, 0 5 9 2 2+
式中,Q—— 醌，为氧化型； HQ—— 氢醌，为还原
型； E—— 实际氧化 -还原电位； E0—— 标准氧化 -还原
电位； n—— 氧化型变为还原型获得的电子数目。由
（ 11-13）式可以看出，氢离子浓度增加，则还原不易
变为氧化型，故还原型药物在 pH低时（如 pH3~4） 比
较稳定。吗啡在 pH4以下较为稳定，在 pH5.5~7.0之间
反应速度迅速增加。
? 前面我们讨论了 pH对水解影响的规律。
? 为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出
其最稳定的 pH范围，并调节 pH。
? pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其
它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药
物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦
角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那
霉素用硫酸调节 pH值。
? 此外，为了保持药液的 pH不变，常用磷酸、枸橼酸、
醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些
酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。
? pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。
如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂
常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节
在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物
最稳定的 pH见表 11-3。
表 11-3 一些药物的最稳定 pH
药物 最稳定 pH 药物 最稳定 pH
盐酸丁卡因
盐酸可卡因
溴本辛
溴化内胺太林
三磷酸腺苷
对羟基苯甲酸甲酯
对羟基苯甲酸乙酯
对羟基苯甲酸丙酯
乙酰水杨酸
头孢噻吩钠
甲氧苯青霉素
3.8
3.5~4.0
3.38
3.3
9.0
4.0
4.0~5.0
4.0~5.0
2.5
3.0~8.0
6.5~7.0
苯氧乙基青霉素
毛果芸香碱
氯洁霉素
地西泮
氢氯噻嗪
维生素 B1
吗啡
维生素 C
对乙酰氨基酚
（ 扑热息痛 ）
6
5.12
2.0~3.5
4.0
5.0
2.5
2.0
4.0
6.0~6.5
5.0~7.0
? （ 二 ） 广义酸碱催化的影响
? 按照 Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质
叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物
也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的
酸碱催化 (General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。
许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲
剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的
酸碱。
?
? 为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓
冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使 pH恒定）的
方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一
系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂
浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义
的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在
实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用
没有催化的缓冲系统。
? （ 三 ） 溶剂的影响
? 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二
醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯
巴比妥注射液、安定注射液等。方程 (11-14)可以说明
非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性的影响。
lgk= lgk?? (11-14)
?
BA ZKZ
? 式中,k—— 速度常数； ?—— 介电常数； k?—— 溶剂
?=?时的速度常数。对于一个给定系统在固定温度下 K
是常数。
? 因此，以 lgk对 1/?作图得一直线。如果药物离子与攻击
的离子的电荷相同，则 lgk对 1/?作图所得直线的斜率将
是负的。
? 在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速
度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙
二醇（ 60%），可使注射液稳定性提高。 25?C时的 t0.9
可达 1年左右。
? 相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱
对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，
就不能达到稳定药物制剂的目的。
? 溶剂对稳定性的影响比较复杂。近年来兽用氯霉素注
射液采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，
但色泽稍深。
（ 四 ） 离子强度的影响
在制剂处方中, 往往加入电解质调节等渗, 或加入盐
（ 如一些抗氧剂 ） 防止氧化, 加入缓冲剂调接 pH。 因
而存在离子强度对降解速度的影响, 这种影响可用下
式说明：
lgk= lgko + 1.02ZAZB (11-15)μ
lg k - lg k0
图 11-3,离子强度对反速
度的影响
式中, k—— 降解速度常数； ko—— 溶液无限稀 (?=0)时的速度常数； ?—— 离
子强度； ZAZB—— 溶液中药物所带的电荷 。 以 lgk对 作图可得一直线, 其斜
率为 1.02ZAZB,外推到 ?=0可求得 ko。
?
根据 (11-15)式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受 OH-
催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图 11-3中①
线），如青霉素在磷酸缓冲液中（ pH=6.8） 的水解速度
? 随离子强度的增加而增加 。 如果药物离子带负电, 而
受 H+催化, 则离子强度增加, 分解反应速度低 （ 即
? 图 11-3中 ③ 线 ） 。 如果药物是中性分子, 因 ZAZB=0，
故离子强度增加对分解速度没有影响 （ 图 11-3中 ②
线 ） 。
? （ 五 ） 表面活性剂的影响
? 一些溶剂水解的药物, 加入表面活性剂可使稳定性
的增加, 如苯佐卡因易受碱催化水解, 在 5%的十二烷
基硫酸钠溶液中, 30?C时的 t1/2增加到 1150分钟 （ 不加
十二烷基硫酸钠时则为 64分钟 ） 。 这是因为表面活性
剂在溶液中形成胶束 （ 胶团 ）, 苯佐卡因增溶在胶束
周围形成一层所谓, 屏障,, 阻止 OH— 进入胶束, 而
减少其对酯键的攻击, 因而增加苯佐卡因的稳定性 。
但要注意, 表面活性剂有时使某些药物分解速度反而
加快, 如吐温 80（ 聚山梨酯 80） 可使维生素 D稳定性
下降 。 故须通过实验, 正确选用表面活性剂 。
? （ 六 ） 处方中基质或赋形剂的影响
? 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制
剂处方的基质有关。
? 有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性
的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效
期只有 6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸
分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。
? 维生素 U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，
若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所
提高。
?
? 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影
响。如表 11-4所示，硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸
反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高
了系统的 pH,使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加
快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类
润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。
润滑剂 pH 每小时产生的水杨酸 mg数
硬脂酸
滑石粉
硬脂酸钙
硬脂酸镁
2.62
2.71
3.75
4.14
0.133
0.133
0.986
1.314
表 11-4 30?C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响
? 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
? 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、
湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的
生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度
对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响，而光
线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，
湿度、水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是
各种产品都必须考虑的问题。
? （ 一 ） 温度的影响
? 一般来说, 温度升高, 反应速度加快 。 根据 Van’t
Hoff规则, 温度每升高 10?C,反应速度约增加 2~4倍 。
? 然而不同反应增加的倍数可能不同, 故上述规则只
是一个粗略的估计 。
? 温度对于反应速度常数的影响, Arrhenius提出的
方程 （ 见本章, 式 11-5）, 定量地描述了温度与反应
速度之间的关系, 是药物稳定性预测的主要理论依据 。
? 药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭
菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制
订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提
下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别
敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物
性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取
特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要
低温贮存，以保证产品质量。
? （ 二 ） 光线的影响
? 光是一种辐射能, 辐射能量的单位是光子 。 光子
的能量与波长成反比, 光线波长越短, 能量越大, 故
紫外线更易激发化学反应, 加速药物的分解 。
? 有些药物分子受辐射 （ 光线 ） 作用使分子活化而产
生分解的反应叫光化降解 (photodegradation),其速度
与系统的温度无关 。 这种易被光降解的物质叫光敏感
物质 。
? 硝普钠是一种强效速效降压药, 实验表明本品 2%
的水溶液用 100?C或 115?C灭菌 20分钟, 都很稳定, 但
对光极为敏感, 临床上用 5%的葡萄糖配制成 0.05%的
硝普钠溶液静脉滴注, 在阳光下照射 10分钟就分解
13.5%,颜色也开始变化, 同时 pH下降 [2]。 室内光线
条件下, 本品半衰期为 4小时 。 硝普钠的光降解过程,
有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后, 先生成激发
态的硝普钠, 然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮 。
? 水合铁氰化物还进一步分解, 最后产物是有毒的氢
氰酸及普鲁士蓝, NO2—, NO3— 等 。 光敏感的药物还
有氯丙嗪, 异丙嗪, 核黄素, 氢化可的松, 强的松,
叶酸, 维生素 A,B,辅酶 Q10,硝苯啶等, 药物结构
与光敏感性可能有一定的关系, 如酚类和分子中有双
键的药物, 一般对光敏感的药物制剂, 制备过程中要
避光操作, 选择包装甚为重要 。 这类药物制剂应采用
棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸, 避光贮存 。
? （ 三 ） 空气 （ 氧 ） 的影响
? 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素 。 大气
中的氧进入制剂的主要途径, 一方面是氧在水中有一
定的溶解度, 在平衡时, 0?C为 10.19ml/L,25?C为
5.75ml/L,50?C为 3.85ml/L。 100?C水中几乎就没有氧
存在 。
? 另一方面在药物容器空间的空气中, 也存在着一定
量的氧, 各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会 。 因
此, 对于易氧化的品种, 除去氧气是防止氧化的根本
措施 。 生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体
如二氧化碳或氮气, 置换其中的氧 。
? 前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂
中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必
须加入抗氧剂 (antioxidants)。
? 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护
主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚
硫酸盐类）。
? 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，
中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。
? 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，
这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表 11-5，其中油
溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。
?
? 此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常
称为协同剂 (synergists),如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。
焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱 酸性药液，亚
酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性药液
中可析出硫的细粒：
S2O32- + 2H+?? H2SO3 + S?
故只能用于碱性药液中，如磺胺类注射液。
? 油溶性抗氧剂如 BHA,BHT等，用于油溶性维生素类
（如维生素 A,D） 制剂，有较好效果。另外维生素 E、
卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂精制时若将其除
去，就不易保存。抗氧剂的研究进展，可参看有关综
述 [3]。
NH2 C NH2S
抗氧剂 分子式 （ 结构式 ） 常用浓度 /%
水溶性抗氧剂
亚硫酸钠 Na2SO3 0.1~0.2
亚硫酸氢钠 NaHSO3 0.1~0.2
焦亚硫酸钠 Na2S2O5 0.1~0.2
甲醛合亚硫酸氢钠 HCHONaHSO3 0.1
硫代硫酸钠 Na2S2O3 0.1
硫脲 0.05~0.1
C
CC
CH
O
CH
CH2OH
OHHOOH
O
CH3O OH
C4H9
维生素 C 0.2
半胱氨酸 HSCH2-CH(NH2)COOH 0.00015~0.05
蛋氨酸 CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH 0.05~0.1
硫代乙酸 HS-CH2-COOH 0.005
硫代甘油 HS-CH-CHOH-CH2OH 0.005
油溶性抗氧剂
叔丁基对羟基茴香
醚 (BHA) 0.005~0.02
H O
C 4 H 9
C 4 H 9
C H 3
H O
H O
H O
C O O C 3 H 7
二丁甲苯酚 (BHT) 0.005~0.02
培酸丙酯 (PG) 0.05~0.1
生育酚 0.05-0.5
? 使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。
早有报道亚硫酸氢盐可以与邻对 -羟基苯甲醇衍生物发
生反应。
? 如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学
与生理活性的磺酸盐化合物 [4]。
? 有人建议肾上腺素注射液处方中用焦亚硫酸钠用
量由 0.2%降低到 0.02%，并将 pH由 3.4调到 3.0，则产
品稳定性可以提高。
? 此外亚硫酸钠在 pH5左右可使维生素 B1（ 盐酸硫
胺）分解失效，亚硫酸氢盐也能使氯霉素失去活性。
还应注意甘露醇、酚类，醛类、酮类物质可降低亚硫
酸盐类的活性。
? （ 四 ） 金属离子的影响
? 制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以
及操作过程中使用的工具等。为方便起见，我们也在
外界因素的影响这部分讨论。微量金属离子对自动氧
化反应有显著的催化作用，如 0.0002mol/L的铜能使维
生素 C氧化速度增大 10 000倍。铜、铁、钴、镍、锌、
铅等离子都有促进氧化作用，它们主要是缩短氧化作
用的诱导期，增加游离基生成的速度。
? 要避免金属离子的影响, 应选用纯度较高的原辅料,
操作过程中不要使用金属器具, 同时还可加入螯合剂
如依地酸盐或枸橼酸, 酒石酸, 磷酸, 二巯乙基甘氨
酸等附加剂, 有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应
用, 效果更佳 。 依地酸二钠常用量为 0.005%~0.05%。
? （ 五 ） 湿度和水分的影响
? 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重
要。
? 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，
在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论
是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司
匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、
硫酸亚铁等的分解。
? 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度
（ CRH%） 的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相
对湿度仅为 47%[5]，如果在相对湿度（ RH%） 75%的
条件下，放置 24小时，可吸收水分约 20%，同时粉末
溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在 1%
左右，水分含量越高分解越快 [6]。
? 研究水分对药物稳定性影响的实验设计，关键是加
入水的方法，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶
液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的水
分含量。然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定
水分对样品稳定性的影响。
? （ 六 ） 包装材料的影响
? 包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不考
虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成
品。药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及
空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的
干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，
包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些
金属。
? 玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体
透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，
即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对
注射剂特别重要，在注射剂一章中，将进一步讨论。
棕色玻璃能阻挡波长小于 470nm的光线透过，故光敏
感的药物可用棕色玻璃包装。
? 塑料是聚氯乙烯, 聚苯乙烯, 聚乙烯, 聚丙烯, 聚
酯, 聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称 。 药用包装
塑料应选用无毒塑料制品 。 但塑料容器也存在三个问
题, 有透气性, 透湿性, 吸着性 。 包装材料的选择十
分重要,高密度聚乙烯,刚性, 表面硬度, 拉伸强度增
大, 熔点, 软化点上升,水蒸汽与气体透过速度下降,
一般片剂,胶囊剂的包装,可采用高密度聚乙烯定型容
器 。 但装液体制剂要慎重,曾有药厂用高密度聚乙烯塑
料瓶盛装清热二号口服液发生药品变质情况,应引起注
意 [7]。
? 橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液
中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌
效能降低，此点不能忽视。各种包装材料的性质见表
11-6。
材料 平均密度 水蒸气穿透性 气体穿透性 (O2) 与产品潜在的反应性
聚乙烯 （ 低密度 ） 0.92 高 低 低
聚乙烯 （ 高密度 ） 0.96 低 低 低
聚丙烯 0.90 中等 低 低
聚氯乙烯 （ 软的 ） 1.20 高 低 中等
聚氯乙烯 （ 硬的 ） 1.40 高 低 低
聚碳酸酯 1.2 高 低 低
聚酰胺 （ 尼龙 ） 1.1 高 低 高
聚苯乙烯 1.05 高 高 中等
聚四氟乙烯 2.25 低 低 无
钠钙玻璃 2.48 不 不 高
硼硅酸盐玻璃 2.23 不 不 低
丁基橡胶 1.30 低 中等 中等
天然橡胶 1.50 中等 中等 高
氯丁橡胶 1.40 中等 中等 高
聚异戊二烯橡胶 1.30 中等 中等 中等
硅酮橡胶 1.40 很高 很高 低
? 鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大 。 因此, 在
包装设计产品试制过程中, 要进行, 装样试验,, 对
各种不同的包装材料进行认真的选择 。
? 三、药物制剂稳定化的其它方法
? 前面结合影响因素对药物制剂稳定化也作了相应的
讨论, 但有些方法还不能概括, 故在此作进一步的讨
论 。
? （ 一 ） 改进药物剂型或生产工艺
? 1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物,
一般可制成固体制剂 。 供口服的做成片剂, 胶囊剂,
颗粒剂, 干糖浆等 。 供注射的则做成注射用无菌粉末,
可使稳定性大大提高 。 青霉素类, 头孢菌素类药物目
前基本上都是固体剂型 。 此外也可将药物制成膜剂 。
例如将硝酸甘油做成片剂, 易产生内迁移现象, 降低
药物含量的均匀性, 国内一些单位将其试制成膜剂,
增加了稳定性 。
? 2,制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的
稳定性 。 如维生素 A制成微囊稳定性有很大提高 。 也
有将维生素 C,硫酸亚铁制成微囊, 防止氧化 。 有些
药物可以用环糊精制成包合物 。
? 3,采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，
可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定
性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨
酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的
药物如酒石麦角胺，一些药厂采用联合式干压包衣机
制成包衣片，收到良好效果。
? （ 二 ） 制成难溶性盐
? 一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不
是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶
性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性
越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度
小的普鲁卡因青霉素 G（ 水中溶解度为 1:250），稳定
性显着提高。青霉素还可与 N,N-双苄乙二胺生成青霉
素 G（ 长效西林），其溶解度进一步减小（ 1:6000），
故稳定性更佳，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降
解动力学
? 一、固体药物制剂稳定性的特点
? （一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
? 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分
析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那
样可以自由移动；一些易氧化的药物，氧化作用往往
限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变
化不一。
? 固体剂型的主要特点有,① 系统不均匀性 。 如片剂,
胶囊, 这一片与那一片含量就不一定完全相同, 因而
分析结果难以重现； ② 这些剂型又是多相系统, 常包
括气相 （ 空气和水气 ）, 液相 （ 吸附的水分 ） 和固相,
当进行实验时, 这些相的组成和状态能够发生变化 。
特别是水分的存在, 对实验造成很大的困难, 因水分
对稳定性影响很大, 由于这些特点, 说明了研究固体
药物剂型稳定性, 是一件十分复杂的工作 。
? （ 二 ） 药物晶型与稳定性的关系
? 物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方
式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体
结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、
密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性
出现差异。但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的
外部形态称为晶态 (crystal habit)或称晶癖和结晶习性。
结晶内部结构具有不同的类别称晶型 (crystal form)。
? 在药物生产中发现一些药物如利福平, 氨苄青霉素
钠, 维生素 B1等的稳定性与晶型有很大关系 。 利福平
有无定型 [熔点 172~180?C（ 分解 ） ],晶型 A[熔点
183~190?C（ 分解 ） ]和晶型 B[熔点 240?C（ 分解 ） ]。
无定型在 70?C加速实验 15天, 含量下降 10%以上；而
晶型 A和晶型 B在同样条件下, 含量下降 1.5%~4%,室
温贮藏 3年, 含量仍在 90%以上 。 氨苄青霉素钠有 A、
B和 C三种晶型, C型稳定性较好, A型与 B型次之 [9]。
? 另外，在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法
制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要
对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳
定，何种有效。研究晶型的方法有差热分析和差示扫
描量热法,X线单晶结构分析,X线粉末衍射、红外光
谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等
? （ 三 ） 固体药物之间的相互作用
? 固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解,
由于非那西丁的某些毒副作用, 故逐渐用对乙酰氨基
酚 （ 扑热息痛 ） 代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片
剂 （ APC） 。 现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之
间有乙酰转移反应, 也可能对乙酰氨基酚直接水解 。
含有对乙酰氨基酯的片剂在 37?C加速实验, 游离水杨
酸增加的情况见图 11-4。
图 11-4,复方乙酰水杨酸片 37?C加速实验
?,乙酰水杨酸 +非那西丁 +可待因 ; ?,乙酰水杨酸 +对乙酰氨基酚 +可待因 +硬脂酸镁
×, 乙酰水杨酸 +乙酰氨基酚 +可待因 ; ?, 乙酰水杨酸 +对乙酰氨基酚 +可待因 +滑石粉 ;
? 由图 11-4可以看出含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处
方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加
有 1%滑石粉与加有 0.5%硬脂酸镁的处方相比，后者
使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生
产中要充分注意。
( 水杨酸)
( 二乙酰对氨基苯酚)( 对氧基苯酚)
( 乙酰水杨酸 )
C O O H
O C
O
C H
3
[ 水解]
( 乙酰转移反应)
( 对乙酰氨基酚)
N H C C H
3
O
O H
C O O H
O H
++
C
N H
C C H
3
O
C C H
3
O
O H
N H
2
C H
3
C O O H
? （ 四 ） 固体药物分解中的平衡现象
? 虽然固体药物分解动力学与溶液不同, 然而温度对
于反应速度的影响, 一般仍可用 Arrhenius方程来描述 。
但 在固体 分解中 若出现 平衡现 象, 则 不宜使 用
Arrhenius公式, 而要用 Van’t Hoff方程来处理 。
? 有人在研究杆菌肽 (bacitracin） 的热分解实验中, 曾
发现：在 40?C贮存 18个月残存效价为 64%,以后不再
继续下降, 即达到平衡 。 对维生素 A胶丸和维生素 E片
剂的研究为此种平衡现象提供进一步的例证 。 采用
45?C,55?C,70?C,85?C四个温度进行实验, 测定各
个温度下产物和反应物的平衡浓度, 然后求出平衡常
数 K。 按 Van’t Hoff方程：
? lnK = ? + ? (11-16)
RT
HΔ
? 式中, H—— 反应热； ?—— 常数 。 以平衡常数的对数
对 1/T作图, 得一直线 。 将直接外推到室温, 也可求出
室温时的平衡常数及平衡浓度, 就能估计药物在室温
时的分解限度, 在此类问题中, 如果最后达到平衡,
速度常数对预测稳定性没有什么重要意义 。
? 二、固体剂型化学降解动力学
? 近年来由于纯固体分解动力学的发展, 使我们有可能
应用其原理来研究固体药物及其制剂的分解动力学,
但这方面的问题比较复杂, 这里只介绍几个主要的动
力学原理 。
? （ 一 ） 成核作用理论
? 有些药物如对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解
呈 S型曲线 [10],曲线分三部分, 开始一段为诱导期,
中间一段为加速期, 后一段为衰变期 。
? 这类曲线可用成核作用理论 (nucleation theory)解释,
分解过程受结晶表面和内部活性核的形成和生长情况
所控制, 固体药物分解初期, 首先要在晶体上出现一
些裂隙, 产生这种裂隙需要一定的时间, 这段时间就
是诱导期, 诱导期长短与结晶粉末的大小及温度有关,
大的结晶诱导期短 。
? 结晶在破裂过程中, 产生大量的不规则凹口, 从而
提供了许多新的降解部位, 形成足够多的活性核, 使
反应速度大大加速, 这样就出现了加速期 。 此后, 颗
粒大小比较均匀, 形状也比较一致, 不再产生进一步
的变化, 这是就进入衰变期, 此种 S型分解曲线, 一般
在较高温度下出现 。 典型的 S型曲线见图 11-5。
图 11-5,典型 S型分解曲线
? （ 二 ） 液层理论
? 液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体
表面液膜相进行 。 这层液膜很薄, 肉眼所见不到 。
Guillory等用维生素 A衍生物来验证这个假设 。 根据
Clausius-Clapeyron方程与 Raoult定律, 得到下列方程
? 式中, X—— 液相药物的摩尔分数； Tm—— 药物熔点；
T—— 加热温度； ?H—— 熔化热； R—— 气体常数 。
式 11-22说明 Tm值大, 则 X值相应较小, 即晶体表面的
滤膜要, 薄些, 。 若 k为速度常数, 并与液相摩尔分数
成正比, 即 lnk = AlnX,A为比例常数, 故上式可写成：
lnX = - （ ? ）
(11-17)R
HΔ
T
1
mT
1
? lgk = ?（ ） ?
? (11-18)
? 故熔点高 （ Tm大 ）, 反应速度小 。 实际证明维生素 A
苯腙 （ 熔点 181~182?C） 在 80?C降解比维生素 A醋酸酯
（ 57~58?C） 要慢得多 。 同时说明制备高熔点衍生物也
是解决药物稳定性的途径之一 。
2.303R
HA? mT1
2.303RT
HA?
? （ 三 ） 局部化学反应原理
? 有些药物, 如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱性环
境中的分解曲线, 开始很快, 以后逐渐变慢, 这类曲
线可用局部化学反应 (topochemical reactions)来解释 。
处理局部化学分解的模型为圆柱体模型 ( cylinder
model),圆柱体模型假设化学物质的半径随时间而线
性下降 。 其变化过程也可用一级反应来处理, 读者如
有兴趣可参阅有关文献 [11]。
第六节 药物稳定性试验方法
? 本方法是根据中国药典 2000年版附录有关药物稳定
性试验指导原则和有关文献制定的 [12-13]。稳定性试验
的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线
的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、
贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药
品的有效期,
? 稳定性试验的基本要求是：
? ① 稳定性试验包括影响因素试验, 加速试验与长期试
验 。 影响因素试验适用原料药的考察, 用一批原料药
进行 。 药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研
究中进行加速试验与长期试验, 适用于原料药与药物
制剂, 要求用三批供试品进行；
? ② 原料药供试品应是一定规模生产的, 供试验品量相
当于制剂稳定性实验所要求的批量, 其合成工艺路线,
方法, 步骤应与大生产一致 。 药物制剂的供试品应是
一定规模生产的, 如片剂 （ 或胶囊剂 ） 至少在 10 000
片左右, 特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵
活掌握 。 其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批
量问题国际上要求中试产品即大生产的 1/10至少也应
达 25 000-50 000片,有条件的研究单位也可考虑 。
? ③ 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所
使用的供试品质量标准一致； ④ 加速试验与长期试验
所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一
致； ⑤ 研究药物稳定性, 要采用专属性强, 准确, 精
密, 灵敏的药物分析方法与有关物质 （ 含降解产物和
其他变化所生成的产物 ） 检查方法, 并对方法进行确
证, 以保证药物稳定性结果的可靠性 。 在稳定性试验
中, 应重视有关物质的检查 。
? 一、影响因素试验
? 影响因素试验 （ 强化试验 stress testing） 在比加速
试验更激烈的条件下进行 。 原料药要求进行此项试验,
其目的是探讨药物的固有稳定性, 了解影响其稳定性
的因素及可能的降解途径与降解产物, 为制剂生产工
艺, 包装, 贮存条件与建立有关物质分析方法提供科
学依据 。 供试品可以用一批原料药进行, 将供试品置
适宜的开口容器中 （ 如称量瓶或培养皿 ）, 摊成
?5mm厚的薄层, 疏松原料药摊成 ?10mm厚薄层, 进
行以下实验 。
? （ 一 ） 高温试验
? 供试品开口置适宜的洁净容器中,60?C温度下放置十
天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行
检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察
供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含
量下降 5%）则在 40?C条件下同法进行试验。若 60?C
无明显变化，不再进行 40?C试验。
? （ 二 ） 高湿度试验
? 供试品开口置恒湿密闭容器中, 在 25?C分别于相对湿
度 （ 90?5） %条件下放置十天, 于第五, 十天取样,
按稳定性重点考察项目要求检测, 同时准确称量试验
前后供试品的重量, 以考察供试品的吸湿潮解性能 。
若吸湿增重 5%以上, 则在相对湿度 75%?5%条件下,
同法进行试验；若吸湿增重 5%以下且其他条件符合要
求, 则不再进行此项试验 。 恒湿条件可在密闭容器如
干燥器下部放置饱和盐溶液, 根据不同相对湿度的要
求, 可以选择 NaCl饱和溶液 （ 相对湿度 75?1%，
15,5~60?C）, KNO3饱和溶液 （ 相对湿度 92,5%,
25?C） 。
? （ 三 ） 强光照射试验
? 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内,
于照度为 5000?500 Lx的条件下放置十天 （ 总照度量为
120万 Lx·h）, 于五, 十天取样, 按稳定性重点考察项
目进行检测, 特别要注意供试品的外观变化 。 有条件
时还应采用紫外光照射 （ 200whr/m2） 。
? 应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药
稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳
定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药
物主要的性质，进行必要的影响因素试验。
? 二、加速试验
? 加速试验 (Accelerated testing)是在超常的条件下进
行 。 其目的是通过加速药物的化学或物理变化, 为药
品审评, 包装, 运输及贮存提供必要的资料 。
? 原料药物与药物制剂均需进行此项试验, 供试品要
求三批, 按市售包装, 在温度 40?2 ?C,相对湿度
75?5%的条件下放置六个月 。
? 所用设备应能控制温度 ?2 ?C,相对湿度 ?5%,并
能对真实温度与湿度进行监测 。
? 在试验期间第 1 个月, 第 2个月, 第 3个月, 第 6个月取
样一次, 按稳定性重点考察项目检测 。 在上述条件下,
如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准, 则
应在中间条件下即在温度 30?2 ?C,相对湿度 60?5%的
情况下 （ 可用 NaNO2饱和溶液, 25~40?C相对湿度
64%~61.5%） 进行加速试验, 时间仍为六个月 。
? 加速试验, 建 议 采用 隔 水式 电 热恒 温 培养 箱
（ 20~60?C）, 此种设备, 箱内各部分温度应该均匀,
若附加接点温度计与继电器装置, 温度可控制 ?1?C，
而且适合长期使用 。
? 对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱
（ 4~8?C） 内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可
在温度 25?2?C,相对湿度 60?5%的条件下进行，时间
为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相
对湿度。
? 乳剂, 混悬剂, 软膏剂, 眼膏剂, 栓剂, 气雾剂,
泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度 30?2?C,相对湿度
60?5%的条件进行试验, 其它要求与上述相同 。
? 对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶
液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度
20?2%的条件（可用 CH3COOK,1.5H2O饱和溶液，
25?C,相对湿度 22.5%）进行试验。
? 三、长期试验
? 长期试验 (Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件
25℃ ?2℃ 下进行, 其目的是为制订药物的有效期提供依据 。
? 原料药与药物制剂均需进行长期试验, 供试品三批, 市售
包装, 在温度 25?2?C,相对湿度 60?10%的条件下放置 12个
月 。 每 3个月取样一次, 分别于 0,3,6,9,12个月, 按稳定
性重点考察项目进行检测 。
? 12个月以后, 仍需继续考察, 分别于 18,24,36个月取样
进行检测 。 将结果与 0月比较以确定药品的有效期 。
? 长期试验选用 25± 2℃ 是根据国际气候带制订的, 详见本
章第七节, 有效期是温度的函数, 只有在确定的温度下有效
期才有意义 。 由于实测数据的分散性, 一般应按 95%的可信
限进行统计分析得出合理的有效期, 若未取得足够数据 （ 如
只有 18个月 ）, 以可进行统计分析, 以确定药品的有效期 。
? 统计分析方法见本节第五项 。 如三批统计分析结果
差别较小则取其平均值为有效期限, 若差别较大, 则
取其最短的为有效期, 如果数据表明, 测定结果变化
很小, 说明是很稳定的药品, 不作统计分析 。
? 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度 6?2?C
的条件下放置 12个月，按上述时间要求进行检测,12
个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条
件下的有效期。
? 此种方式确定的药品有效期, 在药品标签及说明书
中均应指明在控制温度下保存, 即 15～ 30℃ 之间 。 有
效期是药品在规定容器或包装中, 并在标签指定的条
件下贮存在一段时间内药品保持符合批准的质量标准,
这段时间叫药品的有效期或贮存期 。
? 原料药进行加速试验与长期试验所用包装, 应装模
拟小桶, 但所用材料与封装条件应与大桶一致 。
? 凡是使用说明书中明确该药品使用时需与其他药
物配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验。
? 四、稳定性重点考察项目
? 稳定性重点考察项目见表 11-7：
剂型 稳定性重点考察项目
原料药 性状, 熔点, 含量, 有色物质, 吸湿性以及根据品种性质选定的
考察项目 。
片 剂 性状, 如为包衣片应同时考察片芯, 含量, 有关物质, 崩解时限
或溶出度 。
胶 囊 性状, 内容物色泽, 含量, 有关物质, 崩解时限或溶出度, 水分,
软胶囊需要检查内容物有无沉淀 。
注射液 外观色泽, 含量, pH值, 澄明度, 有关物质 。
栓 剂 性状, 含量, 软化, 融变时限, 有关物质 。
软 膏 性状, 含量, 均匀性, 粒度, 有关物质, 如乳膏还应检查有分层
现象 。
眼 膏 性状, 含量, 均匀性, 粒度, 有关物质 。
滴眼剂 如为澄清液, 应考察：
性状, 澄明度, 含量, pH值, 有关物质,
如为混悬液, 不检查澄明度, 检查再悬浮性, 颗粒细度 。
丸剂 性状, 含量, 色泽, 有关物质, 溶散时限 。
糖浆剂 性状, 含量, 澄清度, 相对密度, 有关物质, PH值
口服溶液剂 性状, 含量, 色泽, 澄清度, 有关物质 。
乳 剂 性状, 含量, 分层速度, 有关物质 。
混悬剂 性状, 含量, 再悬性, 颗粒细度, 有关物质 。
酊 剂 性状, 含量, 有关物质, 含醇量 。
散 剂 性状, 含量, 粒度, 外观均匀度, 有关物质 。
计量吸入气
雾剂
容器严密性, 含量, 有关物质, 每揿动一次的释放剂量, 有效
部位药物沉积量 。
膜 剂 性状, 含量, 溶化时限, 有关物质 。
颗粒剂 性状, 含量, 粒度, 有关物质, 溶化性 。
透皮贴片 性状, 含量, 有关物质, 释放度 。
搽 剂 性状, 含量, 有关物质 。
六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特
殊方法
? （ 一 ） 固体剂型稳定性实验的特殊要求
? 前节所述加速实验方法, 一般适用于固体制剂,
但根据固体药物稳定性的特点, 还要有一些特
殊要求, 须引起实验者的注意 。 ① 由于水分对
固体药物稳定性影响较大, 每个样品必须测定
水分, 加速实验过程中也要测定 。 ② 样品必须
密封容器 。 但为了考察材料的影响, 可以用开
口容器与密封容器同时进行, 以便比较 。
? ③ 测定含量和水分的样品, 都要分别单次包装 。
④ 固体剂型要使样品含量尽量均匀, 以避免测
定结果的分散性 。 ⑤ 药物颗粒的大小, 对结果
也有影响, 故样品要用一定规格的筛号过筛,
并测定其粒度, 固体的表面是微粉的重要性质,
必要时可用 BET方法测定 。 ⑥ 实验温度不宜过
高, 以 60?C以下为宜 。
? 此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响 。 研究这
种影响, 通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂
按 1:5配料, 药物与润滑剂按 20:1配料 。
? 常用赋形剂和润滑剂有淀粉, 糊精, 蔗糖, 磷酸氢
钙, 硫酸钙, 硬脂酸镁, 硬脂酸等 。 配好料后, 其中
一半用小瓶密封, 另一半吸入或加入 5%水, 也用小瓶
密封 。 然后在 5?C,25?C,50?C,60?C温度和 4000LX
光照下进行加速实验, 定期取样测含量或薄层分析,
并观察外观, 色泽等变化, 以判断赋形剂是否影响药
物的稳定性 。 在药厂生产中, 也要按实际处方中的主
药与赋形剂用量进行配合实验, 或制成成品后再在热,
光, 湿汽等情况下进行加速实验 。 有人用这种方法发
现糖粉或喷雾干燥的乳糖, 氢氧化铝可使乙胺丁醇片
剂变色, 后改用磷酸氢钙为赋形剂, 可提高该产品的
稳定性 。
? 药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方
法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。将药物
与赋形剂作用作成水混悬液，在恒温（通常 30?C） 搅
拌下放置一定时间，定时取样测含量，根据其变化情
况以评价药物与赋形剂之间是否有相互作用发生。
? 硬脂酸镁与阿司匹林的作用，就是采用这种方法研
究的。此法较快速，但受到一定的限制。关于热分析
法，下面将专门讨论。
? （ 二 ） 热分析法在研究固体药物稳定性中的应
用
? 热分析法以差示热分析法 ( Differential
Thermal Analysis,DTA)和差示扫描量热法
(Differential Scanning Calorimetry,DSC)为常
用 。
? 国产 CDR-1型和 PCR-1型热分析仪, 均可用
于这方面的研究 。
? 差热分析是在程序控制温度下, 测量试样与
参比物之温差随温度而变化的一种技术 。,
? 试样发生某些物理或化学变化时, 将放热或吸热,
使试样温度暂时升高或降低, 故在 DTA曲线上产生放
热峰或吸热峰, 两组分混合后, 其混合后的 DTA曲线
与单个组分的 DTA曲线进行比较, 就能判断是否有相
互作用发生, 如有相互作用, 则混合物的 DTA曲线与
药物, 赋形剂本身原来的 DTA曲线不同, 可能出现一
个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失, 改
变, 位移 。 通常放热峰说明发生了分解, 离解, 氧化
等化学反应 。 熔解, 升华, 蒸发, 失去结晶水等相变
过程出现吸热峰 。
? 头孢环己烯胺 (C)(cephradine)欲制成粉针剂, 加入某
些试剂使之成盐而增加其溶解度 。 该头孢菌素为有机
羧酸, 分别选用 N-甲基葡胺 (N)三羟甲基氨基甲烷 (T)、
磷酸钠 (Na3PO4?12H2O) (P),无水碳酸钠 (S)等碱性物
质 。
? 先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行 DTA试验, 得
图 11-6的 DTA曲线 。 然后将头孢环己烯胺分别与上述
碱性物质混合均匀, 同样进行 DTA试验, 得图 11-7。
? 结果表明, 头孢环己烯胺只可与无水碳酸钠配合,
因二者混合的 DTA曲线仍有头孢环己胺的特征放热峰 。
与其它碱性物质配伍, 其特征放热峰消失, 故不宜配
合 。 DTA还可用于测定药物热降解的动力学参数, 如
苯唑青霉素钠用此法测得活化能为 249.5KJ /mol,并求
出反应级数 （ 一级 ） 及频率因子 （ A=7.4?1025/S） 。
DTA法快速简便, 在 DTA图形模棱两可时, 为了进一
步确证, 应用经典恒温加速实验进行核对 。
温差
温度 /℃温度 /℃
图 11-6 各物质 DTA
曲线
图 11-7 各混合物
DTA曲线
A,(C+N); B,(C+T)
D,(C+P); E,(C+S)
? DSC与 DTA的原理基本相似 。 DSC是指在过程控
制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化
的一种分析方法 。 它比 DTA反应灵敏, 重现性好, 分
辨率高而较准确 。 苯唑青霉素钠口服有效, 可制成胶
囊剂 。 用 DSC研究了苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂
的配伍变化, 实验表明本品不能与硬脂酸和硬脂酸镁
配伍, 玉米淀粉, 滑石粉等可以与其配合使用 。 用热
重分析法 (Thermogravimetry,TG),导数热重分析法
(Derivative thermogravimetry,DTG),DSC,DTA，
还可求出固体药物的热降解动力学参数 [14]。
? 此外还可用漫反射光谱法测定药物的颜色变化及药物
与辅料的相互作用 [15]。 固体药物制剂稳定性, 目前积
累资料还不多, 有待进一步研究发展 。 前面只是介绍
一些基本内容, 读者如欲进一步了解, 可以参阅有关
文献 。
第七节 新药开发过程中药物系统稳定性
研究
? 新药特别是一类新药的开发, 稳定性研究是很重要
的内容, 开发一个新的药物与制剂, 一般按以下步骤
进行,① 原料药的稳定性试验； ② 药物制剂处方与工
艺研究中的稳定试验； ③ 包装材料的稳定性与选择；
④ 药物制剂的加速试验与长期试验； ⑤ 药物制剂产品
上市后的稳定性考察； ⑥ 药物制剂处方或生产工艺或
包装材料改变后的稳定性研究 。 详细内容详见有关规
定与文献 。
