第二篇 药物制剂的基础理论
第八章 药物溶液的形成理论
内 容 提 要
? 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,药用
溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水
溶剂,其种类、用量均受限制。药物的溶解性
是决定能否形成溶液剂的首要条件。
? 因此,本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响
因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论;药
物溶液的性质必须满足药用部位的要求,渗透
压,pH,pKa,表面张力、粘度、澄明度等是
液体制剂的重要质量指标。
? 结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说
明,而有些内容在其它相关章节里进行介绍。
? 药物溶液的制剂有注射剂;
? 内服的有合剂 (mixtures),芳香水剂 (aromic waters)、
糖浆剂 (syrups),溶液剂 (solutions)和醑剂 (spirits)
等;
? 外用的有洗剂 (lotions),搽剂 (liniments),灌肠剂
(enemas),含漱剂 (gargarisms),滴耳剂 (ear drops)、
滴鼻剂 (nose drops)和溶液剂 (solutions)等;
? 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制
剂;缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液, 如氯己
定溶液等 。
第一节 药用溶剂的种类与性质
? 一, 药用溶剂的种类
? ( 一 ) 水溶剂
? 水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定,
能与身体组织在生理上相适应,吸收快,因
此水溶性药物多制备成水溶液。
? ( 二 ) 非水溶剂
? 药物在水中难溶,选择适量的非水溶剂,可
以增大药物的溶解度。
? 1.醇类 如乙醇, 丙二醇, 甘油, 1,3-丁二醇, 异丙醇,
聚乙二醇 -200,-300,-400,-600,苯甲醇等 。 这类溶
剂多数能与水混合 。
? 2.二氧戊环类 如甲醛缩甘油, 4-羟甲基 -1,3二氧戊环,
5-羟基 -1,3二氧戊环等, 能与水, 乙醇, 酯类混合 。
? 3.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚, 二乙二醇二甲基醚,
能与水混合, 并溶于乙醇, 甘油 。
? 4.酰胺类 如二甲基甲酰胺, 二甲基乙酰胺, 正 -( 羟乙
基 )乳酰胺, N,N-二乙基乳酰胺, N,N-二乙基吡啶酰胺
等, 能与水混合, 易溶于乙醇中 。
? 5.酯类 如三醋酸甘油酯, 乳酸乙酯, 油酸乙酯,
乙酰丙酸丁酯, 苯甲酸苄酯, 肉豆蔻酸异丙酯
等 。
? 6.植物油类 如豆油, 玉米油, 芝麻油, 花生油,
红花油等, 作为油性制剂与乳剂的油相 。
? 7.亚砜类 如二甲基亚砜,能与水、乙醇混溶。
二、药用溶剂的性质
? 溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶
剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数
的大小来衡量。
(一)介电常数 (dielectric constant)
溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开
的能力,它反映溶剂分子的极性大小。介电常
数借助电容测定仪,通过测定溶剂的电容值 C
求得,是个无因次的数值,如式 (8-1)所示。
ε = c/c0 (8-1)
? 式中, C0—— 在电容器中以空气为介质
时的电容值, 通常测得空气的介电常数
接近于 1。 常用溶剂的介电常数数据如表
8-1,介电常数大的溶剂的极性大, 介电
常数小的极性小 。 如表 8-2。
表 8-1 一些溶剂的介电常数( 20℃ )
溶剂 介电常数 溶剂 介电常数
H2SO4 110 C4H9OH 17.8
HCONH2 109 C5H5N 12.5
H2O 80.4 ClCH2CH2Cl 10.65
HCOOH 57.9 CH3COOH 6.15
H2NNH2 53.0 C6H5Cl 5.71
HCON(CH3)
2
37.6 CHCl3 5.00
CH3OH 33.6 C6H6 2.28
C2H5OH 25.1 CCl4 2.24
CH3COCH3 21.2 n-C6H14 1.89
(CH3CO)2O 20.0
? 溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的
相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互
作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、
介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢
键等,其中溶剂的介电常数大小顺序可
预测某些物质的溶解性能,如表 8-2。
表 8-2 物质的溶解性与溶剂介电常数
溶剂的介电常数
( 近似值 )
溶剂 溶质
极 80 水 无机盐,有机盐 水
性 50 二醇类 糖,鞣质肥 溶
递 30 甲醇,乙醇 蓖麻油,蜡 性
减 20 醛,酮,氧化物 树脂,挥发油 递
5 己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油
醚
脂肪,石蜡,烃类,汽油 减
↓ 0 矿物油,植物油 ↓
(二 )溶解度参数 (solubility parameter)
? 溶解度参数表示同种分子间的内聚能, 也是表
示分子极性大小的一种量度 。 溶解度参数越大,
极性越大 。 溶剂或溶质的溶解度参数 δi可用式
(8-2)表示 。
? (8-2) 21
)(
i
i
i V
U???
? 式中,Δ Ui—— 分子间的内聚能; Vi—— 物质在液态
时的摩尔体积。在一定温度下,分子间内聚能可从物
质的摩尔气化热求得,即,因此,
? (8-3)
? 式中,Vi—— 物质在液态时 T温度下的摩尔体积;
Δ Hv—— 摩尔气化热; R—— 摩尔气体常数; T—— 热
力学温度。
21)(
i
v
i V
RTH ??
??
? 例如 求 25℃ 时水的溶解度参数 δ。
? 测知 H2O 气 化 热 ΔHv=43932J/mol,
=18.01cm3
? 则
21321 )/(97.47)
01.18
15.298314.84 3 9 3 2(
2 cmJOH ?
????
一些溶剂与药物的溶解度参数如表 8-3,8-4。
液体 V/cm3/mol δ/J1/2/cm3/2
正己烷 131.6 14.93
乙醚 104.8 15.75
环己烷 108.7 16.77
四氯化碳 97.1 17.80
甲苯 106.8 18.20
乙酸乙酯 98.5 18.20
苯 89.4 18.61
氯仿 80.7 19.02
乙醇
丙酮 74.0 20.04
二硫化碳 60.0 20.46
正丁醇 91.5 23.11
正辛醇 157.7 21.07
醋酸 57.6 26.59
58.5 26.59
40.7 29.66
二甲基亚砜 71.3 26.59
1,2-丙二醇 73.6 30.27
甘油 73.3 36.20
水 18.0 47.86
表 8-4 一些药物的摩尔体积与溶解度参数
晶体 V/cm3/mol δ/J1/2/cm3/2
苯甲酸 104 21.89
咖啡因 144 28.84
对羟基苯甲酸甲酯 145 24.14
萘 123 19.64
苯巴比妥 137 25.77
磺胺嘧啶 182 25.57
甲苯磺丁脲 229 22.30
? 生物膜的脂层的 δ 平均值为 17.80± 2.11,此值
与正己烷的 δ =14.93和十六烷的 δ =16.36较接
近,整个膜的 δ 平均值为 21.07± 0.82,很接近
正辛醇的 δ =21.07。 因此,正辛醇常用于求分
配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。
? 由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力,所
以两组分的 δ 值越接近,它们越易互溶。若两
组分间不形成氢键,也无其它复杂的相互作用,
则二者的溶解度参数相等时,可形成理想溶液。
有关溶解度参数可参考文献 [2,3]。
第二节 药物溶解度与溶出速度
? 药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的
生物利用度, 是制备药物制剂时应首先掌握的信息 。
? 一, 药物的溶解度
? (一)药物溶解度的表示方法
? 溶解度( solubility) 是指在一定温度下药物溶解在
溶剂中达饱和时的浓度,是反映药物溶解性的重要指
标。溶解度常用一定温度下 100g溶剂中 (或 100g溶液,
或 100ml溶液 )溶解溶质的最大克数来表示,亦可用质
量摩尔浓度 mol/kg或物质的量浓度 mol/L来表示。
? 例如咖啡因在 20℃ 水溶液中溶解度为 1.46%,即
表示在 100g水中溶解 1.46g咖啡因时溶液达到饱和 。
各国药典中常以近似溶解度的术语 ( 如, 1g药物所
需溶剂量 ml) 表示:极易溶解 (1:1);易溶 (1:10);
溶解 (1,30);略溶 (1,100);微溶 (1,1000);极微溶
(1,10000);不溶 (1:>10000)。
? 药物的溶解度数据可查阅各国药典, 默克索引
(The Merk Index),专门性的溶解度手册等 。 对一
些查不到的药物溶解度数据, 就需要通过实验测定 。
(二)溶解度的测定方法
药物溶解度的测定 [10]有分析法和定组成法。
药物溶解度的数值多是平衡溶解度
( equilibrium solubility) 或称表观溶解度
( apparent solubility),因为在实际测定中要
完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的,
尤其是酸、碱性药物更是这样,所以不同于药
物的特性溶解度( intrinsic solubility)。
1.药物的特性溶解度测定法
药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质,
在溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作
用时所形成饱和溶液的浓度,是药物的重要物
理参数之一。
特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。
假设某药物在 0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解
度约为 1mg/ml。 实测时配制四种浓度的溶液,即分
别将 3,6,12,24mg药物溶于 3ml溶剂中,装入安
瓿,计算药物质量( mg) 与溶剂用量( ml) 之比,
即药物质量 -溶剂体积的比率分别为 1,2,4,8,溶
液量不能少于 3ml,保证能够供测试用。将配制好的
溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,离心或过滤后,
取出上清液并作适当稀释,测定药物在饱和溶液中
的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质量 -
溶剂体积的比率为横坐标作图,直线外推到比率为
零处即得药物的特性溶解度。
图 8-1 特性溶解度测定曲线
图 8-1直线 1表明药物解离或缔合,杂质增溶;直线 2表明药物纯
度高,无解离与缔合,无相互作用;直线 3表明存在盐析或离子
效应。
S
0
0 2 4 6 8 10 12
药物/ 溶液/ m g / m l
测定溶解度时,要注意恒温搅拌和达到平衡
的时间,不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实
验确定;测定取样时要保持温度与测试温度一致
和滤除未溶的药物,这是影响测定的主要因素。
? 2,药物的平衡溶解度测定法
? 药物的溶解度数值多是平衡溶解度, 测量的具体
方法是:取数份药物, 配制从不饱和溶液到饱和
溶液的系列溶液, 置恒温条件下振荡至平衡, 经
滤膜过滤, 取滤液分析, 测定药物在溶液中的实
际浓度 S并对配制溶液浓度 C作图, 如图 8-2,图
中曲线的转折点 A,即为该药物的平衡溶解度 。
S
C
图 8-2 平衡溶解度测定曲线
(三)影响药物溶解度的因素
1.药物溶解度与分子结构
药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶
剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若
药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子
间作用力则药物溶解度小;反之,溶解度大。
又从实验中得出:, 结构相似物质易互溶, 。
氢键对药物溶解度影响较大,在极性溶剂
中,如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢
键,则溶解度增大。如果药物分子形成分子内
氢键,则在极性溶剂中的溶解度减小,而在非
极性溶剂中的溶解度增大 。
2.药物分子的溶剂化作用与水合作用
药物离子的水合作用与离子性质有关,
阳离子和水之间的作用力很强,以至于
阳离子周围保持有一层水。离子大小以
及离子表面积是水分子极化的决定因素。
离子的水合数目随离子半径增大而降低,
这是由于半径增加,离子场削弱,水分
子容易从中心离子脱离的缘故。一般单
价阳离子结合 4个水分子。药物溶剂化影
响药物在溶剂中的溶解度,如表 8-5。
表 8-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
药物 溶剂 ① 熔点 /℃ 25℃ 溶解度/mg/ml
氨苄青霉素 (无水物) 200 10.10
水( 3,1) 203 7.60
苯乙派啶酮 (无水物) 68 0.92
水( 1,1) 83 0.26
琥珀酰磺胺嘧
啶
(无水物) 188 0.39
戊醇( 1,1) 191 0.80
水( 1,1) -- 0.10
丙酮缩氟氢
羟龙
(无水物) 220 0.06
乙酸乙酯( 0.5:1) -- 0.15
戊醇( 7,1) -- 0.33
戊醇( 7,1) -- 0.33
保泰松 (无水物,Ⅳ 型) 105 2.13
(无水物,Ⅲ 型) 93 2.34
异丁醛( Ⅰ 型) 80 2.89
环己烷( Ⅱ 型) 90 2.80
①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型
3.药物的多晶型与粒子的大小
(1) 多晶型影响 [11] 多晶型现象在有机药物中广泛存在,
同一化学结构的药物, 由于结晶条件 ( 如溶剂, 温度,
冷却速度等 ) 不同, 形成结晶时分子排列 \晶格结构
不同, 因 而 形 成 不 同 的 晶 型, 产 生 多 晶 型
( polymorphism) 。 晶型不同, 导致晶格能不同,
药物的熔点, 溶解速度, 溶解度等也不同 。 例如维生
素 B2有三种晶型在水中溶解度分别为,Ⅰ 型 60mg/L;
Ⅱ 型 80mg/L; Ⅲ 型 120mg/L。
无定型( amorphous forms) 为无结晶结构的药
物,无晶格束缚,自由能大,所以溶解度和溶解速度
较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定
型,其溶解度比结晶型大 10倍,溶出速度也快,吸收
也快。
假多晶型 ( pseudopolymorphism) 药物结晶
过程中, 溶剂分子进入晶格使结晶型改变, 形
成药物的溶剂化物 。 如溶剂为水即为水合物 。
溶剂化物与非溶剂化物的熔点, 溶解度和溶解
速度等物理性质不同, 这是因为结晶结构的改
变影响晶格能所致 。 在多数情况下, 溶解度和
溶解速度按水合物<无水物<溶剂化物的顺序
排列 。 例如导眠能无水物溶解度为 40mg/100ml,
而水化物为 26mg/100ml。 又如醋酸氟氢可的松
的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高 5倍 。
其它药物的溶剂化物影响见表 8-5。
? (2) 粒子大小的影响 对于可溶性药物, 粒子大小对溶
解度影响不大, 而对难溶性药物的溶解度, 当粒子大
小在 r=0.1nm~100nm时与粒子大小有关, 但粒子半径
大于 2000nm时对溶解度无影响 。 在一定温度下, 难溶
性药物的溶解度, 可用热力学的方法导出与粒子大小
的定量关系式, Ostwald-Freundlich方程:
)
r
1
-
r
1
(
RT
M2
=
S
S
ln
121
2
ρ
σ
(8-4)
式中,S1和 S2—— 粒子半径为 r1和 r2时的溶解度; ?—— 固体
药物的密度; ?—— 固体药物与液态溶剂之间的界面张力;
M—— 药物的分子量; R—— 摩尔气体常数; T—— 热力学
温度。
( 8-4) 式表示溶解度与粒子大小的关系, 因为 ?0,所以
当 r1?r2时, 必然 S2?S1,说明小粒子具有较大的溶解度 。
例如硫酸钙在 25℃ 水中,当 r> 2000nm时,溶解度
为 15.33mmol/L; 当 r=300nm时,溶解度为 18.2mmol/L。
? 4,温度的影响
? 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热 ΔHs>0,还
是放热 ΔHs<0。 当 ΔHs>0时溶解度随温度升高而升高;
如果 ΔHs<0时溶解度随温度升高而降低 。 药物溶解过
程中, 溶解度与温度关系式为:
( 8-5)
)
T
1
-
T
1
(
R
H
=
S
S
ln
21
S
1
2 Δ
式中, S1,S2—— 分别在温度 T1和 T2下的溶解度; ΔHs—— 溶解焓,
J/mol; R—— 摩尔气体常数 。
若已知溶解焓 Δ Hs与某一温度下的溶解度 S1,则可由( 8-5)式求得 T 2
下的溶解度 S2。
? 5,pH与同离子效应
? (1) pH影响 多数药物为有机弱酸, 弱碱及其盐类, 这
些药物在水中溶解度受 pH影响很大 。
? 对于弱酸性药物, 若已知 pKa和 S0,由 ( 8-8) 即可计
算在任何 pH下的表观溶解度, 亦可以求得弱酸沉淀析
出的 pH,以 pHm表示 。
0
0lg)(
S
SSpKpH
am
??? (8-6)
? 例如磺胺嘧啶药物的 pKa=6.48,特性溶解度
S0=3.07?10-4mol/L,临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度
为 0.2g/ml,通常将注射液稀释成 4.0?10-2mol/L( 1.0%
药液)后静脉滴注,因此所用输液的 pH应能保证澄明
不能有药物析出,pH应控制在多少?
59.8
1007.3
1007.3100.4lg48.6)(
4
42
?
?
?????
?
??
mpH
计算结果表明,输液的 pH值不得低于 8.59,若低
于此 pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
对于弱碱性药物,若已知 pKa和 S0,由( 8-7),( 8-8)
式即可计算弱碱在任何 pH值的溶解度。此时也表明溶
液的 pH值高于计算值时弱碱即游离析出,即为弱碱溶
解时的最高 pH值
(8-7)
或
0
0lg)(
SS
S
pKpKpH bwm
?
???
0
0lg)(
SS
S
pKpH am
?
??
例如普鲁卡因在 25℃ pKa=9.0,S0=0.5g/100ml,配制 20mg/ml
的盐酸普鲁卡因注射液, 其 pH不应高于多少?
计算表明注射液 pH值不应高于 8.52,同时要考虑药物的稳定
性, 因此盐酸普鲁卡因注射液 pH应为 4.5。
52.8
5.00.2
5.0lg0.9)( ?
?
??mpH
? (2) 同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制
溶解的组分, 则其在溶液中的相对离子的浓度
是影响该药物溶解度大小的决定因素 。
? 现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离
型的平衡关系可表示为:
(8-9)
][][)]([ ???? ?? ? ? ? ClBHsClBH
SPK
]][[ ??? ClBHK SP
式中,Ksp—— 盐的溶度积。
如果与解离型浓度相比,非解离型的浓度小到可
以忽略不计,则该药物的溶解度 St随着 [Cl-]的增加而
减少,此时表观溶度积为:
(8-10)
][ ?? ClSK tSP
除以上因素外, 尚与离子强度, 温度及水性介
质的组成有关 。
一般向难溶性盐类饱和溶液中,加入含有相同
离子化合物时,其溶解度降低,这是由于同离
子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在 0.9%氯
化钠溶液中的溶解度比在水中低。
6.混合溶剂的影响
? 许多液体制剂以水为溶剂,但对不溶或难
溶于水的药物,在水中加入一种或几种与水互
溶的其它溶剂而组成混合溶剂时,可使药物溶
解,将这种混合溶剂称潜溶剂 (cosolvents)。
? 选用溶剂时,无论采用何种给药途径,必
须考虑其毒性。如果是注射给药还要考虑生理
活性、刺激性、溶血、降压、过敏等。油溶性
药物,也有用油类混合溶剂。
? 常与水组成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚
乙二醇、山梨醇等。例如 0.5%氢化可的松注射液以水 -
乙醇为溶剂;盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等,
则都以水 -丙二醇为溶剂。
? 潜溶剂提高药物溶解度的原因,一般认为是两种
溶剂间发生氢键缔合,有利于药物溶解。另外,潜溶
剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇
和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数,增加对非
解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂其介电常数一般
为 25~80
7.填加物的影响
(1) 加入助溶剂 助溶或助溶剂 ( hydrotropy) 指
难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可
溶性分子间的络合物, 复盐或缔合物等, 以增加
药物在溶剂 ( 主要是水 ) 中的溶解度 。 这第三种
物质称为助溶剂 。 助溶剂可溶于水, 多为低分子
化合物 ( 不是表面活性剂 ), 与药物形成的络合
物 。
例如,碘在水中溶解度为 1,2950,如加适量
的碘化钾,可明显增加碘在水中溶解度,能配成
含碘 5%的水溶液。碘化钾为助溶剂,增加碘溶
解度的机理是 KI与碘形成分子间的络合物 KI3
? 常用的助溶剂可分为两大类:一类是某些有机酸及其
钠盐, 如苯甲酸钠, 水杨酸钠, 对氨基苯甲酸钠等;
另一类为酰胺类化合物, 如乌拉坦, 尿素, 菸酰胺,
乙酰胺等 。
? 助溶剂的种类较多,其助溶剂机理复杂,有许多机理
至今尚不清楚。因此,关于助溶剂的选择尚无明确的
规律可循,一般只能根据药物性质,选用与其能形成
水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物,它们可以被
吸收或者在体液中能释放出药物,以便吸收。常见难
溶性药物及其应用的助溶剂见表 8-6。
表 8-6 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂
药物 助溶剂
碘 碘化钾, 聚乙烯吡咯烷酮 ( PVP)
咖啡因 苯甲酸钠, 枸橼酸钠, 水杨酸钠, 对氨基苯甲酸钠, 菸
酰胺
可可豆碱 水杨酸钠, 苯甲酸钠, 菸酰胺
茶碱 二乙胺, 其他脂肪族胺, 菸酰胺, 苯甲酸钠
芦丁 乙醇胺
盐酸奎宁 乌拉坦, 尿素
核黄素 菸酰胺, 尿素, 乙酰胺, 苯甲酸钠, 水杨酸钠, 磷酸酯,PAS-Na,V
c-Na,吡嗪酰胺, 四甲基尿素, 乌拉坦
对羟基苯甲酸甲酯、
丙酯
菸酰胺, 乙酰胺, 脲, PEG4000
安络血 水杨酸钠, 菸酰胺, 乙酰胺
氢化可的松 苯甲酸钠, 邻, 对, 间羟苯甲酸钠, 菸酰胺, 二乙胺
去氧甾醇 苯甲酸钠, 邻, 对, 间羟苯甲酸钠
葡萄糖酸钙 乳酸钙, α-糖酸钙, 枸橼酸钠, NaCl
氯霉素 N,N-二甲基甲酰胺, N,N-二甲基乙酰胺, 琥珀酸钠
四环素,土霉素 水杨酸钠, 对羟基苯甲酸钠, 菸酰胺
链霉素 蛋氨酸, 甘草酸
红霉素 乙酰琥珀酸酯, Vc
新霉素 精氨酸
安定 水杨酸
助溶剂用量采用以下方法来确定:已知在一定温度
下助溶剂的浓度与难溶性药物在水中的溶解度可以呈
线性关系,
如图 8-3所示,以药物在水中的溶解度 S为纵坐标,
助溶剂的浓度 C为横坐标,图中无助溶剂时药物溶解
度为 S0,当助溶剂浓度为 C1及 C2时,药物的溶解度相
应为 S1及 S2。 再根据药物临床应用的要求确定加入助
溶剂的用量。
S
C
S2
S1
S0
图 8-3 药物溶解度与助溶剂关系图
? (2) 加入增溶剂 增溶 (solubilization)是指某些难溶性药
物在表面活性剂的作用下,在溶剂中溶解度增大并形
成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增
溶剂 (solubilizer),被增溶的物质称为增溶质
(solubilizates)。 对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最
适 HLB值为 15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧
乙烯脂肪酸酯类等。
? 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶
解度,是由于表面活性剂在水中形成, 胶团,
( micelles) 的结果。由于胶团的内部与周围溶剂的介
电常数不同,难溶性药物根据自身的化学性质,以不
同方式与胶团相互作用,使药物分子分散在胶团中。
? 例如非极性分子苯, 甲苯等可溶解于胶团的非极性
中心区;具有极性基团而不溶于水的药物, 如水杨酸
等, 在胶团中定向排列, 分子中的非极性部分插入胶
团的非极性中心区, 其极性部分则伸入胶团的亲水基
团方向;
? 对于极性基团占优势的药物, 如对羟基苯甲酸, 则
完全分布在胶团的亲水基之间 。 如胶团是由非离子性
表面活性剂形成的, 则药物分布在聚氧乙烯基形成的
栅栏层中, 见图 8-4;而对羟基苯甲酸酯类则分布在栅
栏层和非极性中心区的交换处, 其酯基刚好在非极性
中心区 。
图 8-4 增溶机理示意图
- 增溶质; 1,2,3,离子型表面活性剂; 4,含聚氧乙烯基的
非离子表面活性剂胶团
? 增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度,而且制得的
增溶制剂稳定性较好,有可能防止药物的氧化和水解。
如维生素 A和 D都易于氧化而失效,制成增容制剂后则
可防止氧化,因为药物嵌入到胶团中与空气隔绝而受
到了保护。至于防止药物的水解,可能是因为胶团上
的电荷排斥或胶团阻碍了催化水解的 H+或 OH-接近药
物之故。
二、溶出速度及影响溶出速度的因素
( 一 ) 药物的溶出速度
药物的溶出速度是指单位时间单位面积上药物溶解
进入溶液主体的量。药物的溶解过程可用示意图 8-5表
示,溶出过程包括两个连续的阶段。
饱和
层 扩散
层
溶 液 主
体
图 8-5 固体溶解示意图
? 首先是溶质分子从固体表面溶解,形成饱和层,然
后在扩散作用下经过扩散层,再在对流作用下进入溶
液主体中。固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制,
可用 Noyes-Whitney方程表示:
(8-11)
)C-C(KA=dt
dC
s
式中,dC/dt—— 溶出速度; A—— 固体的表面积; Cs—— 溶质在溶出介
质中的溶解度; C—— t时间溶液中溶质的浓度; K—— 溶出速度常数。
? 式中, D—— 溶质在溶出介质中的扩散系数; V—— 溶
出介质的体积; h—— 扩散层的厚度 。
? 当 Cs>>C( 即 C不超过 10%Cs) 时,则( 8-11)式可简
化为:
(8-12)
Vh
DK ?
(8-13) sK A Cdt
dC ?
(8-13)式的溶出条件称为漏槽( sink) 条件,可理解为药物
溶出后立即被移出,或溶出介质的量很大,溶液主体中药
物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。
(二)影响溶出速度的因素
? 影响溶出速度因素可根据 Noyes-Whitney方程分析 。
? 1.固体的表面积 同一重量的固体药物, 其粒径越小,
表面积越大;对同样大小的固体药物, 孔隙率越高,
表面积越大;对于颗粒状或粉末状的固体药物, 如在
溶出介质中结块, 可加入润湿剂以改善固体粒子的分
散度, 增加溶出界面, 这些都有利于提高溶出速度 。
? 2,温度 温度升高, 药物溶解度 Cs增大, 扩散增强,
粘度降低, 溶出速度加快 。
? 3.溶出介质的体积 溶出介质的体积小,溶液中药物
浓度 (C)高,溶出速度慢;反之则溶出速度快。
? 4.扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大,
溶出速度越快 。 在温度一定的条件下, 扩散系数大小
受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响 。
? 5,扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大, 溶出速度愈
慢 。 扩散层的厚度与搅拌程度有关, 搅拌速度快, 扩
散层薄, 溶出速度快 。
? 上述影响药物的溶出因素,仅就药物与溶出介质而
言。片剂、胶囊剂等剂型的溶出,还受处方中加入的
辅料等因素以及溶出速度测定方法的影响,参见有关
章节。
第三节 药物溶液的性质与测定方法
一, 药物溶液的渗透压
( 一 ) 渗透压
药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜, 药物分子不
通过, 膜的一侧为溶液, 另一侧为溶剂, 溶剂进入膜
内溶液中达到渗透平衡, 此时两侧温度相等, 两侧产
生压力差, 此压力差, 即为溶液的渗透压 ( osmotic
pressure) 。 渗透压对注射剂, 滴眼剂, 输液等剂型具
有重要意义 。
π =mRT (8-14)
式中, m—— 药物溶液的质量摩尔浓度 ( mol/kg) ;
R—— 摩尔气体常数; T—— 热力学温度 。
渗透压是溶液的依数性质 。 溶液渗透压的大小取决于溶液
中的质点数目 。
电解质溶液的渗透压, 由于解离作用, 以离子形式存在,
( 8-14) 式需校正
π=imRT (8-15)
式中, i—— 渗透系数 。
非电解质稀溶液的渗透压可用 Van’t Hoff公式计算:
(二 )渗透压测定方法 [20]
渗透压测定可由冰点降低法间接求得:
ΔT=Kf m (8-16)
式中, Kf—— 冰点降低常数, 溶剂不同, Kf值不
同, 对水溶剂 Kf =1.86; m—— 非电解质的质量摩尔浓
度 ( mol/kg) 。
由于电解质溶液的解离作用, 溶液中质点数目发
生改变, 则 ( 8-16) 式同样修正
ΔT = iKf m (8-17)
式中, i—— 渗透系数 。
药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值来求得,
根据 ( 8-14), ( 8-15), ( 8-16), ( 8-17) 可导
出溶液渗透压 π与该溶液的冰点降低值关系式如下:
π= RTΔT/Kf (8-18)
测定药物溶液的渗透压时, 只要能测得药物溶液的
冰点降低值, 就可求出 。
对药物的注射剂、滴眼剂等,要求制成等渗溶液
。临床上等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪
液的渗透压相等。正常人血浆渗透压为 749.6kPa。
药物溶液等渗浓度的计算:
正常体温为 37℃, 对非电解质溶液, 其等渗浓
度可由 ( 8-14) 式计算
m =π/RT=749.6/8.314?310.15
=0.291mol/L≈0.291mol/kg
因为是水溶液,物质量的浓度 C(mol/L)与
质量摩尔浓度 m(mol/kg)数值近似相等。即
C≈ m,即非电解质药物溶液的浓度为
0.291mol/L时,都与血浆或泪液等渗。
渗透压的单位以 Osm表示, 即渗透压摩尔浓
度 。 1Osm是 6.022× 1023个粒子 ( 分子或离子 )
在 1L水中存在的浓度 。 通常是以毫渗 (mOsm)
为单位, 1mOsm=1/1000 mol/L。
根据各国药典规定, 0.9%NaCl水溶液等渗溶液, 其
渗透压应为 308 mOsm (9× 2× 1000/58.45) 是 NaCl在溶
液中全部解离 i=2计算求得的 。
实际上 0.9%NaCl溶液 i值不等于 2而是 1.86,因此测得
值为 286 mOsm。 0.9%NaCl水溶液的冰点降低值 △ T
= iKfm=1.86× 1.86× 9/58.45=0.533℃ 。
而正常人体血浆的冰点降低值 △ T= 0.52℃ 。 因此药
物溶液的冰点降低值不得低于 0.52℃ 。 静脉注射液在
低渗时, 溶剂向红细胞内渗透, 使红细胞胀裂而溶血,
高渗时可使细胞发生皱缩 。
因此要求注射液为等渗溶液 (isoosmotic solution),但
应注意等渗溶液是化学概念 。 不一定是生物学上的等
张溶液 。 有的等渗溶液也产生溶血现象 。
? 等张溶液 (isotonic solution)是指与红细胞张力相等,
也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶
液, 所以等张是一个生物学概念 。 渗透压只是维持细
胞正常状态诸多因素之一 。 某溶液是否等张与细胞膜
种类有关 。 例如 2.0%(W/V)硼酸溶液与眼角膜是等张,
却可使红细胞迅速破裂, 发生溶血 。 0.9%NaCl溶液是
等渗溶液, 也是等张溶液 。 多数药物的等渗溶液也是
等张溶液 。 只有部分药物, 例如盐酸普鲁卡因的等渗
溶液也可使红细胞破裂而溶血, 此时以 NaCl调节等渗
可避免溶血 。
? 等渗溶液与等张溶液的区别, 主要是红细胞膜是生
物膜, 不是理想的半透膜 。 生物膜除水分子可以自由
通过外, 其他物质也可以不同程度的通过, 影响细胞
膜的渗透平衡 。 等张溶液浓度的测定一般采用溶血法 。
冰点降低法测定渗透压摩尔浓度 对于低分子药物
采用半透膜直接测定渗透压比较困难,故通常采用测量
药物溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。
? ΔT= Kfm
Δ T= iKfm
( 1)测定装置
图 8-6 冰点下降法测渗透压
a,冷却剂 ; b,冷却槽 ; c,冷却液 ; d,测试液 ; e,测试管 ;
f,热敏电阻温度计 ; g,振动棒 ; h,磁头 ; i,温度控制显示器
可用精密的贝克曼温度计( 1/100℃ );或用 SWC-Ⅱ 数字贝克曼温度计
测量,其他设备可参考药典中凝固点测定。
? ( 2) 操作 将测试液装入测试管, 放入带有温度调节器的
冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心, 冷却降温,
使溶液结冰, 由仪器显示此时的温度 ( 溶液的冰点 ), 再
测溶剂水的冰点, 即求出 ΔT,求得渗透压摩尔浓度 。
? ( 3)渗透压比 一般确定药物溶液渗透压常采用与
0.9%NaCl溶液渗透压比来表示:
渗透压比 = OT/OS (8-19)
式中, OT—— 测得药物溶液的渗透压摩尔浓度; OS——
测得标准液 0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度 。 渗透压等
于 1为等渗溶液, 大于 1时为高渗溶液, 小于 1时为低渗溶
液 。
二、药物溶液的 pH与 pKa测定
? 一 ) 药物溶液的 pH[21]
? 1.生物体系 pH 药物溶液 pH要求与生物体系的 pH有关,
因此首先了解生物体系 pH。 人体的各组织液均有一定
pH值,如血液中血浆 pH值为 7.4,纯胃液 pH约为 0.9等。
各组织液 pH值如表 8-7。 pH降低或升高都会引起酸碱
中毒,造成疾病,甚至死亡。
? 一般血液的 pH小于 7.0或大于 7.8,超过缓冲容量, 就
会出现危急状态 。 泪液 pH为 7.4,其缓冲容量很大, 用
蒸馏水稀释 15倍时, pH值仍不改变 。
表 8-7 人体各种组织液及排泄物的 pH值
组织液 pH 组织液 pH
血清 7.35~7.45 泪液 7.40
髓液 7.35~7.45 唾液 6.35~6.85
眼玻璃液 7.40 胃液 0.9~1.2
胰液 7.5~8.0 尿 4.8~7.5
肠液 7.0~8.0 大便 7.0~7.5
胆囊胆汁 5.4~6.9 乳汁 6.6~6.9
? 2.药物溶液 pH 药物溶液 pH值偏离有关体液正常 pH值太
远时, 容易对组织产生刺激, 所以配制输液, 注射液, 滴
眼液和用于伤口的溶液时, 必须注意药液的 pH值 。
? 在一般情况下,注射液 pH应在 4~9范围内,过酸或过碱在
肌注时将引起疼痛和组织坏死;滴眼液 pH应为 6~8,偏小
或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液 pH对药物
稳定性的影响,应选择药物变化速度小的 pH值,有关药
物溶液 pH在药典中有规定,如甘露醇注射液 pH 4.5~6.5;
利血平注射液 pH 2.5~3.5; 葡萄糖注射液 pH 3.2~5.5等均
是偏酸范围。而谷氨酸钠注射液 pH 7.5~8.5; 氟尿嘧啶注
射液 pH 8.4~9.2; 磺胺嘧啶钠注射液 pH 9.5~11.0,这就是
考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。
? 3.药物溶液 pH的测定 药物溶液 pH测定多采用 pH计, 以
玻璃电极为指示电极, 以甘汞电极为参比电极组成电池测
定 。
? 玻璃电极|测液 ‖ 参比电极
? (8-20)
? 式中, pHS —— 标准液的 pH值; ES —— 以 pH标准液组成
电池时的电动势; E—— 以测液组成电池时的电动势;
R—— 摩尔气体常数; T—— 热力学温度; F —— 法拉第
常数 。
FRT
EEpHpH s
s 3 0 2 6.2
)( ???
? 二 ) 药物溶液的解离常数 [15~ 19]
? 1.解离常数 弱电解质药物 ( 弱酸, 弱碱 ) 在药物中
占有较大比例, 具有一定的酸碱性 。 在药物生产, 制剂制
备和药物分析中常常利用, 控制, 调节药物的酸碱性 。 药
物在体内的吸收, 分布, 代谢和疗效以及对皮肤, 粘膜,
肌肉的刺激性都与药物的酸, 碱性有关 。 pKa是表示药物
酸碱性的重要指标 。 pKa实际上是指碱的共轭酸的 pKa,
因为共轭酸的酸性弱, 其共轭碱的碱性强, 所以 pKa值越
大, 碱性越强 。
? 药物的酸碱强度按 pKa可分四级, 如表 8-8。 常见药物
的解离常数见表 8-9。
pKa 药物酸性强度 药物碱性强度
?2 强酸 极弱碱
2~7 中强酸 弱碱
弱酸 中强碱
?12 极弱酸 强碱
表 8-8 药物的酸碱强度
表 8-9 常见药物的解离常数( 25℃ )
药物 pKa 药物 pKa 药物 pKa
氨基比
林
5.10 磺胺嘧啶 6.50 利多卡因 7.90
维生素 C 4.04 氯霉素 5.50 戊巴比妥 8.00
阿司匹
林
3.50 苯巴比妥 7.40 丁卡因 8.50
苯甲酸 4.20 吲哚美辛 4.50 茶碱 8.70
安替比
林
1.50 可卡因 8.40 麻黄碱 9.60
保泰松 4.40 可待因 8.20 苯海拉明 9.00
利血平 6.60 普鲁卡因 9.00 新思的明 12.00
? 2.解离常数的测定 测定药物的解离方法很多,有电导
法、电位法、分光光度法、溶解度法等,其具体测定
方法可参考文献 [15~19]。
三、药物溶液的表面张力
? 药物溶液的表面张力,直接影响药物溶液
的表面吸附及粘膜上的吸附,因此对于粘膜给
药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力是
研究润湿性的基础。表面张力的测定方法很多
[14],只就常用的滴体积法作一简介。
Vg=r2 ρΔσπ
滴体积法 ( 或滴重法 )
测定装置如图 8-7。滴体积管是用一支刻度吸量管吹
制成,管端磨平,用读数显微镜测准管端外直径,并
垂直地安装在装试液的套管内,再放入玻璃夹层管中
,其中加水,将夹层管与恒温槽相连,保持一定温度
,以注射器控制液体自管中滴出,可以从液体的体积
和滴数求得每滴液体的体积 V( 或称量滴出液体的重
量)。
平衡时, 液体的表面张力 σ乘以管口外周长度 2πr,
应等于液滴的重量 △ ρVg,即
? (8-21)
? 式中, △ ρ—— 液体密度与空气密度之差; g—— 重力
加速度 。 上式只适用于理想情况 。 液滴滴落时的实际
情况, 液滴仅仅是平衡悬滴的一部分, 而且滴落的液
滴不垂直于管端平面, 因此实际计算时, 必须对 (8-28)
式加以校正 。 参考文献 [20]。
? 滴体积(滴重)法也适用于液-液界面张力
的测定。为此,要将图 8-7的滴液管管端伸入
另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自
由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积
(或称重),就可由上式计算出液-液界面张
力 。
四、药物溶液的粘度 [21,22]
? 药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分
子溶液等制剂的制备与临床应用密切相关,均
涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留
时间;在乳剂、糊剂、悬浊液、凝胶剂、软膏
剂等处方设计、质量评价与工艺过程中,亦涉
及药物制剂的流动性与稳定性,因此,各国药
典都列出, 粘度测定,,以便统一标准,详见
药典。
五、药物溶液的澄清度 [22]
?, 澄清, 是指供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同,
或未超过 0.5号浊度标准液。根据药典规定,对于注射
液输液及滴眼液,药物溶液剂均须检测澄清度。
? ( 一 ) 浊度标准贮备液制备
? 硫酸肼( 105℃ 干燥恒重)准确称量 1.00g置
100ml容量瓶中,加水溶解,必要时在 40℃ 水浴温热溶
解,并用水稀释至刻度摇匀,放置 4~6小时;取此溶液
与等容量的 10%乌洛托品溶液混合摇匀,于 25℃ 避光
静置 24小时即得。本液置冷处避光保存,可在两个月
内使用,用前摇匀。
? ( 二 ) 澄清度的测定
? 1.标准原液的制备 取浊度标准贮备液 15.0 ml置 1000
ml量瓶中, 加水稀释至刻度, 摇匀 。 以分光光度计测
定, 取适量置 1cm吸收池中, 在 550nm波长处测定, 其
吸收度应在 0.12~0.15范围内 。 用前摇匀, 在 48小时内
使用 。
? 2.标准液的制备 原标准原液与水,按表 8-16配制,临
用时配制,使用时充分摇匀。
表 8-16 澄清度标准液的级号
级号 0.5 1 2 3 4
标准原液
/ml
2.50 5.0 10.0 30.0 50.0
水 /ml 97.50 95.0 90.0 70.0 50.0
? 3.测定方法
( 1) 目测法 将供试溶液与等量的浊度标准液分别置于
配对的比浊玻璃管中 ( 内径 15~16mm平底具塞, 透明
硬质玻璃 ), 在标准液配好 5分钟后, 在暗室内垂直同
置于伞棚灯下, 照度为 1000 Lx,从水平方向观察, 比
较澄清度或浑浊程度 。
( 2) 分光光度法 将供试液与配好的标准液分别在
550nm波长下, 以水为空白测定其吸收度, 以吸收度
差值确定其澄清度 。
注射液、滴眼液除澄清度外不应含有不溶性微粒,
可根据药典规定检测。
参考文献
? [1] Barton AFM,Solubility parameters,Chem Rev,1975,75(6):731~753
? [2] Pena MA,Da ali Y,Barra J,et al,Partial solubility parameters of
lactose,mannitol and saccharose using the modified extended hansen method
and evaporation light scattering,Chem Pharm Bull,2000,48(2):179~183
? [3] Egawa H,Maeda S,Yonemochi E,et al,Solubility parameter and
dissolution behavior of cefalexin ponders with different crystallinity.Chem
Pharm Bull,1992,40(3):819~820
? [4] Yalkowsky SH,Flymm GL,Amidon GL,Solubility of nonelectrolytes in
polar solvents,J Pharm Sci,1972,61(6):983~984
? [5] Amidon GL,Yalkowsky SH,Leung S,Solubility of nonelectrolytes in
polar solventsⅡ,Solubility of alphatic alcohols in water,J Pharm Sci,
1974,63(12):1858~1866
? [6] Ku S.H,Cadwallader DE,Behavior of erythracytes in ternary solvent
system,J Pharm Sci,1975,64(11):1818~1821
? [7] Fedors RF,A method for estimating both the solubility parameters and
molar volumes of liquids,Polymer Engineer Sci,1974,14(2):147~154
? [8] Spiegel AJ,Noseworthy MM,Use of nonaqueous solvents in parenteral
products,J Pharm Sci,1963,52(10):917~927
? [9] Xuang Yu,Zipp GL,Davidson GWR,The effect of temperature and pH on
the solubility of quinolone compounds:Estimation of heat of fusion,Pharm
Res,1994,11(4):522~527
? [10] Higuch T,Shih H ML,Kimura T,et al,Solubility determination of barely
aqueous-soluble organic solids,J Pharm Sci,1979,68(10):1267~1272
? [11] 金光洙,王晶,苏德森,等, 吲哚拉新多晶型的溶解度与溶出度测定, 沈阳
药科大学学报,1995,12(1):1~4
? [12] 温玉麟, 注射用溶媒及附加剂的安全性,医药工业,1981,12
( 2),22~28
? [13] Bustamante P,Pena MA,Barra J,Partial solubility parameters of
piroxicam and niflumic acid,Int J Pharm,1991,174(1,2):141~150
? [14] 于军胜,唐季安, 表 ( 界 ) 面张力测定方法的进展, 化学通报,
1997,(11):11~15
? [15] 王凤梅,周润亚, 羟氨苄青霉素的微观电离常数, 化学学报,
1989,47:484~486
? ]16] 赵会英,苏德森, 抗癌新药 WB852解离常数测定的研究,沈阳药学院学报,
1991,8(2):131~133
? [17] 马宛龙,顾学裘,苏德森, 变价态唐松草新碱- PVC离子选择电极的研
制及解离常数的测定, 药学学报,1999,23(3):196~199
? [18] 王国清,周润亚, 紫外分光法测定葛根黄豆甙元的电
离常数, 沈阳药学院学报,1992,9(1):63~65
? [19] 武振卿,何云生, 两性离子有机药物的解离常数,沈
阳药学院学报,1988,5(3):225~231
? [20] 朱步瑶,赵国玺,液体表 ( 界 ) 面张力的测定, 化学
通报,1981,6,341
? [21] 日本药局方解说书, 第十三改正版,东京,广川书店,
1996,附录 P,138,236,347,378
? [22] 中国药典, 2000年版二部,附录 43,44,46,71