第三讲、有机合成设计技巧 (I)
??-羟基羰基化合物的合成
??,?-不饱和羰基化合物的合成
?1,3-二羰基化合物的合成
?1,5-二羰基化合物的合成
H
3
C H
O
O H
H
O
H
3
C H
O
H
O
H
O O
H
2
O
H
O H O
H
3
C H
O
H
H
3
C H
O H
H
3
C H
O H
H
O H
H
O H O H
H
O H
2
O
H
H
2
O
H
O
H
3
C H
O
+ + H
2
O
+
+
＋
醇醛缩合反应
R C H 2 C H O
O H R
O H O
H
R
H
O
R
H
R
R C H O
R 1
R 2
O
R 1 R
O
R 2
O H
R 1 R
O
R 2
H O H
+
B ( S )
B ( S )
H
3
C H
O
B
H
O
H
3
C H
O
H
O
H
O O
H
O H O
+
+
+ H B
H
O H O
H
B
H
O H O
H B
+
H B
H
O
B
+
＋ H
2
O
浓、强碱催化下，醇醛缩合生成 ?,?-不饱和羰基化
合物的可能机理如下：
O
O
O
O
N a O H / H 2 O
r e f l u x
O
4 2 %
O
2
N
C H O
+ C H
3
C H O
O
2
N
C H O
K O H / E t O H
P h C H O + C H
3
C O C H
3
2
1 0 % N a O H
R, T, P h P h
O
9 0 - 9 4 %
O
O
K O H / H
2
O
O
? 酮羰基活性小于醛 (电效应和阻位作用 ),使平衡
不利于生缩合产物,但酸催化反应却有利于缩合产物,
? 不同脂肪醛间的 醇醛缩合反应在合成上没有意义,
? 脂肪醛与脂肪酮间的醇醛缩合反应在合成上也没意义,
O
O H O O H O O H
O H
O H O
H
O H O
H
O H O
H
O H O
H
O H O
H
O H O
N a O H
O H O
B, P, 1 5 6
o
C
B a ( O H )
2
C H
3
C H O +
C H
3
C H
2
C H O
+
+ +
C H
3
C H O +
C H
3
C O C H
3
+
2 5 %
+
C H
3
C H O + H C H O
C H O
[ H ]
O
H C l
O
O
O H
O
O O H
O H
H O
H O
O H
H O
H O H O
C H O K O H
O H
N O
2
O
P h N M e M g B r
O
O H
+ C H
3
N O
2
7 1 %
4 0 %
N
+
O
H
N O H N
高活性 ?-H
高活性 ?-H
N
O
O
O H
N
O
O
N
O
O
N C H 2
N C H 2
H
O H
A r C H O R C H 2 C H O
A r
C H O
R
A r C H O
A r
R
O
R
浓 碱
+
浓 碱
+
( 高 产 率 )
( 副 反 应 多 )
Claisen-Schmidt缩合反应
P h
C H O
C H O
O H
C H O
H
2
C
C H O
H
O
H
O
O
O
H
2
O
O
O H
O
O
P h C H O + C H
3
C H O
1 5 % N a O H
3 2 %
浓 碱
C H
3
C H O2
n
P h H
OO O
P h
O O
P h
O
O H
P h
O O
H
2
O
P h
O H O
H H
H
2
O
P h
O H O
M e H
P h
O
O
- H
2
O- H
2
O
++
+ H
2
O
+ O H
Claisen-Schmidt缩合反应也包括芳醛与其它含活泼 H化合
物的缩合反应,
P h C H O + C H 3 N O 2
N a O H / H 2 O /1 5 o C
H C l
1 )
2 ) P h C H = C H N O 2 8 0 - 8 3 %
P h C H O + P h C H 2 C N E t O N a / E tO H P h
P h
C N
8 3 - 9 1 %
P h H
O O
P h
O
P h H
O
P h
O
P h P h
O
P h H
O O
P h
O
O
P h H
O O
P h
O
P h H
O O
P h
O
P h
P h
P h H
O
O
P h
+ 1 0 % N a O H
7 8 %
+ 1 0 % N a O H
8 5 %
+
1 0 % N a O H
8 8 - 9 3 %
+
N a O H / H
2
O
9 9 %
+
K O H / H
2
O
4 8 %
+
K O H / H
2
O
r e f l u x
克诺埃费纳格尔 (Knoevenagel)缩合反应
有机胺催化下芳醛与丙二酸缩合生成 ?,?-不饱和酸
使用脂醛时,有副反应,
德布纳 (Doebner)改进的缩合反应
微量六氢吡啶作催化剂,反应在吡啶中进行,使用脂醛没有副反应发生,
C H 2 ( C O O H ) 2R ( A r ) C H O ( A r ) R C O O H+
P y
微 量 哌 啶
C H 2 ( C O O H ) 2A r C H O A r C O O H+
哌 啶
H
O
O H
O
O HO
C 5 H 1 1 N
C O 2 H
C O 2 H
O H
H N
H N
C O 2 H
C O 2 H
H N
H N
C O 2 H
H N
C O 2 H
C O 2 H
O H
H N C O 2 H
C O 2 H
H N C O
2 H
H N
+
C
5
H
1 1
N / P y
C O O H
C H O
O M e
M e O C
5
H
1 1
N / P y
O M e
M e O
C O O H
C H
3
C H O + C H
2
( C O O H )
2 6 0 %
+ C H
2
( C O O H )
2
8 7 - 9 8 %
O
C H O + C H
2
( C O O H )
2
P y,1 0 0
o
C,2 h
O
C O
2
H
9 1 - 9 2 %
C H O
H O
O C O O H
+
A c
2
O / E t
3
N
H O
O P h
C O O H
C H
2
( C O
2
E t )
2
A r C H O A r
C O
2
E t
C O
2
E t
C H
2
( C O
2
E t )
2
R C H O R
C O
2
E t
C O
2
E t
A r C H O
A r
C O
2
E tC H
2
C O
2
E t
C O
2
H
+
P y
微 量 哌 啶
+
P y
微 量 哌 啶
( 副 反 应 多 )
+
微 量 哌 啶
P y
C H OO
2
N
C O O E t
C O O H C 5 H 1 1 N /P y
O
2
N C O O E t
C
5
H
1 1
N /P h C O
2
H
C
6
H
6
C O O E t
C O O E t
C
5
H
1 1
N
C O O E t
C O O E t
+ 1 0 0
o
C,6 h
8 7 %
P h C H O + C H
2
( C O O E t )
2 回 流 去 水 8 9 - 9 1 %
C H
3
C H O + C H
2
( C O O E t )
2
C H
2
( C O
2
E t )
2 C O 2 E t
C O
2
E tE tO
2
C
E tO
2
C
R ( A r ) C H O ( A r ) R
C O
2
H
C H
2
C N
C O
2
H
R
1
R
2
O
C H
2
C N
C O
2
E t
R
1
C N
R
2
C O
2
E t
+
+
B
C N
( A r ) R
C N
A r C H O A r
C O
2
E t
C H
2
C N
C O
2
E t
+
B
C N
R C H O
R
C O
2
E t
C H
2
C N
C O
2
E t
+
B
C N
+ R
C O
2
E t
C N
C O
2
E tN C
R
1
R
2
O
C H
2
C N
C O
2
H
R
1
C N
R
2
C O
2
H
+
R
1
C N
R
2
后两个反应称为 Coper反应
O
C N
C O
2
E t
C N
C O O E t
O
C N
C O
2
H
C N
C O O H
C N
C H O
O M e
M e O
C O
2
E t
O
O M e
M e O
C O
2
E t
O
P h
O
C
5
H
1 1
N
P h
P h
O
+
N H
4
A c / H O A c
C
6
H
6
,-H
2
O
8 3 %
+
N H
4
A c / H O A c
C
6
H
6
,-H
2
O
1 6 5 - 1 7 5
o
C
7 6 - 9 1 %
+
C
5
H
1 1
N / H O A c
C
6
H
6
,-H
2
O
6 4 - 7 2 %
P h C H O +
C
6
H
6
,-H
2
O
8 1 %
Claisen反应与 Perkin反应
A r
C O O E t
R ( A r )
A r
C O O H
R
R C H
2
C O O K
O
O O
O
O O
A r O
O O O
- H O A c A r C H O
H O A c
A r O
O H O O
A r O
O O
A r O H
O
- H
2
O
- H O A c
A r C H O + R ( A r ) C H
2
C O
2
E t
N a / 微 量 E t O H
A r C H O + ( R C H
2
C O
2
) O
+ O A c
+ H O A c
+ H
2
O
P h
C O 2 E t
C H 3 C O O K
P h
C O 2 H
P h C H O + C H 3 C O 2 E t N a / 微 量 E t O H0 - 5 o C 6 8 - 7 4 %
P h C H O + ( C H 3 C O 2 ) 2 O 1 7 5 - 1 8 0 o C 6 0 - 6 4 %
O H
C H O
O
P h
O
P h
O H
O
C N
O
O
O
C O
2
H
P h
P h
O
O
P h P h
P h P h
C O
2
H
Claisen 缩合反应合成 1,3-二羰基化合物
(1) 相同酯间的缩合反应
R ( A r ) C H 2 C O O E t
N a O E t
O E t
(A r)R
O O
R (A r)
R 2 C H C O O E t
O E t
R
O O
R R R
P h 3 C N a
(2) 二酯的分子内缩合 (Diekmann)反应C O 2 E t
C O 2 E t
N a O E t C O O E t
O
C O O E t
C O O E t
N a O E t
C O O E t
O
(3) 不同酯间缩合反应
R C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
N a O E t
R
C O
2
E t
R C O
2
E t
C O
2
E t
R C O
2
E t
C O
2
E t
H
N a O E t
R
C O
2
E t
R C O
2
E t
N a O E t
R C O
2
E t
C O
2
E t
C O
O E t
O E t
+
+
+
C O
2
E
O
H
3
O
R
C O
2
H
O
R
C O
2
E t
O H
O
? 两个均具有活泼 H酯间缩合在合成没有意义,
? 带有活泼 H酯与无 活泼 H酯的缩合应用广泛
? 草酸酯 > 甲酸酯 > 碳酸酯
C O O E t
C O
2
E t
C O
2
E t
N a O E t
H
2
O
C O O E t
C O
2
E t
O
C O O E t
C O
2
E t
O
C O O H
C O O E t
C O O E t
C O
2
E t
C O
2
E t
K O E t
H
2
O
C O O E t
E t O O C
O
C O O E t
C O O E t
O
C O O E t
+
( 1 )
( 2 )
1 7 5
o
C
1 0 % H
2
S O
4
+
( 1 )
( 2 )
H C l / H
2
O
C H
3
C O O M e + M e
2
C H C O O M e
M e O N a
C
6
H
6
3 1
O M e
O O
O M e
O O
+
3 0 %
为了抑制 RCH2COOEt间缩合副反应，需 向 草酸酯滴加,
C O O E t
O E t
O
E t O
N a O E t
C O O E t
C O O E t
O E t
O
O E t
O
E tO
N a O E t
C O O E t
C O O E t
C O O E t
C O O E t
C O O E t
+
8 6 %
( i n a c t i v e )
+
< 6 0 %
O = C ( O E t )
2
羧酸酯与等摩尔醇钠＋过量碳酸酯共热，并不继蒸馏掉醇
小分子脂肪族羧酸酯与碳酸酯缩合的收率较低，一般为 25
－ 60％,
R C O
2
E t H
3
C
R
1
O
N a O E t
R
R
1
O O
H C O
2
E t H
3
C
R
1
O
N a O E t
C H O
O
R
1
C O
2
E t
C O
2
E t
C H
3
C O C H
3 E t O
2
C
O O
C O
2
E t
OC O 2 E t
C O
2
E t
O O
C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
N a O E t
O
O O
O
+
+
2
7 0 - 9 0 %
8 5 %
1 ) 2 )
+ C H
3
C O C H
3
2
3 )
(4) 酯与酮缩合反应
1)类反应，各种酮都能发生
2)类反应，丙酮与环戊酮可进行
3)类反应，丙酮与苯乙酮等可进行
C O
2
E t
C O
2
E t
N a O E t
O
P h
C O
2
E t
C O
2
E t
O
N a
O
C O C O
2
E t
O
M e O
C O
2
E t
C O
2
E t
N a O E t
O
M e O
O
C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
O
H
2
O
C O C O
2
E t
O
C O
2
E t
O
+
6 8 %
+
5 0 - 6 3 %
+
8 8 %
+
N a O E t / E t O H( 1 )
( 2 )
1 7 5
o
C
8 0 %7 6 %
C O
2
E t
C O
2
E t
+
O
N a O E t
O
O
C O
2
E t
8 0 - 8 5 %
O
P h
O
C O O E
2
H O E t
O O
N a O E t
O
H
3
O
C H O
O
O N a
O
N a O
O
O H C
H O E t
O O
N a
O
N a O
C H
2
C H
2
O
C H
C H
2
O
O H C
O O
C H O
O
N a O M e O
C H O H
+
+
3 ~ 4
1
+
( C H
2
) n
( C H
2
) n
+ H C O
2
E t
n = 2,3,4,5,7,9,1 3
+ H C O
2
E t
N a o r N a N H
2
6 0 - 7 0 %
+ H C O
2
E t
9 4 %
O
E t O O E t
O
N a O E t
O O
O E t
O
O H E t O C O O E t
N a O E t
O
O
O E t
+
6 5 %
2 0 %
碳酸酯的活性很低，较高级的甲基酮可与其发
生缩合反应，收率为 60－ 70％；较低级的甲基
酮自身发生缩合反应的倾向很大，产率较低、
在合成上没有意义,
(5) 酯与腈的缩合反应
N a O E t
R
C N
O
R '
E t O
2
C C O
2
E t
R C H
2
C N
N a O E t
R
C O
2
E t
C N
O
R
C N
O
O E t
N a O E t P h
O
C N
H C l
E t O H
O
P h
N H
O E t
H
2
S O
4
H
2
O
O
P h
O
O E t
H
2
S O
4
H
2
O
O
P h
O
O H
N a O E t
E t O C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
N a O E t
P h O E t
C N
O
O
O E t
C O
2
E t
C N
N a O E t
C O
2
E t
C N
R C O
2
E t + R 'C H
2
C N
6 3 - 7 3 %
M e C O
2
E t +
P h C H
2
C N
5 0 - 8 1 %
7 7 - 8 6 %
+ P h C H
2
C N
6 9 - 7 5 %
+ 7 5 %
C O
2
E t
C O
2
E t
P h C O
2
E t
C O
2
E t
O
O
C O
2
E tE t O
2
C
P h O E t
O O
O
O
C O
2
HH O
2
C
H O
2
C C O
2
H
O
C O
2
E t
O
O
O
O
P h
C O
2
E t
O
P h
O
O
C O
2
E t
C O
2
E t
E t O
2
C
C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
O
N O
2
C O
2
E t
P h O E t
O O
O
O
C O
2
E t
H
C O
2
E t
O
O N a
O
P h O H
O
O
O
O
O
O
H O O H
O O
O
C O
2
E t
O
C O
2
E t
C O
2
E t
+
C O
2
E t
O
O H
C O
2
E t
O
O H
O
O H
C O
2
E t
H O O H
O O
O E t
O
OR
O
E t OO E t
O
R
C O
2
E t
C O
2
E t
+ N a O E t
O E t
O
R
O
E t O
O H
O
OR
H
3
O
1,5-二羰基化合物的合成 (Michael 缩合反应 )
C5H11N
NaOH
KOH
EtONa
t-BuOK
Ph3CNa
R
1
R
2
O
R
O E t
O
E t O O E t
O O
O E t
O O
E t O
C N
O
O O
R
O
R C N ( N O
2
)
R
2
O
E t O
2
C
C O
2
E t
R
2
O
E t O
2
C
C N
R
2
O
E t O
2
C
R
2
O
O
O
R
2
O
E t O
2
C
R
2
OO
R
R
1
R
1
R
1
R
1
R
1
R
1
R
2
O
( O
2
N ) N C
R
R
1
+
R
2
= H
R
A r
O E t
N H
N O
2
B
R
1
X
X =
C N
?Micheal 反应是可逆反应，产物会有另外的杂质
?当使用大量醇钠时，会发生反常加成反应
P h
C O
2
E t
C O
2
E t
C O
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