第 二 章 液体制剂
低分子溶液 剂
高分子溶液 剂
混 悬剂
乳 剂
< 1nm
1-100 nm
> 100 nm
> 500 nm
溶液剤 有几 种
第六 节 乳 剂 (emulsions)
定义
乳剂系指两种互不相溶的液体,
其中 一种液体 以小液滴状态分散在
另一种液体 中所形成的 非均相分散体系 。
分散
非均相
一种 另一种 乳剂
均相
(溶液)
特征
热力学不稳定体系 —— 聚集
动力学不稳定体系 —— 沉降或漂浮
本 节 研究的主要内容
一、乳剂的类型、组成、特点
二、乳化剂
三、乳剂的附加剂
四、乳剂的制备及常用设备
五、乳剂的物理稳定性及其影响因素
六、复合型乳剂
七、乳剂的质量评定
一、乳剂的类型、组成、特点
二、乳化剂
三、乳剂的附加剂
四、乳剂的制备及常用设备
五、乳剂的物理稳定性及其影响因素
六、复合型乳剂
七、乳剂的质量评定
(一)乳剂的组成
一、乳剂的组成、种类、特点
水相 water phase( W) — 水或水溶液;
油相 oil phase( O) — 与水不相混溶的有机液体
乳化剂 emulsifier— 防止油水分层的稳定剂
基本组成
其他组成
防腐剂、调味剂、
基本型
O/W W/O
(二)乳剂的种类
复合型
W/O/W O/W/O
内相 外相 内相 外相
水包油 油包水
水包油包水
油包水包油
O/W型乳剂 W/O型乳剂
外观 乳白色 油状色近似
稀释 可用水稀释 可用油稀释
导电性 导电 不导电或几乎不导电
水溶性颜料 外相染色 内相染色
油溶性颜料 内相染色 外相染色
O/W型 乳剂和 W/O型 乳剂的区别
决定乳剂类型的因素是什么?
乳化剂的种类
乳化剂的性质
相体积比 (φ)
相体积比 (φ)= 分散相体积乳剂总体积 ×100%
根据大小分类
1,普通乳 (emulsion) — 1~100?m。
2.亚微乳 (Submicroemulsion) — 0.1~1.0?m
3.毫微乳 (millimicroemulsion)— 10~100nm
纳米乳 ( nanoemulsion)
4.复乳 (multiple emulsions) — 50μm以下
W/O/W, O/W/O
(三)乳剂的作用特点
① 液滴的分散度高 ー吸收快, 药效好, 生物利
用度高 ;
② 油性药物的乳剂 ー计量准确, 服用方便;
③ O/W型乳剂 — 可掩盖不良味道;
④ 外用乳剂 ー改善皮肤, 粘膜的透过性, 减少
刺激;
⑤ 静脉注射乳剂 ー体内分布快, 有靶向性 。
二,乳化剂 emulsifier
( 一 ) 乳化剂的基本要求
( 二 ) 乳化剂的种类
( 三 ) 乳化剂的乳化机理
(一) 乳化剤の基本要求
① 有 较强的乳化能力,油水两相间的界面张力 ↓↓↓ ;
形成牢固的乳化膜;
② 有一定的生理适应能力,无毒, 无刺激性,
( 口服, 外用, 注射给药 ) ;
③ 受各种因素的影响小,酸, 碱, 辅助乳化剂等 。
?上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准 。
(二) 乳化 剂 的 种类
1,高分子化合物
2,表面活性 剂类
3,固体粉末 类
1,高分子化合物
⑴ 阿拉伯胶 (acacia)
⑵ 西黄蓍胶 (tragacanth)
⑶ 明胶 (gelatin)
⑷ 磷脂 (lecithin)
⑸ 杏树胶 (almond)
⑹ 胆固醇 ( cholesterol)
⑺ 其它 (others)
2,表面活性 剂类
⑴ 阴离子型表面活性剂
极性
亲水
非极性
疏水
Na+ -
阴离子型
非离子型
活性部位( -)
O/W型,硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、
油酸钾、十二烷基硫酸钠等。
W/O型,硬脂酸钙
常用于外用乳剂!
⑵ 非离子型表面活性剂
脂肪酸山梨坦 —— ( W/O型 )
span类, 如 20,40,60,80等;
聚山梨酯 —— ( O/W型 )
tween类, 如 20,40,60,80等,
聚氧乙烯脂肪酸酯类 ( Myrij) —— ( O/W型 )
Myrij 45,49,52等,
聚氧乙烯脂肪醇醚类 ( Brij) —— ( O/W型 )
Brij 30,35,
聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 —— ( O/W型 )
( Poloxamer,Pluronic F68 )
非离子型乳化 剂 的特点,
内服,无毒性
静脉,毒性 (溶血)
使用受限
Pluronic F68:
毒性小、静脉 给药 可能
微 细 不溶性固体粉末,
可聚集在油 -水界面形成固体微粒膜。
3,固体粉末 类
固体粉末与水相的接触角决定乳剂型!
θ<90° 时形成 O/W型乳剂 ;
氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、
硅皂土、白陶土等;
θ>90° 则形成 W/O型乳剂:
氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、
炭黑等。
1,辅助乳化剂
2,防腐剂
3,抗氧剂
4,甜味剂及香料
为增加乳剂的稳定性, 改善乳剂的口感, 通
常需要向乳剂中加入各种附加剂 。
三,乳剂的附加剂
1.辅 助乳化 剂
二 种类型,
⑴ 增加水相粘度的:
HPC、MC、CMC-Na、海藻酸钠,
阿拉伯胶, 黄原胶, 果胶等
⑵ 增加油相粘度的:
鲸蜡醇, 蜂蜡, 单硬脂酸甘油酯,
硬脂酸, 硬脂醇等
目的,
防止液滴的合并,提高稳定性。
2,防腐剤
苯甲酸、尼泊金类、
山梨醇等。
3.抗氧 剂
油相 用, 没食子酸丙酯
抗坏血酸棕榈酸酯
叔丁基对羟基茴香醚( BHA)
二叔丁基对甲酚( BHT)等
水相 用, 亚硫酸盐类、抗坏血酸等 ;
4,甜味 剂 和香料
为了掩盖乳剂中油的不良味道,
口服乳剂中常加入 甜味剂 和 香料
参考液体制剂!
四、乳 剂 的制 备 及常用 设备
( 一 ) 乳剂的处方拟定
( 二 ) 乳剂中药物加入方法
( 三 ) 乳剂的制备方法
( 四 ) 常用乳化设备
( 五 ) 影响乳化的因素
( 六 ) 举例
(一)乳剂的处方拟定
1,乳剂类型的确定 ( O/W,W/O)
2,油相的选择 ( O——? )
3,乳化剂选择
( 1) 根据乳剂的类型选择
( 2) 根据乳剂的给药途径选择
① 口服乳剂
② 外用乳剂
③ 注射用乳剂
( 3) 混合乳化剂的选择
混合乳化 剂 中 HLB值 的 调节
HLBー亲水亲油平衡值
(Hdrophile-Lipiophile-Balance)
亲 油性 ? 亲 水性 ?
0 20 PEG石蜡
表 2-4 油相乳化所需的 HLB值
油 相 O/W型 W/O型 油 相 O/W型 W/O型
月桂酸 16 - 凡士林 9 4
蜂 蜡 12 4 无水羊 毛脂 10 8
鲸蜡醇 15 - 硬脂酸 15~18 -
硬脂醇 14 棉子油 10 5
液体石蜡 (轻) 10.5 4 蓖麻油 14 -
液体石蜡 (重) 10~12 4 亚油酸 16 -
油酸 17 -
1,最适 HLB值 —— 使用混合乳化剂 。
2,混合乳化剂的 HLB有加合性。
注
阴 离子型和 阳 离子型乳化剂不
能混合使用 —— 反应!。
)72( ?
?
????
?
BA
BA
BA
H L BH L BH L B
WW
WW BA
混合物的 HLBA·B计算公式
?式中,
? WA—— 乳化剂 A的重量(或百分重量);
?WB—— 乳化剂 B的重量(或百分重量);
? HLBA—— 乳化剂 A的 HLB值;
? HLBB—— 乳化剂 B的 HLB值。
(二) 乳剂中药物加入方法
亲油性药物 —— 溶解于油相 ;
亲水性药物 —— 溶解于水相;
药物既不溶于油相也不溶于水相 —— 用
亲和性大的液相研磨药物, 制成乳剂 。
(三)乳剂的制备方法
1.手工法
(1)干胶法,
油 +乳化剂
(2)湿胶法,
水 +乳化剂
(3)直接混合法
水
乳剂
油
乳剂
油 +水 +乳化剂 乳剂
2.机械法
油相+水相+乳化 剂
乳化机 在机械力作用下形成乳剂:
成形、粒度
乳剂
(四)常用乳化设备
① 乳钵
②胶体磨
③超声波乳化器
④高压乳匀机
⑤纳米机
纳米机的工作示意图?
試料投入!
試料吸
入!
高圧送液!!
Max.150MPa
剪切力 !
冲击力 !
(超音波?高周波 etc)
① 乳化剂的性质
乳化剂的 HLB值
乳化剂的溶解度
(五)乳化的影响因素
② 乳化剂的用量 —— 影响液滴大小
常用量, 5~100g/L;
③ 相容积比( φ)
适宜相容积比,
40~60%;普通 74%以下 。
50%安定, 20%以下不安定 。
74%以下 的条件下,
Φ值大时分层速度慢 —— 稳定 !
つづく
相容积比 (φ)= 分散相体积乳剂的总体机 ×100
%
④ 乳化温度和时间
时间过长,易絮凝
つづく
温度:
通常制备温度,70℃ 左右
温度高 ー粘度下降 ? 有利于乳剂的形成 ;
缺点 ー膜膨胀,稳定性下降 ?
非离子性乳化剂 ー不能超过昙点 (cloud point)。
(六)例 (自 学 )
鱼肝油乳 ( cod liver oil emulsion)
[处方 ] 鱼肝油 500ml
阿拉伯胶 ( 细粉 ) 125g
西黄蓍胶 ( 细粉 ) 7g
挥发杏仁油 1ml
糖精钠 0.1g
尼泊金乙酯 0.5g
蒸馏水 适量
全量 1000ml
五、乳 剂 的物理 稳 定性
分层 絮凝 转
相 合并,
破坏
酸
败
Creaming flocculation Phase
inversion
Coalescence
breaking
acidification
emulsion
(一) 分层
放置 —— 出现分散相粒子 上浮 或 下沉 的现
象 。 也叫 乳析
分层的主要原因,密度差 ( 由重力产生 )
? 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态
(界面膜、乳滴大小没有变) -可逆过程
? 容易引起 絮凝 和 破坏 。
分层特点
(二) 絮凝
乳滴聚集形成 疏松的聚集体,经 振摇即能恢复成
均匀乳剂现象 。 —— 乳剂合并的前奏。
絮凝的主要原因, 电解质和离子型乳化剂
(乳滴间的相互作用力)
轻微振摇能恢复乳剂原来状态;
液滴大小保持不变,但表示着合并的危险性。
加速分层速度,暗示着稳定性降低。
絮凝特点
(三) 转相
O/W型乳剂 W/O型 乳剂
W/OO /W
乳化剂的性质:
O/W型 乳剂 中 加入氯化 钙 W/O型;
相容积比的变化:
W/O型 乳剂 —— ф50%~60% 时易转相;
O/W型 乳剂 —— ф90% 时易转相 。
转相的原因:
(四)合并和破坏
合并 (coalescence)——
乳滴周围的乳化膜破坏, 液滴合并成大液滴 。
乳剂的破裂 ( breaking or creaking) ——
乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现
象 。
合并和破裂是不可逆过程 ( 乳化膜被破坏 )
不可逆过程!
(五)酸败
抗氧剂
防腐剂
光、热、空气等 微生物等
变质乳剂 有效措施
七,乳剂的质量评定( 自分で)
(一 )乳 剂 的粒径和粒度分布的 测 定
(二 )分 层现 象的 观 察
(三 )液滴合并速度的 测 定
(四 )稳 定常数的 测 定
(五 )粘度的 测 定
低分子溶液 剂
高分子溶液 剂
混 悬剂
乳 剂
< 1nm
1-100 nm
> 100 nm
> 500 nm
溶液剤 有几 种
第六 节 乳 剂 (emulsions)
定义
乳剂系指两种互不相溶的液体,
其中 一种液体 以小液滴状态分散在
另一种液体 中所形成的 非均相分散体系 。
分散
非均相
一种 另一种 乳剂
均相
(溶液)
特征
热力学不稳定体系 —— 聚集
动力学不稳定体系 —— 沉降或漂浮
本 节 研究的主要内容
一、乳剂的类型、组成、特点
二、乳化剂
三、乳剂的附加剂
四、乳剂的制备及常用设备
五、乳剂的物理稳定性及其影响因素
六、复合型乳剂
七、乳剂的质量评定
一、乳剂的类型、组成、特点
二、乳化剂
三、乳剂的附加剂
四、乳剂的制备及常用设备
五、乳剂的物理稳定性及其影响因素
六、复合型乳剂
七、乳剂的质量评定
(一)乳剂的组成
一、乳剂的组成、种类、特点
水相 water phase( W) — 水或水溶液;
油相 oil phase( O) — 与水不相混溶的有机液体
乳化剂 emulsifier— 防止油水分层的稳定剂
基本组成
其他组成
防腐剂、调味剂、
基本型
O/W W/O
(二)乳剂的种类
复合型
W/O/W O/W/O
内相 外相 内相 外相
水包油 油包水
水包油包水
油包水包油
O/W型乳剂 W/O型乳剂
外观 乳白色 油状色近似
稀释 可用水稀释 可用油稀释
导电性 导电 不导电或几乎不导电
水溶性颜料 外相染色 内相染色
油溶性颜料 内相染色 外相染色
O/W型 乳剂和 W/O型 乳剂的区别
决定乳剂类型的因素是什么?
乳化剂的种类
乳化剂的性质
相体积比 (φ)
相体积比 (φ)= 分散相体积乳剂总体积 ×100%
根据大小分类
1,普通乳 (emulsion) — 1~100?m。
2.亚微乳 (Submicroemulsion) — 0.1~1.0?m
3.毫微乳 (millimicroemulsion)— 10~100nm
纳米乳 ( nanoemulsion)
4.复乳 (multiple emulsions) — 50μm以下
W/O/W, O/W/O
(三)乳剂的作用特点
① 液滴的分散度高 ー吸收快, 药效好, 生物利
用度高 ;
② 油性药物的乳剂 ー计量准确, 服用方便;
③ O/W型乳剂 — 可掩盖不良味道;
④ 外用乳剂 ー改善皮肤, 粘膜的透过性, 减少
刺激;
⑤ 静脉注射乳剂 ー体内分布快, 有靶向性 。
二,乳化剂 emulsifier
( 一 ) 乳化剂的基本要求
( 二 ) 乳化剂的种类
( 三 ) 乳化剂的乳化机理
(一) 乳化剤の基本要求
① 有 较强的乳化能力,油水两相间的界面张力 ↓↓↓ ;
形成牢固的乳化膜;
② 有一定的生理适应能力,无毒, 无刺激性,
( 口服, 外用, 注射给药 ) ;
③ 受各种因素的影响小,酸, 碱, 辅助乳化剂等 。
?上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准 。
(二) 乳化 剂 的 种类
1,高分子化合物
2,表面活性 剂类
3,固体粉末 类
1,高分子化合物
⑴ 阿拉伯胶 (acacia)
⑵ 西黄蓍胶 (tragacanth)
⑶ 明胶 (gelatin)
⑷ 磷脂 (lecithin)
⑸ 杏树胶 (almond)
⑹ 胆固醇 ( cholesterol)
⑺ 其它 (others)
2,表面活性 剂类
⑴ 阴离子型表面活性剂
极性
亲水
非极性
疏水
Na+ -
阴离子型
非离子型
活性部位( -)
O/W型,硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、
油酸钾、十二烷基硫酸钠等。
W/O型,硬脂酸钙
常用于外用乳剂!
⑵ 非离子型表面活性剂
脂肪酸山梨坦 —— ( W/O型 )
span类, 如 20,40,60,80等;
聚山梨酯 —— ( O/W型 )
tween类, 如 20,40,60,80等,
聚氧乙烯脂肪酸酯类 ( Myrij) —— ( O/W型 )
Myrij 45,49,52等,
聚氧乙烯脂肪醇醚类 ( Brij) —— ( O/W型 )
Brij 30,35,
聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 —— ( O/W型 )
( Poloxamer,Pluronic F68 )
非离子型乳化 剂 的特点,
内服,无毒性
静脉,毒性 (溶血)
使用受限
Pluronic F68:
毒性小、静脉 给药 可能
微 细 不溶性固体粉末,
可聚集在油 -水界面形成固体微粒膜。
3,固体粉末 类
固体粉末与水相的接触角决定乳剂型!
θ<90° 时形成 O/W型乳剂 ;
氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、
硅皂土、白陶土等;
θ>90° 则形成 W/O型乳剂:
氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、
炭黑等。
1,辅助乳化剂
2,防腐剂
3,抗氧剂
4,甜味剂及香料
为增加乳剂的稳定性, 改善乳剂的口感, 通
常需要向乳剂中加入各种附加剂 。
三,乳剂的附加剂
1.辅 助乳化 剂
二 种类型,
⑴ 增加水相粘度的:
HPC、MC、CMC-Na、海藻酸钠,
阿拉伯胶, 黄原胶, 果胶等
⑵ 增加油相粘度的:
鲸蜡醇, 蜂蜡, 单硬脂酸甘油酯,
硬脂酸, 硬脂醇等
目的,
防止液滴的合并,提高稳定性。
2,防腐剤
苯甲酸、尼泊金类、
山梨醇等。
3.抗氧 剂
油相 用, 没食子酸丙酯
抗坏血酸棕榈酸酯
叔丁基对羟基茴香醚( BHA)
二叔丁基对甲酚( BHT)等
水相 用, 亚硫酸盐类、抗坏血酸等 ;
4,甜味 剂 和香料
为了掩盖乳剂中油的不良味道,
口服乳剂中常加入 甜味剂 和 香料
参考液体制剂!
四、乳 剂 的制 备 及常用 设备
( 一 ) 乳剂的处方拟定
( 二 ) 乳剂中药物加入方法
( 三 ) 乳剂的制备方法
( 四 ) 常用乳化设备
( 五 ) 影响乳化的因素
( 六 ) 举例
(一)乳剂的处方拟定
1,乳剂类型的确定 ( O/W,W/O)
2,油相的选择 ( O——? )
3,乳化剂选择
( 1) 根据乳剂的类型选择
( 2) 根据乳剂的给药途径选择
① 口服乳剂
② 外用乳剂
③ 注射用乳剂
( 3) 混合乳化剂的选择
混合乳化 剂 中 HLB值 的 调节
HLBー亲水亲油平衡值
(Hdrophile-Lipiophile-Balance)
亲 油性 ? 亲 水性 ?
0 20 PEG石蜡
表 2-4 油相乳化所需的 HLB值
油 相 O/W型 W/O型 油 相 O/W型 W/O型
月桂酸 16 - 凡士林 9 4
蜂 蜡 12 4 无水羊 毛脂 10 8
鲸蜡醇 15 - 硬脂酸 15~18 -
硬脂醇 14 棉子油 10 5
液体石蜡 (轻) 10.5 4 蓖麻油 14 -
液体石蜡 (重) 10~12 4 亚油酸 16 -
油酸 17 -
1,最适 HLB值 —— 使用混合乳化剂 。
2,混合乳化剂的 HLB有加合性。
注
阴 离子型和 阳 离子型乳化剂不
能混合使用 —— 反应!。
)72( ?
?
????
?
BA
BA
BA
H L BH L BH L B
WW
WW BA
混合物的 HLBA·B计算公式
?式中,
? WA—— 乳化剂 A的重量(或百分重量);
?WB—— 乳化剂 B的重量(或百分重量);
? HLBA—— 乳化剂 A的 HLB值;
? HLBB—— 乳化剂 B的 HLB值。
(二) 乳剂中药物加入方法
亲油性药物 —— 溶解于油相 ;
亲水性药物 —— 溶解于水相;
药物既不溶于油相也不溶于水相 —— 用
亲和性大的液相研磨药物, 制成乳剂 。
(三)乳剂的制备方法
1.手工法
(1)干胶法,
油 +乳化剂
(2)湿胶法,
水 +乳化剂
(3)直接混合法
水
乳剂
油
乳剂
油 +水 +乳化剂 乳剂
2.机械法
油相+水相+乳化 剂
乳化机 在机械力作用下形成乳剂:
成形、粒度
乳剂
(四)常用乳化设备
① 乳钵
②胶体磨
③超声波乳化器
④高压乳匀机
⑤纳米机
纳米机的工作示意图?
試料投入!
試料吸
入!
高圧送液!!
Max.150MPa
剪切力 !
冲击力 !
(超音波?高周波 etc)
① 乳化剂的性质
乳化剂的 HLB值
乳化剂的溶解度
(五)乳化的影响因素
② 乳化剂的用量 —— 影响液滴大小
常用量, 5~100g/L;
③ 相容积比( φ)
适宜相容积比,
40~60%;普通 74%以下 。
50%安定, 20%以下不安定 。
74%以下 的条件下,
Φ值大时分层速度慢 —— 稳定 !
つづく
相容积比 (φ)= 分散相体积乳剂的总体机 ×100
%
④ 乳化温度和时间
时间过长,易絮凝
つづく
温度:
通常制备温度,70℃ 左右
温度高 ー粘度下降 ? 有利于乳剂的形成 ;
缺点 ー膜膨胀,稳定性下降 ?
非离子性乳化剂 ー不能超过昙点 (cloud point)。
(六)例 (自 学 )
鱼肝油乳 ( cod liver oil emulsion)
[处方 ] 鱼肝油 500ml
阿拉伯胶 ( 细粉 ) 125g
西黄蓍胶 ( 细粉 ) 7g
挥发杏仁油 1ml
糖精钠 0.1g
尼泊金乙酯 0.5g
蒸馏水 适量
全量 1000ml
五、乳 剂 的物理 稳 定性
分层 絮凝 转
相 合并,
破坏
酸
败
Creaming flocculation Phase
inversion
Coalescence
breaking
acidification
emulsion
(一) 分层
放置 —— 出现分散相粒子 上浮 或 下沉 的现
象 。 也叫 乳析
分层的主要原因,密度差 ( 由重力产生 )
? 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态
(界面膜、乳滴大小没有变) -可逆过程
? 容易引起 絮凝 和 破坏 。
分层特点
(二) 絮凝
乳滴聚集形成 疏松的聚集体,经 振摇即能恢复成
均匀乳剂现象 。 —— 乳剂合并的前奏。
絮凝的主要原因, 电解质和离子型乳化剂
(乳滴间的相互作用力)
轻微振摇能恢复乳剂原来状态;
液滴大小保持不变,但表示着合并的危险性。
加速分层速度,暗示着稳定性降低。
絮凝特点
(三) 转相
O/W型乳剂 W/O型 乳剂
W/OO /W
乳化剂的性质:
O/W型 乳剂 中 加入氯化 钙 W/O型;
相容积比的变化:
W/O型 乳剂 —— ф50%~60% 时易转相;
O/W型 乳剂 —— ф90% 时易转相 。
转相的原因:
(四)合并和破坏
合并 (coalescence)——
乳滴周围的乳化膜破坏, 液滴合并成大液滴 。
乳剂的破裂 ( breaking or creaking) ——
乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现
象 。
合并和破裂是不可逆过程 ( 乳化膜被破坏 )
不可逆过程!
(五)酸败
抗氧剂
防腐剂
光、热、空气等 微生物等
变质乳剂 有效措施
七,乳剂的质量评定( 自分で)
(一 )乳 剂 的粒径和粒度分布的 测 定
(二 )分 层现 象的 观 察
(三 )液滴合并速度的 测 定
(四 )稳 定常数的 测 定
(五 )粘度的 测 定