第二篇 药物制剂的基础理论
第八章 药物溶液的形成理论
内 容 提 要
? 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,药用
溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水
溶剂,其种类、用量均受限制。药物的溶解性
是决定能否形成溶液剂的首要条件。
? 因此,本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响
因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论;药
物溶液的性质必须满足药用部位的要求,渗透
压,pH,pKa,表面张力、粘度、澄明度等是
液体制剂的重要质量指标。
? 结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说
明,而有些内容在其它相关章节里进行介绍。
? 药物溶液的制剂有注射剂;
? 内服的有合剂 (mixtures),芳香水剂 (aromic waters)、
糖浆剂 (syrups),溶液剂 (solutions)和醑剂 (spirits)
等;
? 外用的有洗剂 (lotions),搽剂 (liniments),灌肠剂
(enemas),含漱剂 (gargarisms),滴耳剂 (ear drops)、
滴鼻剂 (nose drops)和溶液剂 (solutions)等;
? 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制
剂;缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液, 如氯己
定溶液等 。
第一节 药用溶剂的种类与性质
? 一, 药用溶剂的种类
? ( 一 ) 水溶剂
? 水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定,
能与身体组织在生理上相适应,吸收快,因
此水溶性药物多制备成水溶液。
? ( 二 ) 非水溶剂
? 药物在水中难溶,选择适量的非水溶剂,可
以增大药物的溶解度。
? 1.醇类 如乙醇, 丙二醇, 甘油, 1,3-丁二醇, 异丙醇,
聚乙二醇 -200,-300,-400,-600,苯甲醇等 。 这类溶
剂多数能与水混合 。
? 2.二氧戊环类 如甲醛缩甘油, 4-羟甲基 -1,3二氧戊环,
5-羟基 -1,3二氧戊环等, 能与水, 乙醇, 酯类混合 。
? 3.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚, 二乙二醇二甲基醚,
能与水混合, 并溶于乙醇, 甘油 。
? 4.酰胺类 如二甲基甲酰胺, 二甲基乙酰胺, 正 -( 羟乙
基 )乳酰胺, N,N-二乙基乳酰胺, N,N-二乙基吡啶酰胺
等, 能与水混合, 易溶于乙醇中 。
? 5.酯类 如三醋酸甘油酯, 乳酸乙酯, 油酸乙酯,
乙酰丙酸丁酯, 苯甲酸苄酯, 肉豆蔻酸异丙酯
等 。
? 6.植物油类 如豆油, 玉米油, 芝麻油, 花生油,
红花油等, 作为油性制剂与乳剂的油相 。
? 7.亚砜类 如二甲基亚砜,能与水、乙醇混溶。
二、药用溶剂的性质
? 溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶
剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数
的大小来衡量。
(一)介电常数 (dielectric constant)
溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开
的能力,它反映溶剂分子的极性大小。介电常
数借助电容测定仪,通过测定溶剂的电容值 C
求得,是个无因次的数值,如式 (8-1)所示。
ε = c/c0 (8-1)
? 式中, C0—— 在电容器中以空气为介质
时的电容值, 通常测得空气的介电常数
接近于 1。 常用溶剂的介电常数数据如表
8-1,介电常数大的溶剂的极性大, 介电
常数小的极性小 。 如表 8-2。
表 8-1 一些溶剂的介电常数( 20℃ )
溶剂 介电常数 溶剂 介电常数
H2SO4 110 C4H9OH 17.8
HCONH2 109 C5H5N 12.5
H2O 80.4 ClCH2CH2Cl 10.65
HCOOH 57.9 CH3COOH 6.15
H2NNH2 53.0 C6H5Cl 5.71
HCON(CH3)
2
37.6 CHCl3 5.00
CH3OH 33.6 C6H6 2.28
C2H5OH 25.1 CCl4 2.24
CH3COCH3 21.2 n-C6H14 1.89
(CH3CO)2O 20.0
? 溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的
相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互
作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、
介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢
键等,其中溶剂的介电常数大小顺序可
预测某些物质的溶解性能,如表 8-2。
表 8-2 物质的溶解性与溶剂介电常数
溶剂的介电常数
( 近似值 )
溶剂 溶质
极 80 水 无机盐,有机盐 水
性 50 二醇类 糖,鞣质肥 溶
递 30 甲醇,乙醇 蓖麻油,蜡 性
减 20 醛,酮,氧化物 树脂,挥发油 递
5 己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油

脂肪,石蜡,烃类,汽油 减
↓ 0 矿物油,植物油 ↓
(二 )溶解度参数 (solubility parameter)
? 溶解度参数表示同种分子间的内聚能, 也是表
示分子极性大小的一种量度 。 溶解度参数越大,
极性越大 。 溶剂或溶质的溶解度参数 δi可用式
(8-2)表示 。
? (8-2) 21
)(
i
i
i V
U???
? 式中,Δ Ui—— 分子间的内聚能; Vi—— 物质在液态
时的摩尔体积。在一定温度下,分子间内聚能可从物
质的摩尔气化热求得,即,因此,
? (8-3)
? 式中,Vi—— 物质在液态时 T温度下的摩尔体积;
Δ Hv—— 摩尔气化热; R—— 摩尔气体常数; T—— 热
力学温度。
21)(
i
v
i V
RTH ??
??
? 例如 求 25℃ 时水的溶解度参数 δ。
? 测知 H2O 气 化 热 ΔHv=43932J/mol,
=18.01cm3
? 则
21321 )/(97.47)
01.18
15.298314.84 3 9 3 2(
2 cmJOH ?
????
一些溶剂与药物的溶解度参数如表 8-3,8-4。
液体 V/cm3/mol δ/J1/2/cm3/2
正己烷 131.6 14.93
乙醚 104.8 15.75
环己烷 108.7 16.77
四氯化碳 97.1 17.80
甲苯 106.8 18.20
乙酸乙酯 98.5 18.20
苯 89.4 18.61
氯仿 80.7 19.02
乙醇
丙酮 74.0 20.04
二硫化碳 60.0 20.46
正丁醇 91.5 23.11
正辛醇 157.7 21.07
醋酸 57.6 26.59
58.5 26.59
40.7 29.66
二甲基亚砜 71.3 26.59
1,2-丙二醇 73.6 30.27
甘油 73.3 36.20
水 18.0 47.86
表 8-4 一些药物的摩尔体积与溶解度参数
晶体 V/cm3/mol δ/J1/2/cm3/2
苯甲酸 104 21.89
咖啡因 144 28.84
对羟基苯甲酸甲酯 145 24.14
萘 123 19.64
苯巴比妥 137 25.77
磺胺嘧啶 182 25.57
甲苯磺丁脲 229 22.30
? 生物膜的脂层的 δ 平均值为 17.80± 2.11,此值
与正己烷的 δ =14.93和十六烷的 δ =16.36较接
近,整个膜的 δ 平均值为 21.07± 0.82,很接近
正辛醇的 δ =21.07。 因此,正辛醇常用于求分
配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。
? 由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力,所
以两组分的 δ 值越接近,它们越易互溶。若两
组分间不形成氢键,也无其它复杂的相互作用,
则二者的溶解度参数相等时,可形成理想溶液。
有关溶解度参数可参考文献 [2,3]。
第二节 药物溶解度与溶出速度
? 药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的
生物利用度, 是制备药物制剂时应首先掌握的信息 。
? 一, 药物的溶解度
? (一)药物溶解度的表示方法
? 溶解度( solubility) 是指在一定温度下药物溶解在
溶剂中达饱和时的浓度,是反映药物溶解性的重要指
标。溶解度常用一定温度下 100g溶剂中 (或 100g溶液,
或 100ml溶液 )溶解溶质的最大克数来表示,亦可用质
量摩尔浓度 mol/kg或物质的量浓度 mol/L来表示。
? 例如咖啡因在 20℃ 水溶液中溶解度为 1.46%,即
表示在 100g水中溶解 1.46g咖啡因时溶液达到饱和 。
各国药典中常以近似溶解度的术语 ( 如, 1g药物所
需溶剂量 ml) 表示:极易溶解 (1:1);易溶 (1:10);
溶解 (1,30);略溶 (1,100);微溶 (1,1000);极微溶
(1,10000);不溶 (1:>10000)。
? 药物的溶解度数据可查阅各国药典, 默克索引
(The Merk Index),专门性的溶解度手册等 。 对一
些查不到的药物溶解度数据, 就需要通过实验测定 。
(二)溶解度的测定方法
药物溶解度的测定 [10]有分析法和定组成法。
药物溶解度的数值多是平衡溶解度
( equilibrium solubility) 或称表观溶解度
( apparent solubility),因为在实际测定中要
完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的,
尤其是酸、碱性药物更是这样,所以不同于药
物的特性溶解度( intrinsic solubility)。
1.药物的特性溶解度测定法
药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质,
在溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作
用时所形成饱和溶液的浓度,是药物的重要物
理参数之一。
特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。
假设某药物在 0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解
度约为 1mg/ml。 实测时配制四种浓度的溶液,即分
别将 3,6,12,24mg药物溶于 3ml溶剂中,装入安
瓿,计算药物质量( mg) 与溶剂用量( ml) 之比,
即药物质量 -溶剂体积的比率分别为 1,2,4,8,溶
液量不能少于 3ml,保证能够供测试用。将配制好的
溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,离心或过滤后,
取出上清液并作适当稀释,测定药物在饱和溶液中
的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质量 -
溶剂体积的比率为横坐标作图,直线外推到比率为
零处即得药物的特性溶解度。
图 8-1 特性溶解度测定曲线
图 8-1直线 1表明药物解离或缔合,杂质增溶;直线 2表明药物纯
度高,无解离与缔合,无相互作用;直线 3表明存在盐析或离子
效应。
S
0
0 2 4 6 8 10 12
药物/ 溶液/ m g / m l
测定溶解度时,要注意恒温搅拌和达到平衡
的时间,不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实
验确定;测定取样时要保持温度与测试温度一致
和滤除未溶的药物,这是影响测定的主要因素。
? 2,药物的平衡溶解度测定法
? 药物的溶解度数值多是平衡溶解度, 测量的具体
方法是:取数份药物, 配制从不饱和溶液到饱和
溶液的系列溶液, 置恒温条件下振荡至平衡, 经
滤膜过滤, 取滤液分析, 测定药物在溶液中的实
际浓度 S并对配制溶液浓度 C作图, 如图 8-2,图
中曲线的转折点 A,即为该药物的平衡溶解度 。
S
C
图 8-2 平衡溶解度测定曲线
(三)影响药物溶解度的因素
1.药物溶解度与分子结构
药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶
剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若
药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子
间作用力则药物溶解度小;反之,溶解度大。
又从实验中得出:, 结构相似物质易互溶, 。
氢键对药物溶解度影响较大,在极性溶剂
中,如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢
键,则溶解度增大。如果药物分子形成分子内
氢键,则在极性溶剂中的溶解度减小,而在非
极性溶剂中的溶解度增大 。
2.药物分子的溶剂化作用与水合作用
药物离子的水合作用与离子性质有关,
阳离子和水之间的作用力很强,以至于
阳离子周围保持有一层水。离子大小以
及离子表面积是水分子极化的决定因素。
离子的水合数目随离子半径增大而降低,
这是由于半径增加,离子场削弱,水分
子容易从中心离子脱离的缘故。一般单
价阳离子结合 4个水分子。药物溶剂化影
响药物在溶剂中的溶解度,如表 8-5。
表 8-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
药物 溶剂 ① 熔点 /℃ 25℃ 溶解度/mg/ml
氨苄青霉素 (无水物) 200 10.10
水( 3,1) 203 7.60
苯乙派啶酮 (无水物) 68 0.92
水( 1,1) 83 0.26
琥珀酰磺胺嘧

(无水物) 188 0.39
戊醇( 1,1) 191 0.80
水( 1,1) -- 0.10
丙酮缩氟氢
羟龙
(无水物) 220 0.06
乙酸乙酯( 0.5:1) -- 0.15
戊醇( 7,1) -- 0.33
戊醇( 7,1) -- 0.33
保泰松 (无水物,Ⅳ 型) 105 2.13
(无水物,Ⅲ 型) 93 2.34
异丁醛( Ⅰ 型) 80 2.89
环己烷( Ⅱ 型) 90 2.80
①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型
3.药物的多晶型与粒子的大小
(1) 多晶型影响 [11] 多晶型现象在有机药物中广泛存在,
同一化学结构的药物, 由于结晶条件 ( 如溶剂, 温度,
冷却速度等 ) 不同, 形成结晶时分子排列 \晶格结构
不同, 因 而 形 成 不 同 的 晶 型, 产 生 多 晶 型
( polymorphism) 。 晶型不同, 导致晶格能不同,
药物的熔点, 溶解速度, 溶解度等也不同 。 例如维生
素 B2有三种晶型在水中溶解度分别为,Ⅰ 型 60mg/L;
Ⅱ 型 80mg/L; Ⅲ 型 120mg/L。
无定型( amorphous forms) 为无结晶结构的药
物,无晶格束缚,自由能大,所以溶解度和溶解速度
较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定
型,其溶解度比结晶型大 10倍,溶出速度也快,吸收
也快。
假多晶型 ( pseudopolymorphism) 药物结晶
过程中, 溶剂分子进入晶格使结晶型改变, 形
成药物的溶剂化物 。 如溶剂为水即为水合物 。
溶剂化物与非溶剂化物的熔点, 溶解度和溶解
速度等物理性质不同, 这是因为结晶结构的改
变影响晶格能所致 。 在多数情况下, 溶解度和
溶解速度按水合物<无水物<溶剂化物的顺序
排列 。 例如导眠能无水物溶解度为 40mg/100ml,
而水化物为 26mg/100ml。 又如醋酸氟氢可的松
的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高 5倍 。
其它药物的溶剂化物影响见表 8-5。
? (2) 粒子大小的影响 对于可溶性药物, 粒子大小对溶
解度影响不大, 而对难溶性药物的溶解度, 当粒子大
小在 r=0.1nm~100nm时与粒子大小有关, 但粒子半径
大于 2000nm时对溶解度无影响 。 在一定温度下, 难溶
性药物的溶解度, 可用热力学的方法导出与粒子大小
的定量关系式, Ostwald-Freundlich方程:
)
r
1
-
r
1
(
RT
M2
=
S
S
ln
121
2
ρ
σ
(8-4)
式中,S1和 S2—— 粒子半径为 r1和 r2时的溶解度; ?—— 固体
药物的密度; ?—— 固体药物与液态溶剂之间的界面张力;
M—— 药物的分子量; R—— 摩尔气体常数; T—— 热力学
温度。
( 8-4) 式表示溶解度与粒子大小的关系, 因为 ?0,所以
当 r1?r2时, 必然 S2?S1,说明小粒子具有较大的溶解度 。
例如硫酸钙在 25℃ 水中,当 r> 2000nm时,溶解度
为 15.33mmol/L; 当 r=300nm时,溶解度为 18.2mmol/L。
? 4,温度的影响
? 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热 ΔHs>0,还
是放热 ΔHs<0。 当 ΔHs>0时溶解度随温度升高而升高;
如果 ΔHs<0时溶解度随温度升高而降低 。 药物溶解过
程中, 溶解度与温度关系式为:
( 8-5)
)
T
1
-
T
1
(
R
H
=
S
S
ln
21
S
1
2 Δ
式中, S1,S2—— 分别在温度 T1和 T2下的溶解度; ΔHs—— 溶解焓,
J/mol; R—— 摩尔气体常数 。
若已知溶解焓 Δ Hs与某一温度下的溶解度 S1,则可由( 8-5)式求得 T 2
下的溶解度 S2。
? 5,pH与同离子效应
? (1) pH影响 多数药物为有机弱酸, 弱碱及其盐类, 这
些药物在水中溶解度受 pH影响很大 。
? 对于弱酸性药物, 若已知 pKa和 S0,由 ( 8-8) 即可计
算在任何 pH下的表观溶解度, 亦可以求得弱酸沉淀析
出的 pH,以 pHm表示 。
0
0lg)(
S
SSpKpH
am
??? (8-6)
? 例如磺胺嘧啶药物的 pKa=6.48,特性溶解度
S0=3.07?10-4mol/L,临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度
为 0.2g/ml,通常将注射液稀释成 4.0?10-2mol/L( 1.0%
药液)后静脉滴注,因此所用输液的 pH应能保证澄明
不能有药物析出,pH应控制在多少?
59.8
1007.3
1007.3100.4lg48.6)(
4
42
?
?
?????
?
??
mpH
计算结果表明,输液的 pH值不得低于 8.59,若低
于此 pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
对于弱碱性药物,若已知 pKa和 S0,由( 8-7),( 8-8)
式即可计算弱碱在任何 pH值的溶解度。此时也表明溶
液的 pH值高于计算值时弱碱即游离析出,即为弱碱溶
解时的最高 pH值
(8-7)

0
0lg)(
SS
S
pKpKpH bwm
?
???
0
0lg)(
SS
S
pKpH am
?
??
例如普鲁卡因在 25℃ pKa=9.0,S0=0.5g/100ml,配制 20mg/ml
的盐酸普鲁卡因注射液, 其 pH不应高于多少?
计算表明注射液 pH值不应高于 8.52,同时要考虑药物的稳定
性, 因此盐酸普鲁卡因注射液 pH应为 4.5。
52.8
5.00.2
5.0lg0.9)( ?
?
??mpH
? (2) 同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制
溶解的组分, 则其在溶液中的相对离子的浓度
是影响该药物溶解度大小的决定因素 。
? 现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离
型的平衡关系可表示为:
(8-9)
][][)]([ ???? ?? ? ? ? ClBHsClBH
SPK
]][[ ??? ClBHK SP
式中,Ksp—— 盐的溶度积。
如果与解离型浓度相比,非解离型的浓度小到可
以忽略不计,则该药物的溶解度 St随着 [Cl-]的增加而
减少,此时表观溶度积为:
(8-10)
][ ?? ClSK tSP
除以上因素外, 尚与离子强度, 温度及水性介
质的组成有关 。
一般向难溶性盐类饱和溶液中,加入含有相同
离子化合物时,其溶解度降低,这是由于同离
子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在 0.9%氯
化钠溶液中的溶解度比在水中低。
6.混合溶剂的影响
? 许多液体制剂以水为溶剂,但对不溶或难
溶于水的药物,在水中加入一种或几种与水互
溶的其它溶剂而组成混合溶剂时,可使药物溶
解,将这种混合溶剂称潜溶剂 (cosolvents)。
? 选用溶剂时,无论采用何种给药途径,必
须考虑其毒性。如果是注射给药还要考虑生理
活性、刺激性、溶血、降压、过敏等。油溶性
药物,也有用油类混合溶剂。
? 常与水组成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚
乙二醇、山梨醇等。例如 0.5%氢化可的松注射液以水 -
乙醇为溶剂;盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等,
则都以水 -丙二醇为溶剂。
? 潜溶剂提高药物溶解度的原因,一般认为是两种
溶剂间发生氢键缔合,有利于药物溶解。另外,潜溶
剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇
和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数,增加对非
解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂其介电常数一般
为 25~80
7.填加物的影响
(1) 加入助溶剂 助溶或助溶剂 ( hydrotropy) 指
难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可
溶性分子间的络合物, 复盐或缔合物等, 以增加
药物在溶剂 ( 主要是水 ) 中的溶解度 。 这第三种
物质称为助溶剂 。 助溶剂可溶于水, 多为低分子
化合物 ( 不是表面活性剂 ), 与药物形成的络合
物 。
例如,碘在水中溶解度为 1,2950,如加适量
的碘化钾,可明显增加碘在水中溶解度,能配成
含碘 5%的水溶液。碘化钾为助溶剂,增加碘溶
解度的机理是 KI与碘形成分子间的络合物 KI3
? 常用的助溶剂可分为两大类:一类是某些有机酸及其
钠盐, 如苯甲酸钠, 水杨酸钠, 对氨基苯甲酸钠等;
另一类为酰胺类化合物, 如乌拉坦, 尿素, 菸酰胺,
乙酰胺等 。
? 助溶剂的种类较多,其助溶剂机理复杂,有许多机理
至今尚不清楚。因此,关于助溶剂的选择尚无明确的
规律可循,一般只能根据药物性质,选用与其能形成
水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物,它们可以被
吸收或者在体液中能释放出药物,以便吸收。常见难
溶性药物及其应用的助溶剂见表 8-6。
表 8-6 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂
药物 助溶剂
碘 碘化钾, 聚乙烯吡咯烷酮 ( PVP)
咖啡因 苯甲酸钠, 枸橼酸钠, 水杨酸钠, 对氨基苯甲酸钠, 菸
酰胺
可可豆碱 水杨酸钠, 苯甲酸钠, 菸酰胺
茶碱 二乙胺, 其他脂肪族胺, 菸酰胺, 苯甲酸钠
芦丁 乙醇胺
盐酸奎宁 乌拉坦, 尿素
核黄素 菸酰胺, 尿素, 乙酰胺, 苯甲酸钠, 水杨酸钠, 磷酸酯,PAS-Na,V
c-Na,吡嗪酰胺, 四甲基尿素, 乌拉坦
对羟基苯甲酸甲酯、
丙酯
菸酰胺, 乙酰胺, 脲, PEG4000
安络血 水杨酸钠, 菸酰胺, 乙酰胺
氢化可的松 苯甲酸钠, 邻, 对, 间羟苯甲酸钠, 菸酰胺, 二乙胺
去氧甾醇 苯甲酸钠, 邻, 对, 间羟苯甲酸钠
葡萄糖酸钙 乳酸钙, α-糖酸钙, 枸橼酸钠, NaCl
氯霉素 N,N-二甲基甲酰胺, N,N-二甲基乙酰胺, 琥珀酸钠
四环素,土霉素 水杨酸钠, 对羟基苯甲酸钠, 菸酰胺
链霉素 蛋氨酸, 甘草酸
红霉素 乙酰琥珀酸酯, Vc
新霉素 精氨酸
安定 水杨酸
助溶剂用量采用以下方法来确定:已知在一定温度
下助溶剂的浓度与难溶性药物在水中的溶解度可以呈
线性关系,
如图 8-3所示,以药物在水中的溶解度 S为纵坐标,
助溶剂的浓度 C为横坐标,图中无助溶剂时药物溶解
度为 S0,当助溶剂浓度为 C1及 C2时,药物的溶解度相
应为 S1及 S2。 再根据药物临床应用的要求确定加入助
溶剂的用量。
S
C
S2
S1
S0
图 8-3 药物溶解度与助溶剂关系图
? (2) 加入增溶剂 增溶 (solubilization)是指某些难溶性药
物在表面活性剂的作用下,在溶剂中溶解度增大并形
成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增
溶剂 (solubilizer),被增溶的物质称为增溶质
(solubilizates)。 对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最
适 HLB值为 15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧
乙烯脂肪酸酯类等。
? 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶
解度,是由于表面活性剂在水中形成, 胶团,
( micelles) 的结果。由于胶团的内部与周围溶剂的介
电常数不同,难溶性药物根据自身的化学性质,以不
同方式与胶团相互作用,使药物分子分散在胶团中。
? 例如非极性分子苯, 甲苯等可溶解于胶团的非极性
中心区;具有极性基团而不溶于水的药物, 如水杨酸
等, 在胶团中定向排列, 分子中的非极性部分插入胶
团的非极性中心区, 其极性部分则伸入胶团的亲水基
团方向;
? 对于极性基团占优势的药物, 如对羟基苯甲酸, 则
完全分布在胶团的亲水基之间 。 如胶团是由非离子性
表面活性剂形成的, 则药物分布在聚氧乙烯基形成的
栅栏层中, 见图 8-4;而对羟基苯甲酸酯类则分布在栅
栏层和非极性中心区的交换处, 其酯基刚好在非极性
中心区 。
图 8-4 增溶机理示意图
- 增溶质; 1,2,3,离子型表面活性剂; 4,含聚氧乙烯基的
非离子表面活性剂胶团
? 增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度,而且制得的
增溶制剂稳定性较好,有可能防止药物的氧化和水解。
如维生素 A和 D都易于氧化而失效,制成增容制剂后则
可防止氧化,因为药物嵌入到胶团中与空气隔绝而受
到了保护。至于防止药物的水解,可能是因为胶团上
的电荷排斥或胶团阻碍了催化水解的 H+或 OH-接近药
物之故。
二、溶出速度及影响溶出速度的因素
( 一 ) 药物的溶出速度
药物的溶出速度是指单位时间单位面积上药物溶解
进入溶液主体的量。药物的溶解过程可用示意图 8-5表
示,溶出过程包括两个连续的阶段。
饱和
层 扩散

溶 液 主

图 8-5 固体溶解示意图
? 首先是溶质分子从固体表面溶解,形成饱和层,然
后在扩散作用下经过扩散层,再在对流作用下进入溶
液主体中。固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制,
可用 Noyes-Whitney方程表示:
(8-11)
)C-C(KA=dt
dC
s
式中,dC/dt—— 溶出速度; A—— 固体的表面积; Cs—— 溶质在溶出介
质中的溶解度; C—— t时间溶液中溶质的浓度; K—— 溶出速度常数。
? 式中, D—— 溶质在溶出介质中的扩散系数; V—— 溶
出介质的体积; h—— 扩散层的厚度 。
? 当 Cs>>C( 即 C不超过 10%Cs) 时,则( 8-11)式可简
化为:
(8-12)
Vh
DK ?
(8-13) sK A Cdt
dC ?
(8-13)式的溶出条件称为漏槽( sink) 条件,可理解为药物
溶出后立即被移出,或溶出介质的量很大,溶液主体中药
物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。
(二)影响溶出速度的因素
? 影响溶出速度因素可根据 Noyes-Whitney方程分析 。
? 1.固体的表面积 同一重量的固体药物, 其粒径越小,
表面积越大;对同样大小的固体药物, 孔隙率越高,
表面积越大;对于颗粒状或粉末状的固体药物, 如在
溶出介质中结块, 可加入润湿剂以改善固体粒子的分
散度, 增加溶出界面, 这些都有利于提高溶出速度 。
? 2,温度 温度升高, 药物溶解度 Cs增大, 扩散增强,
粘度降低, 溶出速度加快 。
? 3.溶出介质的体积 溶出介质的体积小,溶液中药物
浓度 (C)高,溶出速度慢;反之则溶出速度快。
? 4.扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大,
溶出速度越快 。 在温度一定的条件下, 扩散系数大小
受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响 。
? 5,扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大, 溶出速度愈
慢 。 扩散层的厚度与搅拌程度有关, 搅拌速度快, 扩
散层薄, 溶出速度快 。
? 上述影响药物的溶出因素,仅就药物与溶出介质而
言。片剂、胶囊剂等剂型的溶出,还受处方中加入的
辅料等因素以及溶出速度测定方法的影响,参见有关
章节。
第三节 药物溶液的性质与测定方法
一, 药物溶液的渗透压
( 一 ) 渗透压
药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜, 药物分子不
通过, 膜的一侧为溶液, 另一侧为溶剂, 溶剂进入膜
内溶液中达到渗透平衡, 此时两侧温度相等, 两侧产
生压力差, 此压力差, 即为溶液的渗透压 ( osmotic
pressure) 。 渗透压对注射剂, 滴眼剂, 输液等剂型具
有重要意义 。
π =mRT (8-14)
式中, m—— 药物溶液的质量摩尔浓度 ( mol/kg) ;
R—— 摩尔气体常数; T—— 热力学温度 。
渗透压是溶液的依数性质 。 溶液渗透压的大小取决于溶液
中的质点数目 。
电解质溶液的渗透压, 由于解离作用, 以离子形式存在,
( 8-14) 式需校正
π=imRT (8-15)
式中, i—— 渗透系数 。
非电解质稀溶液的渗透压可用 Van’t Hoff公式计算:
(二 )渗透压测定方法 [20]
渗透压测定可由冰点降低法间接求得:
ΔT=Kf m (8-16)
式中, Kf—— 冰点降低常数, 溶剂不同, Kf值不
同, 对水溶剂 Kf =1.86; m—— 非电解质的质量摩尔浓
度 ( mol/kg) 。
由于电解质溶液的解离作用, 溶液中质点数目发
生改变, 则 ( 8-16) 式同样修正
ΔT = iKf m (8-17)
式中, i—— 渗透系数 。
药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值来求得,
根据 ( 8-14), ( 8-15), ( 8-16), ( 8-17) 可导
出溶液渗透压 π与该溶液的冰点降低值关系式如下:
π= RTΔT/Kf (8-18)
测定药物溶液的渗透压时, 只要能测得药物溶液的
冰点降低值, 就可求出 。
对药物的注射剂、滴眼剂等,要求制成等渗溶液
。临床上等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪
液的渗透压相等。正常人血浆渗透压为 749.6kPa。
药物溶液等渗浓度的计算:
正常体温为 37℃, 对非电解质溶液, 其等渗浓
度可由 ( 8-14) 式计算
m =π/RT=749.6/8.314?310.15
=0.291mol/L≈0.291mol/kg
因为是水溶液,物质量的浓度 C(mol/L)与
质量摩尔浓度 m(mol/kg)数值近似相等。即
C≈ m,即非电解质药物溶液的浓度为
0.291mol/L时,都与血浆或泪液等渗。
渗透压的单位以 Osm表示, 即渗透压摩尔浓
度 。 1Osm是 6.022× 1023个粒子 ( 分子或离子 )
在 1L水中存在的浓度 。 通常是以毫渗 (mOsm)
为单位, 1mOsm=1/1000 mol/L。
根据各国药典规定, 0.9%NaCl水溶液等渗溶液, 其
渗透压应为 308 mOsm (9× 2× 1000/58.45) 是 NaCl在溶
液中全部解离 i=2计算求得的 。
实际上 0.9%NaCl溶液 i值不等于 2而是 1.86,因此测得
值为 286 mOsm。 0.9%NaCl水溶液的冰点降低值 △ T
= iKfm=1.86× 1.86× 9/58.45=0.533℃ 。
而正常人体血浆的冰点降低值 △ T= 0.52℃ 。 因此药
物溶液的冰点降低值不得低于 0.52℃ 。 静脉注射液在
低渗时, 溶剂向红细胞内渗透, 使红细胞胀裂而溶血,
高渗时可使细胞发生皱缩 。
因此要求注射液为等渗溶液 (isoosmotic solution),但
应注意等渗溶液是化学概念 。 不一定是生物学上的等
张溶液 。 有的等渗溶液也产生溶血现象 。
? 等张溶液 (isotonic solution)是指与红细胞张力相等,
也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶
液, 所以等张是一个生物学概念 。 渗透压只是维持细
胞正常状态诸多因素之一 。 某溶液是否等张与细胞膜
种类有关 。 例如 2.0%(W/V)硼酸溶液与眼角膜是等张,
却可使红细胞迅速破裂, 发生溶血 。 0.9%NaCl溶液是
等渗溶液, 也是等张溶液 。 多数药物的等渗溶液也是
等张溶液 。 只有部分药物, 例如盐酸普鲁卡因的等渗
溶液也可使红细胞破裂而溶血, 此时以 NaCl调节等渗
可避免溶血 。
? 等渗溶液与等张溶液的区别, 主要是红细胞膜是生
物膜, 不是理想的半透膜 。 生物膜除水分子可以自由
通过外, 其他物质也可以不同程度的通过, 影响细胞
膜的渗透平衡 。 等张溶液浓度的测定一般采用溶血法 。
冰点降低法测定渗透压摩尔浓度 对于低分子药物
采用半透膜直接测定渗透压比较困难,故通常采用测量
药物溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。
? ΔT= Kfm
Δ T= iKfm
( 1)测定装置
图 8-6 冰点下降法测渗透压
a,冷却剂 ; b,冷却槽 ; c,冷却液 ; d,测试液 ; e,测试管 ;
f,热敏电阻温度计 ; g,振动棒 ; h,磁头 ; i,温度控制显示器
可用精密的贝克曼温度计( 1/100℃ );或用 SWC-Ⅱ 数字贝克曼温度计
测量,其他设备可参考药典中凝固点测定。
? ( 2) 操作 将测试液装入测试管, 放入带有温度调节器的
冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心, 冷却降温,
使溶液结冰, 由仪器显示此时的温度 ( 溶液的冰点 ), 再
测溶剂水的冰点, 即求出 ΔT,求得渗透压摩尔浓度 。
? ( 3)渗透压比 一般确定药物溶液渗透压常采用与
0.9%NaCl溶液渗透压比来表示:
渗透压比 = OT/OS (8-19)
式中, OT—— 测得药物溶液的渗透压摩尔浓度; OS——
测得标准液 0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度 。 渗透压等
于 1为等渗溶液, 大于 1时为高渗溶液, 小于 1时为低渗溶
液 。
二、药物溶液的 pH与 pKa测定
? 一 ) 药物溶液的 pH[21]
? 1.生物体系 pH 药物溶液 pH要求与生物体系的 pH有关,
因此首先了解生物体系 pH。 人体的各组织液均有一定
pH值,如血液中血浆 pH值为 7.4,纯胃液 pH约为 0.9等。
各组织液 pH值如表 8-7。 pH降低或升高都会引起酸碱
中毒,造成疾病,甚至死亡。
? 一般血液的 pH小于 7.0或大于 7.8,超过缓冲容量, 就
会出现危急状态 。 泪液 pH为 7.4,其缓冲容量很大, 用
蒸馏水稀释 15倍时, pH值仍不改变 。
表 8-7 人体各种组织液及排泄物的 pH值
组织液 pH 组织液 pH
血清 7.35~7.45 泪液 7.40
髓液 7.35~7.45 唾液 6.35~6.85
眼玻璃液 7.40 胃液 0.9~1.2
胰液 7.5~8.0 尿 4.8~7.5
肠液 7.0~8.0 大便 7.0~7.5
胆囊胆汁 5.4~6.9 乳汁 6.6~6.9
? 2.药物溶液 pH 药物溶液 pH值偏离有关体液正常 pH值太
远时, 容易对组织产生刺激, 所以配制输液, 注射液, 滴
眼液和用于伤口的溶液时, 必须注意药液的 pH值 。
? 在一般情况下,注射液 pH应在 4~9范围内,过酸或过碱在
肌注时将引起疼痛和组织坏死;滴眼液 pH应为 6~8,偏小
或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液 pH对药物
稳定性的影响,应选择药物变化速度小的 pH值,有关药
物溶液 pH在药典中有规定,如甘露醇注射液 pH 4.5~6.5;
利血平注射液 pH 2.5~3.5; 葡萄糖注射液 pH 3.2~5.5等均
是偏酸范围。而谷氨酸钠注射液 pH 7.5~8.5; 氟尿嘧啶注
射液 pH 8.4~9.2; 磺胺嘧啶钠注射液 pH 9.5~11.0,这就是
考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。
? 3.药物溶液 pH的测定 药物溶液 pH测定多采用 pH计, 以
玻璃电极为指示电极, 以甘汞电极为参比电极组成电池测
定 。
? 玻璃电极|测液 ‖ 参比电极
? (8-20)
? 式中, pHS —— 标准液的 pH值; ES —— 以 pH标准液组成
电池时的电动势; E—— 以测液组成电池时的电动势;
R—— 摩尔气体常数; T—— 热力学温度; F —— 法拉第
常数 。
FRT
EEpHpH s
s 3 0 2 6.2
)( ???
? 二 ) 药物溶液的解离常数 [15~ 19]
? 1.解离常数 弱电解质药物 ( 弱酸, 弱碱 ) 在药物中
占有较大比例, 具有一定的酸碱性 。 在药物生产, 制剂制
备和药物分析中常常利用, 控制, 调节药物的酸碱性 。 药
物在体内的吸收, 分布, 代谢和疗效以及对皮肤, 粘膜,
肌肉的刺激性都与药物的酸, 碱性有关 。 pKa是表示药物
酸碱性的重要指标 。 pKa实际上是指碱的共轭酸的 pKa,
因为共轭酸的酸性弱, 其共轭碱的碱性强, 所以 pKa值越
大, 碱性越强 。
? 药物的酸碱强度按 pKa可分四级, 如表 8-8。 常见药物
的解离常数见表 8-9。
pKa 药物酸性强度 药物碱性强度
?2 强酸 极弱碱
2~7 中强酸 弱碱
弱酸 中强碱
?12 极弱酸 强碱
表 8-8 药物的酸碱强度
表 8-9 常见药物的解离常数( 25℃ )
药物 pKa 药物 pKa 药物 pKa
氨基比

5.10 磺胺嘧啶 6.50 利多卡因 7.90
维生素 C 4.04 氯霉素 5.50 戊巴比妥 8.00
阿司匹

3.50 苯巴比妥 7.40 丁卡因 8.50
苯甲酸 4.20 吲哚美辛 4.50 茶碱 8.70
安替比

1.50 可卡因 8.40 麻黄碱 9.60
保泰松 4.40 可待因 8.20 苯海拉明 9.00
利血平 6.60 普鲁卡因 9.00 新思的明 12.00
? 2.解离常数的测定 测定药物的解离方法很多,有电导
法、电位法、分光光度法、溶解度法等,其具体测定
方法可参考文献 [15~19]。
三、药物溶液的表面张力
? 药物溶液的表面张力,直接影响药物溶液
的表面吸附及粘膜上的吸附,因此对于粘膜给
药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力是
研究润湿性的基础。表面张力的测定方法很多
[14],只就常用的滴体积法作一简介。
Vg=r2 ρΔσπ
滴体积法 ( 或滴重法 )
测定装置如图 8-7。滴体积管是用一支刻度吸量管吹
制成,管端磨平,用读数显微镜测准管端外直径,并
垂直地安装在装试液的套管内,再放入玻璃夹层管中
,其中加水,将夹层管与恒温槽相连,保持一定温度
,以注射器控制液体自管中滴出,可以从液体的体积
和滴数求得每滴液体的体积 V( 或称量滴出液体的重
量)。
平衡时, 液体的表面张力 σ乘以管口外周长度 2πr,
应等于液滴的重量 △ ρVg,即
? (8-21)
? 式中, △ ρ—— 液体密度与空气密度之差; g—— 重力
加速度 。 上式只适用于理想情况 。 液滴滴落时的实际
情况, 液滴仅仅是平衡悬滴的一部分, 而且滴落的液
滴不垂直于管端平面, 因此实际计算时, 必须对 (8-28)
式加以校正 。 参考文献 [20]。
? 滴体积(滴重)法也适用于液-液界面张力
的测定。为此,要将图 8-7的滴液管管端伸入
另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自
由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积
(或称重),就可由上式计算出液-液界面张
力 。
四、药物溶液的粘度 [21,22]
? 药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分
子溶液等制剂的制备与临床应用密切相关,均
涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留
时间;在乳剂、糊剂、悬浊液、凝胶剂、软膏
剂等处方设计、质量评价与工艺过程中,亦涉
及药物制剂的流动性与稳定性,因此,各国药
典都列出, 粘度测定,,以便统一标准,详见
药典。
五、药物溶液的澄清度 [22]
?, 澄清, 是指供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同,
或未超过 0.5号浊度标准液。根据药典规定,对于注射
液输液及滴眼液,药物溶液剂均须检测澄清度。
? ( 一 ) 浊度标准贮备液制备
? 硫酸肼( 105℃ 干燥恒重)准确称量 1.00g置
100ml容量瓶中,加水溶解,必要时在 40℃ 水浴温热溶
解,并用水稀释至刻度摇匀,放置 4~6小时;取此溶液
与等容量的 10%乌洛托品溶液混合摇匀,于 25℃ 避光
静置 24小时即得。本液置冷处避光保存,可在两个月
内使用,用前摇匀。
? ( 二 ) 澄清度的测定
? 1.标准原液的制备 取浊度标准贮备液 15.0 ml置 1000
ml量瓶中, 加水稀释至刻度, 摇匀 。 以分光光度计测
定, 取适量置 1cm吸收池中, 在 550nm波长处测定, 其
吸收度应在 0.12~0.15范围内 。 用前摇匀, 在 48小时内
使用 。
? 2.标准液的制备 原标准原液与水,按表 8-16配制,临
用时配制,使用时充分摇匀。
表 8-16 澄清度标准液的级号
级号 0.5 1 2 3 4
标准原液
/ml
2.50 5.0 10.0 30.0 50.0
水 /ml 97.50 95.0 90.0 70.0 50.0
? 3.测定方法
( 1) 目测法 将供试溶液与等量的浊度标准液分别置于
配对的比浊玻璃管中 ( 内径 15~16mm平底具塞, 透明
硬质玻璃 ), 在标准液配好 5分钟后, 在暗室内垂直同
置于伞棚灯下, 照度为 1000 Lx,从水平方向观察, 比
较澄清度或浑浊程度 。
( 2) 分光光度法 将供试液与配好的标准液分别在
550nm波长下, 以水为空白测定其吸收度, 以吸收度
差值确定其澄清度 。
注射液、滴眼液除澄清度外不应含有不溶性微粒,
可根据药典规定检测。
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