N
P h
E t O
2
C
M e H C l
N
N
N
N
M e
O
O
M e
M e
H O N H
O
H N
H N
E t
E t
O
O
O
O
N H
2 H C l
N
C l
C O O H
N H
2
C l
C l
D o l a n t i n e A c e t a m i n o p h e n
C a f f e i n u m B a r b i t a l u m N i t r o c a p h a n
M a x i l e t i n
第二讲、有机胺的合成
医药绝大部分是有机胺化合物,例如：
大部分染料是偶氮化合物,其中间体是芳胺,
?卤代烷的氨解
?卤代芳烃的氨解
?磺酸脂的氨解
?醇的氨解
?酚的氨解
? Gabrie 合成法制备伯胺
一、氨解反应
利用卤代烃的氨解制备胺
X R N H 3 R N H 3 X ( I > B r > C l,1
o
> 2
o
> 3
o
)
R N H
3
X N H
3 R N H 2 N H 4 X
+ +
X R R N H
2 R 2 N H 3 X
+
+
R
2
N H
3
X N H
3
+ R
2
N H N H
4
X +
R
2
N H
3
X R N H
2
+ R
2
N H R N H
3
X +
X R R
2
N H+ R
3
N H X
X R R
3
N+ R
4
N X
.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
叔 RX 易发生
消除副反应
亲核性,
R3N > R2NH > RNH2 >NH3
利用沸点差进行分离,
适用于大规模工业生产。
实验室可利用大投料比来制备一级胺，但纯度不度。
H C C C
C H 3
C H 3
C l N H
2 H C C C
C H 3
C H 3
H
N
H
N+ H 2 / P d 7 3 %
C l
N H 2+
C O O H
B r
N H 3 C O O
N H 3
C H 2 C l N H
3 C H 2 N H 2
+ 2
e x c e s s
6 2 - 6 7 %
e x c e s s
+ 2
4 0 倍 5 0 ％
卤代烷的氨解用于合成 ?-氨基酸,生成的铵盐阻止
了进一步 N-烷基化反应,
R C O O H
X
N H 3
R C O O
N H 3
伯卤代烃与六次甲基四胺反应生成季铵卤,而后在乙醇
浓盐酸中加热分解成伯胺,卤代烃最好是碘代烷,若用溴
代烷或氯代烷时,需加碘离子, 这种方法用于合成 ??-氨
基酸和 ??-氨基酮等,
B r
C O O N a
( C H 2 ) 2 C O O N a
B r
K I
H 2 N
C O 2 H
B r
B r
H 2 N
B r
+ ( C H 2 ) 6 N 4 + ( C H 2 ) 6 N 4
H C l / E t O H
8 5 %
( C H 2 ) 6 N 4 H C l / E t O H
5 9 - 7 2 %
位阻胺与卤代反应,可得到仲胺,不会发生进一步的
N-烷化副反应,
N H 2C H 2 C l
N
H+
8 4 %
仲胺负离可与卤代烃顺利反应,制备叔胺,
N H
L i N N+
n - C 8 H 1 7 B r
8 9 %
多卤代烃的氨解用于制备 N-杂环化合物
B r ( C H
2
)
n
B r
N H
3
N H
B r ( C H
2
)
n
B r
N
B r
B r
B r
B r
N H
3
N
B r B r
B r
N H
3
N
( C H
2
)
n
( C H
2
)
n
( C H
2
)
n
卤代芳烃的氨解反应较困难
C l
N a N H
2
N H
3
N H
2
N H
2
C l
N H
3
N H
2
C l
N H
3
N H
2
O
2
N O
2
N
C l
N H
3
N H
2
O
2
N O
2
N
N O
2
N O
2
O
O
C l
N H
3
O
O
N H
2
* * *
4 8 %
*
+
5 2 %
+ 2
C u / 2 0 0 - 2 3 0
o
C
7 0 a t m
+ 2
C u / 1 7 0 - 1 9 0
o
C
3 0 － 3 5 a t m
+ 2
C u / 1 1 5 - 1 2 0
o
C
+ 2
C u / 2 1 5 - 2 1 8
o
C
5 0 - 5 5 a t m 8 8 %
磺酸酯的氨解
T s O
N H
3
H
2
N
O
O H
O M e
O H
O H
O T s
N H
3
O
O H
O M e
O H
O H
N H
2
R - N H N M e
2
R - N H
2
7 2 %
1 2 0
o
C
7 5 %
R O T s + N H
2
N M e
2
H
2
/ C a t
R O H
A l
2
O
3
,
高 压
R N H
2
＋ R
2
N H ＋ R
3
N R ＝ M e,E t
R O H ＋ M e
2
N H
＋ N H
3
H
2
/ C u O -C r
2
O
3
2 2 0 - 2 3 5
o
C
R N M e
2 9 6 - 9 7 %
R = n - C
8
H
1 7
,n - C
1 2
H
2 5
,n - C
1 6
H
3 3
H
2
N N H
2
+ 2 E t O H
N i
E t H N N H E t
6 0 - 6 7 %
H
2
N C H
2
O H+
O H
C H
2
N H
P h C H
2
O H + O H P h C H O + H
2
O + H
P h N H
2
P h C H = N P h
H
P h C H
2
- N P h
H
2
O
P h C H
2
N H P h
醇的氨解反应
酚的氨解反应
O H
N H
2
O H
N H
2
O H
N H
2
N
H O
N
H
2
N
C O
2
H
O H
C O
2
H
N H
2
O H O O
S O
3
N H
3
S O
3
H
3
N O H
S O
3
H
2
N O H
2
S O
3
N H
2N H
2
+ N H
3
A l
2
O
3
- S i O
2
3 8 5
o
C,1 5 a t m
+ N H
3
A l
2
O
3
- S i O
2
3 6 0 - 4 0 0
o
C,
3 5 - 4 0 a t m
9 3 %
+ N H
3
( N H
4
)
2
S O
3
1 6 0 - 1 6 5
o
C
8 0 - 9 0 %
+ N H
3
( N H
4
)
2
S O
3
1 5 0
o
C
8 5 %
+ N H
3
Z n C l
2
6 6 - 7 0 %
H S O
3
H S O
3
＋
－
Gabrie 合成法制备伯胺
N H
O
O
E t O H
N K
O
O
R X
N R
O
O
N H + R N H
2
O
O
N K + C l - C H
2
C O O E t
O
O
D M F
D M F
N - C H
2
C O O E t
O
O
N H + H
2
N C H
2
C O O H
O
O
H
M e
O H
T s C l
H
M e
O T s
N K
O
O
N
O
O
M e
H
S
N
2
H
2
N
M e
H
+ K O H
8 5 %
p y
( R )
( R )
( S )
( S )
N K
O
O
O
+ N
O
O
C H
2
C H
2
O H H
2
N
O H
E t O
P
N
H
O B u - t
OO
E t O N a O M e
E t O
P
N O B u - t
OO
E t O R B r
E t O
P
N O B u - t
OO
E t O
R
H C l / H 2 O
N N a
S i
S i
M e
M e
M e
M e
M e
M e
R X
N R
S i
S i
M e
M e
M e
M e
M e
M e
H C l / H 2 O
R N H 2 H C l
R N H 2 H C l
改进的 Gabrie 合成法
利用更易于水解的酰亚胺
P h S
N H
SP h
P h L i
P h S
N
SP h
R X
P h S
N R
SP h
R N H
2
P h
P h
N H
P h L i
P h
P h
N
R X
P h
P h
N R
H
2
O
R N H
2
H
2
N
H
2
N
N H
R X
H
2
N
H
2
N
N R
H
2
O
R N H
2
3 N H C l
B a s e 可制备一些带
有官团的伯胺
氰酰胺的水解反应R X ＋ N a 2 N C N ( C a N C N ) H 2 O R 2 N H
H 2 C C H C H 2 N - C N
H
N
H 3 O
R 2 N C N
2
2 5 % H 2 S O 4
8 0 - 8 8 %
R 3 N + B r C N R 2 N - C N + R 4 N B r
R 2 N H + C O 2 + N H 3
这是制备纯仲胺的有效方法，水解时也可用碱
N
C 4 H 9
B r C N
N
C 4 H 9
C N
B r N
N
C N
N
N
H
E t 2 N H
H 2 S O 4
7 3 %
二、硝基还原制芳伯胺
A r - N O
2
A r - N O A r - N H - O H A r - N H 2
A r - N = N -A r
O
A r - N = N -A r A r - N H - N H - A r
H
N H
2
A r - A r N H
2
+ 2 [ H ]
- H
2
O
+ 2 [ H ] + 2 [ H ]
- H
2
O
+ 2 [ H ]
- H
2
O
+ 2 [ H ]
+ 2 [ H ]
?Fe/电解质、低价金属 /HCl还原法
?催化加氢还原法
?硫化碱还原法
?还原重排制联芳胺
Fe/电解质、低价金属 /HCl还原法
N O
2
C H O
N H
2
C H O
S n C l
2
/ H C lZ n / H C l
N H
2
C H
3
o r S n / H C l
H O
N O
2
F e - F e S O
4
H
2
S O
4
H O
N H
2
9 0 %
4 A r - N O 2 + 9 F e + 4 H
2
O 4 A r - N H 2 + 3 F e 3 O 4
N H
4
C l
F e C l
2
o r
芳胺可水蒸汽蒸馏 (苯胺与取代苯胺等 )
溶于水,且可蒸馏或为固体的芳胺 (邻苯二胺,对氨基酚 等 )
含 -SO3H或 -COOH的芳胺
难溶于水,且挥发性小的芳胺
催化加氢还原
A r - N O
2
H
2
A r - N H
2
R - N O
2
H
2
R - N H
2
N O
2
O
H
2
R h
N H
2
O
N O
2
H
2
R h
N H
2
A r - N O
2
A r - N H
2
N H
2
N H
2
N H
2
N H
2
R a n e y N i ( C u )
C a t
P d o r F e C l
3
H
2
+ N
2
硫化碱还原法（硫化物与过硫化物 ）
O
O
N O
2
N a
2
S
H
2
O
O
O
N H
2
O
O
N H
2
N H
2
O R
N O
2
O R
O R
N O
2
N a
2
S
H
2
O
O R
N H
2
O R
O R
N H
2
O
2
N N O
2
O H
O
2
N
N O
2
N O
2
N a
2
S
H
2
O
O
2
N N H
2
O H
O
2
N
N H
2
N O
2
M e
N O
2
N O
2
N H
2
N O
2
N O
2
O M e
N O
2
N O
2
N H
4
H S
E t O H
M e
N O
2
N H
2
N H
2
N H
2
N O
2
O M e
N H
2
N O
2
R = M e,E t
硝基化合物还原重排制联芳胺
Z n
N a O H
A r - N H N H - A r
H
3
O
N H
2
- A r - A r - N H
2
H
2
N N H
2
R
1
R
1
N O
2
R
1
N O
2
R
1
R
2
R
2
R
2
R
2
H
2
N N H
2
R
1
R
2
R
1
R
2
A r － N O
2
R
1
= C l,M e,O M e
R
2
= H
R
1
= R
2
= M e
R
1
= H,R
2
= M e
N O
2
L i A l H
4
N H
2
N O
2
L i A l H
4
N H N H
N H
2
L i A l H
4
/ A l C l
3
O
O
N O
2
C O O H
N a B H
4
H
2
O,R T
O
O
N H
2
C O O H
N O
O H
N
O
O H
N H
2
O H
S O
3
H
N O
2 H O N H
2
8 5 %
1 0 0 %
N a H S O
3
+ 4 H + 4 e
其它还原法
三、其它不饱和含氮化合物的还原
?氰的还原制备伯胺
?叠氮化合物的还原制备伯胺
?肟的还原制备伯胺
?偶氮化合物与肼的还原
?羰基化合物的还原氨化
氰的还原制备伯胺
R ( A r ) - C N R ( A r ) - C H = N H
R ( A r ) - C H
2
N H
2
R C H = N HR C H
2
N H
2
R C H
2
N H C H R
N H
2
R C H
2
N = C H R
- N H
3
H
2
O
R C H
2
N H C H
2
R
C N
N
H
O
N H
2
N
H
C N
N
H
C H
2
N H
2
C N
N H
2
N a B H
4
N O
2
C N
N O
2
C H
2
N H
2
2 [ H ]
2 [ H ]
+
1 0
H
2
/ N i
A c
2
O / N a A c 1 0
1 0
H
2
/ R h - A l
2
O
3
N H
3
/ E t O H
L i A l H
4
/ T H F
R, T,
B
2
H
6
/ T H F
R, T,
用乙酐作介质或在酸性条件下或在大量氨存在下，可抑制副反应,
叠氮化合物的还原制备伯胺
I
E t O ( C
2
H
4
O ) H
H
2
O
N
3
N H
2
C O M e
B r
N a N
3
C O M e
N
3
C O M e
N H
2
L i A l H
4
L i A l H
4
N
3
C O R
N H
S
N
N O
2
N a B H
4
N H
2
C O R
N H
S
N
N O
2
N
3
N H
2
R N N N R N N N R N N N
B E t
2
E t
R N E t
B E t
2
M e O H
R
H
N E t
＋ N a N
3
8 4 %
H
2
/ P a - C a C O
3
B E t
3
肟的还原制备伯胺
N O H
N H
2
S
N O H
S
N H
2
P h
N O H
P h
N H
2
N a B H
4
O
2
N C H N O H O
2
N C H
2
N H
2
N O H
N H
2
N O H
N H
2
N O H
N H
2
N a / E t O H
6 0 - 7 3 %
M g / N H
4
A c / M e O H
4 4 %
L i A l H
4
/ E t
2
O
B
2
H
3
/ ( M e C
2
H
4
)
2
O
H
2
/ P t O
2
C H C l
3
/ E t O H
H
2
/ N i
E t O H,R, T,
9 7 %
6 3 %
N
2
H
4
/ N i
偶氮化合物与肼的还原
偶氮化合物是重氮盐与酚可聚代芳胺的偶联产物、肼
是硝基化合物的还原产物。常用的还原剂为 Sn/HCl、
SnCl2/HCl,Zn/Cl和 Fe/HCl也可以用催化加氢法还原,
这种方法用合成于特殊结构芳胺。
N
2
C l O H
N
N O H
O HH
2
N
N
C H
2
N
2
O
3
S N
C H
2
N
NH O
3
S
N
C H
2
H
2
N
N a
2
S
2
O
4
/ N a O H
S n C l
2
/ H C l
+
+
H
2
O / E t O H
羰基化合物的还原氨化
R 1 R 2
O
R 3 N H R 4＋ [ H ] R 2 N R 3
R 1
R 4
P h C H O + N H
3
( e x c e s s ) + H
2
N i
E t O H
P h C H
2
N H
2
P h C O C H
3
+ N H
3
( e x c e s s ) + H
2
N i
E t O H
P h C H C H
3
N H
2
P h C O C H
3
H C O O N H
4 P h C H C H 3
N H
2
N
H
O
C O O H
N
H
N H
2
C O O H
( 9 0 a t m ) 8 9 %
( 3 3 0 a t m ) 5 2 %
1 8 0 - 1 8 5
o
C
6 0 - 6 6 %
+ N H
4
N O
3
N a B H
3
C N / M e O H
可用这种方法制备伯胺, 用芳醛、高碳醛 (Cn > 5) 和酮均可
获得较高收率的伯胺。
也可用还原氨化法制备仲胺和叔胺
N i
E t O H
P h C H
2
N H C H
2
P h
N a B H
3
C N
R N H M e
O N M e
2
O
H O
H N
H C O O H
H O
N
P h C H O + N H
3
+ H
2
2 6 7 %
R N H
2
+ H C H O 8 3 - 8 7 %
R C H O + R 'N H
2
K H F e ( C O )
4
/ C O
E t O H,R, T,
R C H
2
N H R ' 6 0 - 1 0 0 %
R C H O + R 'N H
2
K H F e ( C O )
4
/ C O
E t O H,R, T,
( R C H
2
)
2
N R ' 8 0 - 1 0 0 %2
D M F / H C O O H
9 2 %
四、利用加成反应制备胺
烯烃和炔烃在碱金属或碱土金属的催化下，可与伯胺 (氨 )
或仲胺进行加成反应，这也是制备胺的一种方法。
N
H
N a
N
C u
N N
R
2
R
3
R
1
R
4
P h
H
N
R R
2
R
3
N
T l ( O A c )
2
R
1
P h
R
R
4
P h N H R
R
2
R
3
N
R
1
P h
R
R
4
P h R
P h N H
2
N H P h
C H
2
T l ( O A c )
2
T l ( O A c )
3
P h
( A c O )
2
H
2
C C H
2
T l ( O A c )
2
P h N H
2
P h
P h H N H
2
C C H
2
N H P h
+
1 0 0
o
C,P r e s s u r e
7 7 - 8 3 %
E t
2
N H +
6 5 %
+
T l ( O A c )
3
/ T H F
+
T l ( O A c )
3
/ T H F
7 5 %
共轭烯烃与胺的加成反应
在碱金属的催化下,苯乙烯易与胺加成,收率很高,活化的苯乙
烯不需催化剂,
O 2 N N O 2 N N
N
R 2
R 1
N
R 1
R 2
R 1 R 2 N H
?,?-不饱和羰基化合物更易与胺加成,活性醛 >酮 >氰 >酯 >酰胺
>酸,其中不 饱和酯、酰胺和 酸的加成反应需 HAc,SnCl2或
CuAc2作催化剂,
C H O
R 1
R 2
R 3
R '
H
N
R " R 1
N
R 3
R 2
R ' R "
N
R '
R " H 2
R '
N
N
R "
R 1
R 2
R "
R '
R 3
＋
胺与还氧化合物的反应
O
H
2
C C H C H
3 N H
2
O H
O
H
2
C C H C H
3 N H
O H
O H
O
H
2
C C H C H
3
N
O H
O H
H O
O
H
2
C C H
2
N H
2
H O
H
N
O
H
2
C C H
2
H O
N
R
R
+ N H
3 p r e s u r e
+
H C l / H
2
O
7 6 %
+ R
2
N H
H
N
H
2
C C H
2
+ n - B u
2
N H
A l C l
3
/ C
6
H
5
N
N H
2
7 7 - 8 9 %
胺甲基化 (Mannich)反应
R C H
H H
O
R 1
N
H
R 2
R C C
H
H
N
R 1
R 2
- H 2 O＋ ＋
具有活活泼氢的化合物与甲醛、胺之间能缩合反应,生成氨
甲基衍生物。能发生 Mannich反应的化合物有：醛、酮、酸、
酯、腈、硝基烷、炔、及酚等,H H
O
R 1
H
N
R 2
+
H 2 C
N
O H
R 2
R 1
H 2 C N
R 1
R 2
H 2 C N
R 1
R 2
R
R '
O H
R
R '
O
R N
R 2
O
R ' R 1
H
O O O
O H
N* * *
*
*
*
*Mannich 反应的活性点
O
E t
2
N H N
O
H
2
N
N H
2 H O O C
N
N
C O O HH O O C
C O O H
O
H N
H C l
O
N
( C H
2
O ) n ++
H C l / M e O H
6 2 - 7 0 %
+ C H
3
C O O H
E D T A
+ H C H O +
7 0 - 8 0 %
O
N H
3
[ H ]
N H
2
M e
2
S O
4
B r
B r
M e
2
N H
B
N M e
2
M e
2
S O
4
B r
B r
B
M e
2
N H
H B r
M e
2
N
H
2
N M e
2
K O H
N M e
B r
H B r
O H
N M e
O H
N M e
O
[ O ]
O
O
C O O H
C O O H
O
N M e O
C O O H
C O O H
N M e
O
1 )
2 )
1 )
2 )
B r
2
1 )
2 )
1 )
2 )
B r
2
1 )
2 )
1 )
2 ) B r
2
3 )
1 )
2 )
1 )
2 )
+ C H
3
N H
2
+
颠茄酮的全合成
德国化学家 Willstatter 1902年完成,
英国化学家 Robinson 1917年完成
五、重排反应
?酰胺的 (Hofmann)重排反应
?酰叠氮的 (Curtius)重排反应
?羟肟酸 (Lossen)重排反应
?羰酸与叠氮共热 (Schmidt)重排反应
酰胺的 (Hofmann)重排反应C O N H 2
O M e
O M e
N H
2
O M e
O M e
N
C O N H
2
N
N H
2
H
N
O O
N H
O
N H
O
O
C O O H
N H
2
N a O C l / N a O H
8 0 - 8 2 %
B r
2
/ N a O H
7 0 - 7 5
o
C
8 5 % 4 5 %
R N H 2
O
O H
R N H
O X
2
R N
O
R N H 2R N = C = O
酰叠氮的 (Curtius)重排反应
N H
2
N H
2
R ( A r ) C O N H N H
2
R ( A r ) C O C l R ( A r ) C O N 3
E t O H
R ( A r ) N H C O
2
E t
H
2
O
R ( A r ) N H 2
H
2
O
C O N H N H
2
C O N H N H
2 N a N O
2
H C l
H C l
N H
2
N H
2
P h
C O O E t
C O O K
P h
C O N H N H
2
C O O K
N a N O
2
H C l
P h
C O O H
O
N
3
P h
N H
2
C O O H
R ( A r ) C O O R '
+
+ N a N
3
H N O
2
R ( A r ) N = C = O
7 3 - 7 7 %
N
2
H
4
4 4 %
羟肟酸 (Lossen)重排反应
A r C O N H O H A r N C O
H
2
O
A r N H
2
C O O H N H
2
C l C O O H C l N H
2
N H
2
O H H C l / P P A
C H
3
N O
2
/ P P A
8 0 %
8 2 %
C H
3
N O
2
N H
2
O H + C O
只能用芳酸，应用不如 Hofmann和 Curtius重排反应
羧酸与叠氮共热 (Schmidt)重排反应
H
2
S O
4
C l C O O H
C l N H
2
H O O C H
2
N
H O O C
C O O H
N H
2
H
2
N
C O O H
N H
2
H O O C
C O O H
C O O H
H
2
N
C O O H
N H
2
R ( A r ) C O O H + H N
3
R ( A r ) N H
2
+ C O
2
+ N
2
N a N
3
+ H
2
S O
4
/ C
6
H
6
8 5 %
5 0
o
C
N a N
3
+ H
2
S O
4
/ C H C l
3
4 0
o
C
6 1 %
N a N
3
+ H
2
S O
4
7 5 %
N a N
3
+ H
2
S O
4
六、典型实例分析
C l
N
N
M e
O
Diazepam
镇静催眠
C l
O
N H
M e
H C l
Ketamine
hydrochloride
麻醉药
N
N
C O E t
CH O
C H 2
C H 2
C O O H
C O O H
C O O H
Fentanyl Citrate
镇痛药
N H
2
O
C l
- H
2
O
C l
O
N
M e
2
S O
4
C l
O
N
M e
E t O H
C l
N H M e
O
C l C H
2
C O C l
C l
N C O C H
2
C l
O
M e
C l
N
N
M e
C H
3
O H
T o l u e n e
H C l / F e
C y c l o h e x a n e
( C H
2
) N
4
H C l
O
C O C l
C l
O C l
O C l
B r
M e N H
2
N C l
H O
M e
H C l
H N C l
H O
M e
C l
O
N H
M e
+
A l C l
3 B r 2
N H
2
O
O
N
C O
2
M e
C O
2
M e
N
O
C O
2
M e
M e O N a
H C l
N
O
N H
2
N H
N
N
N
H
N
N
N
C O E t
+
H
2
/ N i
( E t C O )
2
O
P h
E t O
2
C
M e H C l
N
N
N
N
M e
O
O
M e
M e
H O N H
O
H N
H N
E t
E t
O
O
O
O
N H
2 H C l
N
C l
C O O H
N H
2
C l
C l
D o l a n t i n e A c e t a m i n o p h e n
C a f f e i n u m B a r b i t a l u m N i t r o c a p h a n
M a x i l e t i n
第二讲、有机胺的合成
医药绝大部分是有机胺化合物,例如：
大部分染料是偶氮化合物,其中间体是芳胺,
?卤代烷的氨解
?卤代芳烃的氨解
?磺酸脂的氨解
?醇的氨解
?酚的氨解
? Gabrie 合成法制备伯胺
一、氨解反应
利用卤代烃的氨解制备胺
X R N H 3 R N H 3 X ( I > B r > C l,1
o
> 2
o
> 3
o
)
R N H
3
X N H
3 R N H 2 N H 4 X
+ +
X R R N H
2 R 2 N H 3 X
+
+
R
2
N H
3
X N H
3
+ R
2
N H N H
4
X +
R
2
N H
3
X R N H
2
+ R
2
N H R N H
3
X +
X R R
2
N H+ R
3
N H X
X R R
3
N+ R
4
N X
.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
叔 RX 易发生
消除副反应
亲核性,
R3N > R2NH > RNH2 >NH3
利用沸点差进行分离,
适用于大规模工业生产。
实验室可利用大投料比来制备一级胺，但纯度不度。
H C C C
C H 3
C H 3
C l N H
2 H C C C
C H 3
C H 3
H
N
H
N+ H 2 / P d 7 3 %
C l
N H 2+
C O O H
B r
N H 3 C O O
N H 3
C H 2 C l N H
3 C H 2 N H 2
+ 2
e x c e s s
6 2 - 6 7 %
e x c e s s
+ 2
4 0 倍 5 0 ％
卤代烷的氨解用于合成 ?-氨基酸,生成的铵盐阻止
了进一步 N-烷基化反应,
R C O O H
X
N H 3
R C O O
N H 3
伯卤代烃与六次甲基四胺反应生成季铵卤,而后在乙醇
浓盐酸中加热分解成伯胺,卤代烃最好是碘代烷,若用溴
代烷或氯代烷时,需加碘离子, 这种方法用于合成 ??-氨
基酸和 ??-氨基酮等,
B r
C O O N a
( C H 2 ) 2 C O O N a
B r
K I
H 2 N
C O 2 H
B r
B r
H 2 N
B r
+ ( C H 2 ) 6 N 4 + ( C H 2 ) 6 N 4
H C l / E t O H
8 5 %
( C H 2 ) 6 N 4 H C l / E t O H
5 9 - 7 2 %
位阻胺与卤代反应,可得到仲胺,不会发生进一步的
N-烷化副反应,
N H 2C H 2 C l
N
H+
8 4 %
仲胺负离可与卤代烃顺利反应,制备叔胺,
N H
L i N N+
n - C 8 H 1 7 B r
8 9 %
多卤代烃的氨解用于制备 N-杂环化合物
B r ( C H
2
)
n
B r
N H
3
N H
B r ( C H
2
)
n
B r
N
B r
B r
B r
B r
N H
3
N
B r B r
B r
N H
3
N
( C H
2
)
n
( C H
2
)
n
( C H
2
)
n
卤代芳烃的氨解反应较困难
C l
N a N H
2
N H
3
N H
2
N H
2
C l
N H
3
N H
2
C l
N H
3
N H
2
O
2
N O
2
N
C l
N H
3
N H
2
O
2
N O
2
N
N O
2
N O
2
O
O
C l
N H
3
O
O
N H
2
* * *
4 8 %
*
+
5 2 %
+ 2
C u / 2 0 0 - 2 3 0
o
C
7 0 a t m
+ 2
C u / 1 7 0 - 1 9 0
o
C
3 0 － 3 5 a t m
+ 2
C u / 1 1 5 - 1 2 0
o
C
+ 2
C u / 2 1 5 - 2 1 8
o
C
5 0 - 5 5 a t m 8 8 %
磺酸酯的氨解
T s O
N H
3
H
2
N
O
O H
O M e
O H
O H
O T s
N H
3
O
O H
O M e
O H
O H
N H
2
R - N H N M e
2
R - N H
2
7 2 %
1 2 0
o
C
7 5 %
R O T s + N H
2
N M e
2
H
2
/ C a t
R O H
A l
2
O
3
,
高 压
R N H
2
＋ R
2
N H ＋ R
3
N R ＝ M e,E t
R O H ＋ M e
2
N H
＋ N H
3
H
2
/ C u O -C r
2
O
3
2 2 0 - 2 3 5
o
C
R N M e
2 9 6 - 9 7 %
R = n - C
8
H
1 7
,n - C
1 2
H
2 5
,n - C
1 6
H
3 3
H
2
N N H
2
+ 2 E t O H
N i
E t H N N H E t
6 0 - 6 7 %
H
2
N C H
2
O H+
O H
C H
2
N H
P h C H
2
O H + O H P h C H O + H
2
O + H
P h N H
2
P h C H = N P h
H
P h C H
2
- N P h
H
2
O
P h C H
2
N H P h
醇的氨解反应
酚的氨解反应
O H
N H
2
O H
N H
2
O H
N H
2
N
H O
N
H
2
N
C O
2
H
O H
C O
2
H
N H
2
O H O O
S O
3
N H
3
S O
3
H
3
N O H
S O
3
H
2
N O H
2
S O
3
N H
2N H
2
+ N H
3
A l
2
O
3
- S i O
2
3 8 5
o
C,1 5 a t m
+ N H
3
A l
2
O
3
- S i O
2
3 6 0 - 4 0 0
o
C,
3 5 - 4 0 a t m
9 3 %
+ N H
3
( N H
4
)
2
S O
3
1 6 0 - 1 6 5
o
C
8 0 - 9 0 %
+ N H
3
( N H
4
)
2
S O
3
1 5 0
o
C
8 5 %
+ N H
3
Z n C l
2
6 6 - 7 0 %
H S O
3
H S O
3
＋
－
Gabrie 合成法制备伯胺
N H
O
O
E t O H
N K
O
O
R X
N R
O
O
N H + R N H
2
O
O
N K + C l - C H
2
C O O E t
O
O
D M F
D M F
N - C H
2
C O O E t
O
O
N H + H
2
N C H
2
C O O H
O
O
H
M e
O H
T s C l
H
M e
O T s
N K
O
O
N
O
O
M e
H
S
N
2
H
2
N
M e
H
+ K O H
8 5 %
p y
( R )
( R )
( S )
( S )
N K
O
O
O
+ N
O
O
C H
2
C H
2
O H H
2
N
O H
E t O
P
N
H
O B u - t
OO
E t O N a O M e
E t O
P
N O B u - t
OO
E t O R B r
E t O
P
N O B u - t
OO
E t O
R
H C l / H 2 O
N N a
S i
S i
M e
M e
M e
M e
M e
M e
R X
N R
S i
S i
M e
M e
M e
M e
M e
M e
H C l / H 2 O
R N H 2 H C l
R N H 2 H C l
改进的 Gabrie 合成法
利用更易于水解的酰亚胺
P h S
N H
SP h
P h L i
P h S
N
SP h
R X
P h S
N R
SP h
R N H
2
P h
P h
N H
P h L i
P h
P h
N
R X
P h
P h
N R
H
2
O
R N H
2
H
2
N
H
2
N
N H
R X
H
2
N
H
2
N
N R
H
2
O
R N H
2
3 N H C l
B a s e 可制备一些带
有官团的伯胺
氰酰胺的水解反应R X ＋ N a 2 N C N ( C a N C N ) H 2 O R 2 N H
H 2 C C H C H 2 N - C N
H
N
H 3 O
R 2 N C N
2
2 5 % H 2 S O 4
8 0 - 8 8 %
R 3 N + B r C N R 2 N - C N + R 4 N B r
R 2 N H + C O 2 + N H 3
这是制备纯仲胺的有效方法，水解时也可用碱
N
C 4 H 9
B r C N
N
C 4 H 9
C N
B r N
N
C N
N
N
H
E t 2 N H
H 2 S O 4
7 3 %
二、硝基还原制芳伯胺
A r - N O
2
A r - N O A r - N H - O H A r - N H 2
A r - N = N -A r
O
A r - N = N -A r A r - N H - N H - A r
H
N H
2
A r - A r N H
2
+ 2 [ H ]
- H
2
O
+ 2 [ H ] + 2 [ H ]
- H
2
O
+ 2 [ H ]
- H
2
O
+ 2 [ H ]
+ 2 [ H ]
?Fe/电解质、低价金属 /HCl还原法
?催化加氢还原法
?硫化碱还原法
?还原重排制联芳胺
Fe/电解质、低价金属 /HCl还原法
N O
2
C H O
N H
2
C H O
S n C l
2
/ H C lZ n / H C l
N H
2
C H
3
o r S n / H C l
H O
N O
2
F e - F e S O
4
H
2
S O
4
H O
N H
2
9 0 %
4 A r - N O 2 + 9 F e + 4 H
2
O 4 A r - N H 2 + 3 F e 3 O 4
N H
4
C l
F e C l
2
o r
芳胺可水蒸汽蒸馏 (苯胺与取代苯胺等 )
溶于水,且可蒸馏或为固体的芳胺 (邻苯二胺,对氨基酚 等 )
含 -SO3H或 -COOH的芳胺
难溶于水,且挥发性小的芳胺
催化加氢还原
A r - N O
2
H
2
A r - N H
2
R - N O
2
H
2
R - N H
2
N O
2
O
H
2
R h
N H
2
O
N O
2
H
2
R h
N H
2
A r - N O
2
A r - N H
2
N H
2
N H
2
N H
2
N H
2
R a n e y N i ( C u )
C a t
P d o r F e C l
3
H
2
+ N
2
硫化碱还原法（硫化物与过硫化物 ）
O
O
N O
2
N a
2
S
H
2
O
O
O
N H
2
O
O
N H
2
N H
2
O R
N O
2
O R
O R
N O
2
N a
2
S
H
2
O
O R
N H
2
O R
O R
N H
2
O
2
N N O
2
O H
O
2
N
N O
2
N O
2
N a
2
S
H
2
O
O
2
N N H
2
O H
O
2
N
N H
2
N O
2
M e
N O
2
N O
2
N H
2
N O
2
N O
2
O M e
N O
2
N O
2
N H
4
H S
E t O H
M e
N O
2
N H
2
N H
2
N H
2
N O
2
O M e
N H
2
N O
2
R = M e,E t
硝基化合物还原重排制联芳胺
Z n
N a O H
A r - N H N H - A r
H
3
O
N H
2
- A r - A r - N H
2
H
2
N N H
2
R
1
R
1
N O
2
R
1
N O
2
R
1
R
2
R
2
R
2
R
2
H
2
N N H
2
R
1
R
2
R
1
R
2
A r － N O
2
R
1
= C l,M e,O M e
R
2
= H
R
1
= R
2
= M e
R
1
= H,R
2
= M e
N O
2
L i A l H
4
N H
2
N O
2
L i A l H
4
N H N H
N H
2
L i A l H
4
/ A l C l
3
O
O
N O
2
C O O H
N a B H
4
H
2
O,R T
O
O
N H
2
C O O H
N O
O H
N
O
O H
N H
2
O H
S O
3
H
N O
2 H O N H
2
8 5 %
1 0 0 %
N a H S O
3
+ 4 H + 4 e
其它还原法
三、其它不饱和含氮化合物的还原
?氰的还原制备伯胺
?叠氮化合物的还原制备伯胺
?肟的还原制备伯胺
?偶氮化合物与肼的还原
?羰基化合物的还原氨化
氰的还原制备伯胺
R ( A r ) - C N R ( A r ) - C H = N H
R ( A r ) - C H
2
N H
2
R C H = N HR C H
2
N H
2
R C H
2
N H C H R
N H
2
R C H
2
N = C H R
- N H
3
H
2
O
R C H
2
N H C H
2
R
C N
N
H
O
N H
2
N
H
C N
N
H
C H
2
N H
2
C N
N H
2
N a B H
4
N O
2
C N
N O
2
C H
2
N H
2
2 [ H ]
2 [ H ]
+
1 0
H
2
/ N i
A c
2
O / N a A c 1 0
1 0
H
2
/ R h - A l
2
O
3
N H
3
/ E t O H
L i A l H
4
/ T H F
R, T,
B
2
H
6
/ T H F
R, T,
用乙酐作介质或在酸性条件下或在大量氨存在下，可抑制副反应,
叠氮化合物的还原制备伯胺
I
E t O ( C
2
H
4
O ) H
H
2
O
N
3
N H
2
C O M e
B r
N a N
3
C O M e
N
3
C O M e
N H
2
L i A l H
4
L i A l H
4
N
3
C O R
N H
S
N
N O
2
N a B H
4
N H
2
C O R
N H
S
N
N O
2
N
3
N H
2
R N N N R N N N R N N N
B E t
2
E t
R N E t
B E t
2
M e O H
R
H
N E t
＋ N a N
3
8 4 %
H
2
/ P a - C a C O
3
B E t
3
肟的还原制备伯胺
N O H
N H
2
S
N O H
S
N H
2
P h
N O H
P h
N H
2
N a B H
4
O
2
N C H N O H O
2
N C H
2
N H
2
N O H
N H
2
N O H
N H
2
N O H
N H
2
N a / E t O H
6 0 - 7 3 %
M g / N H
4
A c / M e O H
4 4 %
L i A l H
4
/ E t
2
O
B
2
H
3
/ ( M e C
2
H
4
)
2
O
H
2
/ P t O
2
C H C l
3
/ E t O H
H
2
/ N i
E t O H,R, T,
9 7 %
6 3 %
N
2
H
4
/ N i
偶氮化合物与肼的还原
偶氮化合物是重氮盐与酚可聚代芳胺的偶联产物、肼
是硝基化合物的还原产物。常用的还原剂为 Sn/HCl、
SnCl2/HCl,Zn/Cl和 Fe/HCl也可以用催化加氢法还原,
这种方法用合成于特殊结构芳胺。
N
2
C l O H
N
N O H
O HH
2
N
N
C H
2
N
2
O
3
S N
C H
2
N
NH O
3
S
N
C H
2
H
2
N
N a
2
S
2
O
4
/ N a O H
S n C l
2
/ H C l
+
+
H
2
O / E t O H
羰基化合物的还原氨化
R 1 R 2
O
R 3 N H R 4＋ [ H ] R 2 N R 3
R 1
R 4
P h C H O + N H
3
( e x c e s s ) + H
2
N i
E t O H
P h C H
2
N H
2
P h C O C H
3
+ N H
3
( e x c e s s ) + H
2
N i
E t O H
P h C H C H
3
N H
2
P h C O C H
3
H C O O N H
4 P h C H C H 3
N H
2
N
H
O
C O O H
N
H
N H
2
C O O H
( 9 0 a t m ) 8 9 %
( 3 3 0 a t m ) 5 2 %
1 8 0 - 1 8 5
o
C
6 0 - 6 6 %
+ N H
4
N O
3
N a B H
3
C N / M e O H
可用这种方法制备伯胺, 用芳醛、高碳醛 (Cn > 5) 和酮均可
获得较高收率的伯胺。
也可用还原氨化法制备仲胺和叔胺
N i
E t O H
P h C H
2
N H C H
2
P h
N a B H
3
C N
R N H M e
O N M e
2
O
H O
H N
H C O O H
H O
N
P h C H O + N H
3
+ H
2
2 6 7 %
R N H
2
+ H C H O 8 3 - 8 7 %
R C H O + R 'N H
2
K H F e ( C O )
4
/ C O
E t O H,R, T,
R C H
2
N H R ' 6 0 - 1 0 0 %
R C H O + R 'N H
2
K H F e ( C O )
4
/ C O
E t O H,R, T,
( R C H
2
)
2
N R ' 8 0 - 1 0 0 %2
D M F / H C O O H
9 2 %
四、利用加成反应制备胺
烯烃和炔烃在碱金属或碱土金属的催化下，可与伯胺 (氨 )
或仲胺进行加成反应，这也是制备胺的一种方法。
N
H
N a
N
C u
N N
R
2
R
3
R
1
R
4
P h
H
N
R R
2
R
3
N
T l ( O A c )
2
R
1
P h
R
R
4
P h N H R
R
2
R
3
N
R
1
P h
R
R
4
P h R
P h N H
2
N H P h
C H
2
T l ( O A c )
2
T l ( O A c )
3
P h
( A c O )
2
H
2
C C H
2
T l ( O A c )
2
P h N H
2
P h
P h H N H
2
C C H
2
N H P h
+
1 0 0
o
C,P r e s s u r e
7 7 - 8 3 %
E t
2
N H +
6 5 %
+
T l ( O A c )
3
/ T H F
+
T l ( O A c )
3
/ T H F
7 5 %
共轭烯烃与胺的加成反应
在碱金属的催化下,苯乙烯易与胺加成,收率很高,活化的苯乙
烯不需催化剂,
O 2 N N O 2 N N
N
R 2
R 1
N
R 1
R 2
R 1 R 2 N H
?,?-不饱和羰基化合物更易与胺加成,活性醛 >酮 >氰 >酯 >酰胺
>酸,其中不 饱和酯、酰胺和 酸的加成反应需 HAc,SnCl2或
CuAc2作催化剂,
C H O
R 1
R 2
R 3
R '
H
N
R " R 1
N
R 3
R 2
R ' R "
N
R '
R " H 2
R '
N
N
R "
R 1
R 2
R "
R '
R 3
＋
胺与还氧化合物的反应
O
H
2
C C H C H
3 N H
2
O H
O
H
2
C C H C H
3 N H
O H
O H
O
H
2
C C H C H
3
N
O H
O H
H O
O
H
2
C C H
2
N H
2
H O
H
N
O
H
2
C C H
2
H O
N
R
R
+ N H
3 p r e s u r e
+
H C l / H
2
O
7 6 %
+ R
2
N H
H
N
H
2
C C H
2
+ n - B u
2
N H
A l C l
3
/ C
6
H
5
N
N H
2
7 7 - 8 9 %
胺甲基化 (Mannich)反应
R C H
H H
O
R 1
N
H
R 2
R C C
H
H
N
R 1
R 2
- H 2 O＋ ＋
具有活活泼氢的化合物与甲醛、胺之间能缩合反应,生成氨
甲基衍生物。能发生 Mannich反应的化合物有：醛、酮、酸、
酯、腈、硝基烷、炔、及酚等,H H
O
R 1
H
N
R 2
+
H 2 C
N
O H
R 2
R 1
H 2 C N
R 1
R 2
H 2 C N
R 1
R 2
R
R '
O H
R
R '
O
R N
R 2
O
R ' R 1
H
O O O
O H
N* * *
*
*
*
*Mannich 反应的活性点
O
E t
2
N H N
O
H
2
N
N H
2 H O O C
N
N
C O O HH O O C
C O O H
O
H N
H C l
O
N
( C H
2
O ) n ++
H C l / M e O H
6 2 - 7 0 %
+ C H
3
C O O H
E D T A
+ H C H O +
7 0 - 8 0 %
O
N H
3
[ H ]
N H
2
M e
2
S O
4
B r
B r
M e
2
N H
B
N M e
2
M e
2
S O
4
B r
B r
B
M e
2
N H
H B r
M e
2
N
H
2
N M e
2
K O H
N M e
B r
H B r
O H
N M e
O H
N M e
O
[ O ]
O
O
C O O H
C O O H
O
N M e O
C O O H
C O O H
N M e
O
1 )
2 )
1 )
2 )
B r
2
1 )
2 )
1 )
2 )
B r
2
1 )
2 )
1 )
2 ) B r
2
3 )
1 )
2 )
1 )
2 )
+ C H
3
N H
2
+
颠茄酮的全合成
德国化学家 Willstatter 1902年完成,
英国化学家 Robinson 1917年完成
五、重排反应
?酰胺的 (Hofmann)重排反应
?酰叠氮的 (Curtius)重排反应
?羟肟酸 (Lossen)重排反应
?羰酸与叠氮共热 (Schmidt)重排反应
酰胺的 (Hofmann)重排反应C O N H 2
O M e
O M e
N H
2
O M e
O M e
N
C O N H
2
N
N H
2
H
N
O O
N H
O
N H
O
O
C O O H
N H
2
N a O C l / N a O H
8 0 - 8 2 %
B r
2
/ N a O H
7 0 - 7 5
o
C
8 5 % 4 5 %
R N H 2
O
O H
R N H
O X
2
R N
O
R N H 2R N = C = O
酰叠氮的 (Curtius)重排反应
N H
2
N H
2
R ( A r ) C O N H N H
2
R ( A r ) C O C l R ( A r ) C O N 3
E t O H
R ( A r ) N H C O
2
E t
H
2
O
R ( A r ) N H 2
H
2
O
C O N H N H
2
C O N H N H
2 N a N O
2
H C l
H C l
N H
2
N H
2
P h
C O O E t
C O O K
P h
C O N H N H
2
C O O K
N a N O
2
H C l
P h
C O O H
O
N
3
P h
N H
2
C O O H
R ( A r ) C O O R '
+
+ N a N
3
H N O
2
R ( A r ) N = C = O
7 3 - 7 7 %
N
2
H
4
4 4 %
羟肟酸 (Lossen)重排反应
A r C O N H O H A r N C O
H
2
O
A r N H
2
C O O H N H
2
C l C O O H C l N H
2
N H
2
O H H C l / P P A
C H
3
N O
2
/ P P A
8 0 %
8 2 %
C H
3
N O
2
N H
2
O H + C O
只能用芳酸，应用不如 Hofmann和 Curtius重排反应
羧酸与叠氮共热 (Schmidt)重排反应
H
2
S O
4
C l C O O H
C l N H
2
H O O C H
2
N
H O O C
C O O H
N H
2
H
2
N
C O O H
N H
2
H O O C
C O O H
C O O H
H
2
N
C O O H
N H
2
R ( A r ) C O O H + H N
3
R ( A r ) N H
2
+ C O
2
+ N
2
N a N
3
+ H
2
S O
4
/ C
6
H
6
8 5 %
5 0
o
C
N a N
3
+ H
2
S O
4
/ C H C l
3
4 0
o
C
6 1 %
N a N
3
+ H
2
S O
4
7 5 %
N a N
3
+ H
2
S O
4
六、典型实例分析
C l
N
N
M e
O
Diazepam
镇静催眠
C l
O
N H
M e
H C l
Ketamine
hydrochloride
麻醉药
N
N
C O E t
CH O
C H 2
C H 2
C O O H
C O O H
C O O H
Fentanyl Citrate
镇痛药
N H
2
O
C l
- H
2
O
C l
O
N
M e
2
S O
4
C l
O
N
M e
E t O H
C l
N H M e
O
C l C H
2
C O C l
C l
N C O C H
2
C l
O
M e
C l
N
N
M e
C H
3
O H
T o l u e n e
H C l / F e
C y c l o h e x a n e
( C H
2
) N
4
H C l
O
C O C l
C l
O C l
O C l
B r
M e N H
2
N C l
H O
M e
H C l
H N C l
H O
M e
C l
O
N H
M e
+
A l C l
3 B r 2
N H
2
O
O
N
C O
2
M e
C O
2
M e
N
O
C O
2
M e
M e O N a
H C l
N
O
N H
2
N H
N
N
N
H
N
N
N
C O E t
+
H
2
/ N i
( E t C O )
2
O
