第五讲,有机合成设计技巧 (Ⅲ)
? 有机合成中的保护基
? 反应性差异的利用
? 合成问题的简化
? 有机合成战略
如何制备 5-甲基 -5-羟基己酮 -2?
O O
O
O E t C H
3 M g I2
O H
+
需 要 保 护
O
O
O E t
C H 3 M g I
O M g I
O
+
O M g I
O M g I
H 3 O
O H
O H
H O O H
H C l
O O
O
O E t
O E t
O O
B r
O E t
O
+ E t O N a
( 1 )
O
C O 2 E t
C O 2 E t
H 3 O
O
O
O H
O
O
O E t
C H 3 M g I
( 1 ) H 3 O
O
O H
一、有机合成中的保护基
有机合成中的保护基1,醇羟基的保护
醇羟基易发生氧化、烷基化、酰基化和削除等反应,
醇羟基的醚类保护：
R - O H P h 3 C - C l+ P y R - O - C P h 3 H O A c / H 2 O R - O H
R - O H + H C l
O
R
C F 3 C O O H R - O H C F
3 C O 2 B u - t+
A c 2 O / F e C l 3
E t h e r R - O H C H 3 C O 2 B u - t+
R - O H + P h C H 2 - C l N a O H o r N a H R - O - C H 2 P h H 2 / P d R - O H
R - O H + C H 2 B r B R O t - B u O K R O H 3 O R - O H
R - O H + M e 3 S i - C l R - O S i M e 3E t 3 N H 2 O R - O H
R - O H + R - O S i M e
2 B u - t
S iC l N N H B F
3 o r B u 4 N F R - O H
有机合成中的保护基
醇羟基混合缩醛保护：
R - O H +
O
T s O H
E t 2 O R O O
H 3 O R - O H
O M eR - O H +
H
R O O M e H 3 O R - O H
O E tR - O H +
H
R O O E t
H 3 O R - O H
R - O H C l O M e ( E t )+ R O O M e ( E t ) Z n C l 2 o r T i C l 4 R - O H
后者对酸性水溶液稳定。
有机合成中的保护基
醇羟基的酯 (酰化 )保护：
R - O H + P h ( M e ) C O O H D C C R O P h ( M e )
O
O H R - O H
R - O H + P h ( M e ) C O C l R O P h ( M e )
O
O H R - O HP y
R - O H + R O O H R - O HP y( C F 3 C O ) 2 O O C F 3
R - O H + C l O
O
C C l3
P y
O O
O
C C l3R
Z n / H O A c R - O H
有机合成中的保护基2,酚羟基的保护
醇羟基易发生氧化、烷基化等反应,
A r - O H + P h C H 2 - C l N a O H o r N a H A r - O - C H 2 P h H 2 / P d A r - O H
A r - O H + ( M e O ) 2 S O 2 N a O H A r - O M e H I o r A l C l 3 A r - O H
A r - O H +
O
T s O H
E t 2 O R O O
H 3 O A r - O H
A r - O H + M e 3 S i - C l A r - O S i M e 3E t 3 N H 2 O A r - O H
A r - O H + A r - O S i M e
2 B u - t
S iC l N N H B F
3 o r B u 4 N F A r - O H
3,胺基的保护
伯胺、仲胺有活泼氢,可发生许多反应,在合成中常需要保护,
(1) 转变成盐,对氧化剂稳定,特别适合物保护仲胺,
R R 'N H + H R R 'N H 2 O H R R 'N H
(2) 转变成酰胺或磺酰胺,对氧化剂和烷基化剂稳定,由伯胺制
备仲胺时可阻止叔胺的生成,
R R 'N H + C H 3 C O C l R R 'N C O C H 3 O H R R 'N H
R R 'N T s O H R R 'N HR R 'N H + T s C l
P h O C l
O
R N H 2 + P h O N H R
O
H 2 / P d
R N H 2
R N H 2 +
O O
O C N
P h
O N H R
O
C F 3 C O 2 H
R N H 2
有机合成中的保护基
有机合成中的保护基
R N H 2 + O
O
O
N
O
O
R H O o r N H 2 N H 2 R N H
2
生成酰亚胺的难易：
芳酐 +芳胺 > 芳酐＋脂肪胺 /芳酐＋脂肪胺 > 脂肪酐＋脂肪胺
(3) 转变成酰亚胺,对氧化剂和酸稳定,
(4) 转变成氨基甲酸酯,对酸、碱、氧化剂和酸稳定,
R - N H 2 + C l O
O
C C l3
P y
NH O
O
C C l3R
Z n / H O M e R - N H
2
(4) 转变成苄胺或取代苄胺,对酸、碱、格氏试剂稳定,
+ P h C H 2 - C l N a O H o r N a H R - N H C H 2 P h H 2 / P d R - N H 2R - N H 2
4,羰基的保护 有机合成中的保护基
R 1 R 2
O
H C ( O M e ) 3 / H
R O S i M e 3
F s O S i M e 3
2o r
R 1 R 2
R O O R H
3 O
R 1 R 2
O
R 1 R 2
O
H O O H
H
O O
R 2R 1
H 3 O
R 1 R 2
O
R 1 R 2
O
O O
R 2R 1H O O H
B r
+
B r
Z n
R 1 R 2
O
R 1 R 2
O
O S
R 2R 1
H O S H T - S O 2 N C l N a O S
R 2R 1
C l H 2 O
R 1 R 2
O
有机合成中的保护基5,羧基的保护
R C O O H
R O
O
H 3 O R C O O H
R C O O H
R O
O
C C l3
Z n
R C O O H
R C O O H
H 2 N
O H
O
N
R
+
H 3 O
R C O O H
H N N
R
O
R O
O
R O H
N H
R O
O
O
R C O 2 H
O H
O H
O H
H
O
O
R
O H 3 O
R C O 2 H
羧基的保护与去保护都比较困难,当目的化合物中有羧基时,以最后形成为好,
有机合成中的保护基
O O O
M e I +
O
C O 2 E t
B r
+
C O
2
E t
O E t O N a
H C C H
H C C M g B r
C H
2
O
E t M g B r
+
( 1 )
( 2 ) H
3
O
O H B r
P B r
3
( 1 )
( 2 )
B r
O
C O
2
E t
H O O H
H
O
O
E t M g B r
M g B r
O
O
M e I
O
O
O H
2
/ P d( 1 )
( 2 ) H 3 O
导入基、保护基的应用
1,4-二取代哌嗪的合成 有机合成中的保护基
N -R 2R 1 - N N HR 1 - N N HH N
即使用过量哌嗪,其烷基化也难以停留在一烷基化产物,当取
代基较小时,难以分离。
N HH N H 2 O6 + H C l
E t O H ( a b )
N HH N H C lH C l H 2 O
N HH N H
2
O6
N HH N H C l2
1 0 0 %
N HH N H C l2
C l
+ N HN
P h
N HH N H C lH C l+H C l
N HN
P h
R
1
X
NN
P h
R
1
H
2
/ P d
NH N R
1
R
2
X
NN R
1
R
2
N
N
C l
H C l2 N H
N
H N
N H
S O
2
C l
2
C C l
4
C H
2
C l N HH N H C l
N
N H
C l
C H
2
C l
C
6
H
6
/ Z n C l
2
9 0
o
C,8 h
C l
B r
2
/ B P O
1 4 0
o
C
C l
B r
N a O HN
P h
N
C l
H C l
N
P h
N
C l
H C l2
敏 克 净
敏克净的合成
有机合成中的保护基
肽的合成 有机合成中的保护基
氨基酸间的缩合产物称为肽,酰胺键称为肽键,两个氨基酸形
成的缩合产物称为二肽,多个氨基酸的缩合产物称为多肽,
H 2 N
O H
R 1
O
O H
R 1
O
H 2 N
O H
R 1
O
H 2 N
R 1
O
X
R 1
O
N
H
R 1
O R 2
O
保 护 基
保 护 基 保 护 基
H 2 N
N
H
R 1
O
O H
R 2
O
保护基的去除必须很易容,不影响已形成的肽键,
H 2 N
O H
R 1
O
H 2 N
O H
R 2
O
＋
H 2 N
N
H
R 1
O
O H
R 2
O
H 2 N
N
H
R 2
O
O H
R 1
O
H 2 N
N
H
R 1
O
O H
R 1
O
H 2 N
N
H
R 2
O
O H
R 2
O
(1)羧基常用甲酯、乙酯或苄酯保护,甲酯或乙酯的水
解比酰胺容易得多；苄酯可用氢解去除,不影响肽键,
(2)氨基常用苄氧羰基或叔丁氧羰基保护,前者可用催化
氢解的方法去除,
O
O
C l
H 2 N
O H
R
O
O
O
N
H
O H
R
O
O
O
N
H
N H R '
R
O
H N
N H R '
R
O
+
H 2 / P d
有机合成中的保护基
H 2 N
O H
R
O
O
O
N
H
O H
R
O
O
O
N
H
N H R '
R
O
H N
N H R '
R
O
O N 3
O+
C F 3 C O 2 H
多肽的固相合成 有机合成中的保护基
C H
3
O C H
2
C l
C H
2
C l
S n C l
4
O N
H
O H
O
P h
R
1
O
E t
3
N
O
O
R
1
N H
B o c
H
O
O
R
1
N H
2
E t
3
N
( 1 )
( 2 )
B o c
H
N C O
2
H
R
2
D C C
O
O
R
1
H
N
N
H
B o c
O
R
2
O 多 肽
C F
3
C O
2
H
多 肽
C H
2
B r
H
2
N C O O H
+
C H O
C H O
O H
H O
C H O C H O
H
2
N
C H O
H
2
N
C O
2
H
O O
B r
C H O
D
C H O
B r DO H O H
B r C H O
C H O
H O
C O
2
H
4 H O
4
O H
B r O H C C O
2
H
H O
H O
C O
2
H
N C
O O
N H
2
O
C N
O
N
H
O
O H
C H O
O
C H O
完成下列转变 有机合成中的保护基
有机合成设计
有机合成中的保护基
O H
O
2
N
O
O H
C l
H
C N N C H 2 H C l2
C C -C O
2
HH O H
2
C
1,不同部位基团反应性差异的利用
O H
O
C l 2
B r 2 / P
O H
O
B r
O H
O
C l
O H
OC l
O H
O
C l+ +
饱和羧酸的 ?-H具
有较高的反应性
2 P + 3 B r
2
P B r
32
R C H
2
C O
2
H
R
B r
O
R
B r
O
H
R
B r
O H
B r
2
R
B r
O
B r
+ H B r
R
B r
O
B r
R
O H
O
+ R
O H
O
B r
R
B r
O
+
二、反应性差异的 利用
Friedel-Crafts 反应
反应性差异的利用
+ C H
3
C l3
A l C l
3
1 0 0
o
C
A l C l
3
0
o
C
R
F e C l
3
+ R X
A l C l
3
R
A l C l
3
( 0, 4 )
C H
3
C l4
C H
3
C l3
A l C l
3
( 2, 0 )
B r
2
/ C S
2
5
o
C,分 馏
H O
B r
H O
B r
2
/ H
2
O
B r
H O
B r B r
O O
N a N H
2
/ N H
3
O O
N a N H
2
/ N H
3
O O
R X
O H O
R
R ' X
O O
R
H
3
O
H
3
O
R ' X
H
3
O
O O
R
O O
R
R '
利用不同部位基团的反应性差异合成乙酰
丙酮的衍生物
反应性差异的利用
2,不同官能团反应性差异的利用
与 RMgX的 反应活性：
活泼 H >> -CHO > -CO- >> -COCl >-CO2R > -CH2X
酰化反应活性,
RCOCl ~ RCH=C=O > (RCO) 2O > RCO2Ph >
RCO2R’ > RCO2H > RCONR1R2
碳碳不饱键的加成活性：
B r 2 / C C l 4
- 2 0 o C
B r
B r 9 0 %
反应性差异的利用
反应性差异的利用
C O O H
C O O E t
C l O E t
O
+
C O O E t
O O E t
O O
N H 3
C O O E t
N H 2
O
B r
B r
H C C M g B r
+
M g B r
B r
B r
+
H B r B r M g B rE t 2 O
B r 2 / N B S B r B r 2 B r
B r B r
H B r
B r M g B rE t
2 O ( 1 ) C H 2 O
( 2 ) H 3 O
O H
H C C H
E t B r
M g
E t 2 O
E t M g B r H C C M g B r
N a B r
H 2 S O 4
B r
H B r
B r
B r
K O H / E t O H
B r
C O O H
C O O E t
C O N H 2
C O O E t
氯酶素，左旋体
反应性差异的利用
涉及氨基的保护、消旋体的拆分
O
2
N
O H
O H
N H C H C l
2
O
O
2
N
O H
O H
N H
2
C l
2
H C O H
O
O
2
N
O
N H
2
O
2
N
O
N H
2
O H
+ C H
2
O
O
2
N
O
X
O
2
N
O
O
2
N
左旋体
反应性差异的利用氯酶素的合成
O
2
N
O
B r
2
/ P h C l
2 5 - 2 8
o
C / 2, 5 h
O
2
N
O
B r
( C H
2
)
6
N
4
/ P h C l
3 3 - 3 6
o
C / 1 h O
2
N
O
B r ( C H
2
)
6
N
4
H C l / E t O H / H
2
O
3 3 - 3 8
o
C / 5 h
O
2
N
O
N H
2
H C l
A c
2
O / A c O N a
1 8 - 2 0
o
C / 2 h
O
2
N
O
H N
O
O
2
N
O
H N
O
O H
C H
2
O / N a H C O
3
/ E t O H
p H 7, 2 - 7, 5 / 3 6 - 3 8
o
C
i - P r O H / ( i- P r O )
3
A l
6 0 - 6 2
o
C
O
2
N
O H
H N
O
O H H C l / H
2
O,< 7 0
o
C / 2 h( 1 )
1 5 % N a O H,p H 9 - 1 0( 2 )
O
2
N
N H
2
O H
O H
O
2
N
N H
O H
O H
C
4
H
6
O
6
C O O H
C O O HH O
H O
N H
3
/ H
2
O
O
2
N
N H
2
O H
O H
C l
2
H C O
O
M e O H / 6 2 - 6 5
o
C,1 h
O
2
N
O H
H N C H C l
2
O
O H
3,选择性试剂的利用 反应性差异的利用
还原剂种类繁多，其中硫化碱是选择性还剂如：
O
2
N N H
2
N a N O
2
/ H C l
O
2
N N
2
C l
N E t
2
O
2
N N
N N E t
2
N H
4
H S
H
2
N N
N N E t
2N a N O
2
/ H C l
C lN
2
N
N N E t
2
O H
N N
N N E t
2
NH O
H O
3
S
H O
3
S
金属有机试剂对 ?,?-不饱和羰基化合物的亲核加
成反应有较大差异,
反应性差异的利用
有机锂试剂总是 1,2加成
有机铜试剂总是 1,4加成
格氏试剂受位阻的影响,
O
( C H
2
= C H )
2
C u L i+
O
7 2 ％
H
3
O
O
M e M g B r
E t
2
O
H
3
O
H O
9 1 %
M e M g B r / 1 % C u C l
E t
2
O
H
3
O
8 3 %
O
H O
7 %
+
C H
2
= C H L i H
3
O
O H
8 0 %
目标分子具有对称性,称为 Molecular Symmetry
目标分子经适当拆开后,也可能具有对称性,称之为潜在对称
性 (Potential Molecular Symmetry)
H O
O H
H O
O H
X
XM e O
H C l / C 6 H 6
5 - 1 0
o
C M e O
C l
F e
8 5 - 9 0
o
C
M e O
O M e
H O
O H茴香脑
己烷雌酚,女性激素替代物
三、合成问题的简化－ 分子对称性的利用
苯丙砜 (冶麻疯病 ) 合成问题的简化
N H
S O 3 N aN a O 3 S
S O 2 N H
N a O 3 S S O 3 N a
H 2 N S O 2 N H 2
N a O 3 S S O 3 N a
X
S O 3 N aN a O 3 S
X
+
C H O
+ N a H S O 3
O H
S O 3 N a
C H O
N a O 3 S
S O 3 N aN a O 3 S
O H
+ N a H S O 3
合成问题的简化
N H
S O
3
N aN a O
3
S
S O
2
N H
N a O
3
S S O
3
N a
C H O
S O
3
N a
N a O
3
S
O H
C l
H
2
S O
4
C l S O
2
C l
N H
3
H
2
N S O
2
N H
2
2 0 0
o
C 3 0 a t m
2 0 0
o
C
+ N a H S O
3
1 0 5 － 1 1 0
o
C
9 0 - 9 5
o
C
N
E t
N N
合成问题的简化
N
E t
O H CC H ON N+ + N
O
K B r / H 2 S O 4
B r
B r
P h N H 2 / E t O H N P O C l 3 / D M F N C H O
N N
E t
+ E t I
E t O H / P y
N
E t
N N
合成问题的简化
HNM e O
M e O
O M e
O M e
N HM e O
M e O
O M e
O M e
B r?
N HM e O
M e O
+
O M e
O M e
C l
O
C N
M e O
M e O
C l
M e O
M e O
M e O
M e O
E t O 2 C
O
E t O 2 C
E t O 2 C
B r
B r
O E t
O
+
H O
H O
C O 2 E t
E t O 2 C
C O 2 E t
E t O 2 C
O
+
合成问题的简化 O C O 2 M e
P h C O 2 M e
O
C O 2 M e
P h C O 2 M e
O
C O 2 M e
P h C O 2 M e
M e O 2 C C O
2 M e
P h C O 2 M e
M e O 2 C C O
2 M e
P h C O 2 M e
P h C O 2 E t
O
P h
P hC O
2 E t
O
P h
O E t
+ E t O O E t
O
P h M g C l+
P h C O
2 E t
O
P h
O E t +
P h C l + N a C N
合成问题的简化
C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
E t O
2
C
O
O
H B / E t O H
9 3 %
B r C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
E t O N a E t O N a
O
C O
2
E t
E t O
2
C
O
O
C O
2
E t
E t O
2
C
E t O N a
2 7 %
N O
( 1 ) N a O H
( 2 ) H 3 O
C O
2
H
C O
2
H
C O
2
H
H O
2
C
7 2 %
O
O
O
O
O
A c
2
O
O
O
4 8 %
O
O
O
O
C O 2 E t
E t O 2 C
C O 2 E t
C O 2 E t
C O 2 E t
E t O 2 C
C O 2 E t
C O 2 E t
B r C O 2 E t +
O
O
N
C O
2
E t
C O
2
E t
N O E t
M e O
M e O
M e O
O
N H
O
N
O M e
O O
M e O
M e O
N H
2
O
H O
O H
O H
有机合成设计
合成问题的简化
四、有机合成战略
1,平行合成法优先
连续法,共 5步反应,每步 90％,总收率 (90%)5 = 59%
每步 80％,总收率 (80%)5 = 33%
每步 70％,总收率 (70%)5 = 17%
平行法,共 5步反应,每步 90％,总收率 (90%)3 = 73%
每步 80％,总收率 (80%)3 = 51%
每步 70％,总收率 (70%)3 = 34%
A
B
A B
C
A B C
D
A B C D
E
A B C D E
F
A B C D E F
A
B
A B
C
A B C
D
E
D E
F
D E F
A B C D E F
路线 a仅有 3步反应,其中 1步为平行反应,
路线 b有 4步反应,其中有 1步 2个平行反应,
路线 c有 5步反应,其中有 2步平行反应,
N
P h
O H
N
O
N
O
P h
O
N
B rM g
M g B r
+
M g B r
+
+
O
+ C H
2
O +
H N
a
b
c
O
H N
+
C O O H
+
B r
O
+ C H
2
O +
H N
B r
C u L i
2
+ M e C O C l
B r
+ N a C N o r C O
2
有机合成战略
有机合成战略2,合理安排反应次序
? 收率低的反应按排在前,
? 高价格原料的反应按排在后,
? 前面的反应要有利于后面反应的进行,
C l C l
N O
2
N O
2
H N O
3
H
2
S O
4
N a
2
C O
3
O H
N O
2
N O
2
H N O
3
H
2
S O
4
O H
N O
2
N O
2
O
2
N
H N O
3
H
2
S O
4
C l
N O
2
N O
2
O
2
N
H
2
O
1 4 0 - 1 5 0
o
C
O H
N O
2
N O
2
O
2
N
C l
N O
2
N O
2
O
2
N
P C l
5
是实用苦味酸的氯化制备苦味基氯
3,多步合成要满足不同要求 有机合成战略
C N
N
C l
C C l
C l
N
H
N
+
C O H
C l
C l
C C l
3
C l
+ C l
2
/ P C l
5
OC l
+ P h M g B r
C O O H
C l
+
a
b
A,总收率不高,但不使用乙醚和金属镁,成本低、安全性好,
B,邻氯体甲酸是唐精的副产品,可综合利用,步骤多,但总收
率高,
? 有机合成中的保护基
? 反应性差异的利用
? 合成问题的简化
? 有机合成战略
如何制备 5-甲基 -5-羟基己酮 -2?
O O
O
O E t C H
3 M g I2
O H
+
需 要 保 护
O
O
O E t
C H 3 M g I
O M g I
O
+
O M g I
O M g I
H 3 O
O H
O H
H O O H
H C l
O O
O
O E t
O E t
O O
B r
O E t
O
+ E t O N a
( 1 )
O
C O 2 E t
C O 2 E t
H 3 O
O
O
O H
O
O
O E t
C H 3 M g I
( 1 ) H 3 O
O
O H
一、有机合成中的保护基
有机合成中的保护基1,醇羟基的保护
醇羟基易发生氧化、烷基化、酰基化和削除等反应,
醇羟基的醚类保护：
R - O H P h 3 C - C l+ P y R - O - C P h 3 H O A c / H 2 O R - O H
R - O H + H C l
O
R
C F 3 C O O H R - O H C F
3 C O 2 B u - t+
A c 2 O / F e C l 3
E t h e r R - O H C H 3 C O 2 B u - t+
R - O H + P h C H 2 - C l N a O H o r N a H R - O - C H 2 P h H 2 / P d R - O H
R - O H + C H 2 B r B R O t - B u O K R O H 3 O R - O H
R - O H + M e 3 S i - C l R - O S i M e 3E t 3 N H 2 O R - O H
R - O H + R - O S i M e
2 B u - t
S iC l N N H B F
3 o r B u 4 N F R - O H
有机合成中的保护基
醇羟基混合缩醛保护：
R - O H +
O
T s O H
E t 2 O R O O
H 3 O R - O H
O M eR - O H +
H
R O O M e H 3 O R - O H
O E tR - O H +
H
R O O E t
H 3 O R - O H
R - O H C l O M e ( E t )+ R O O M e ( E t ) Z n C l 2 o r T i C l 4 R - O H
后者对酸性水溶液稳定。
有机合成中的保护基
醇羟基的酯 (酰化 )保护：
R - O H + P h ( M e ) C O O H D C C R O P h ( M e )
O
O H R - O H
R - O H + P h ( M e ) C O C l R O P h ( M e )
O
O H R - O HP y
R - O H + R O O H R - O HP y( C F 3 C O ) 2 O O C F 3
R - O H + C l O
O
C C l3
P y
O O
O
C C l3R
Z n / H O A c R - O H
有机合成中的保护基2,酚羟基的保护
醇羟基易发生氧化、烷基化等反应,
A r - O H + P h C H 2 - C l N a O H o r N a H A r - O - C H 2 P h H 2 / P d A r - O H
A r - O H + ( M e O ) 2 S O 2 N a O H A r - O M e H I o r A l C l 3 A r - O H
A r - O H +
O
T s O H
E t 2 O R O O
H 3 O A r - O H
A r - O H + M e 3 S i - C l A r - O S i M e 3E t 3 N H 2 O A r - O H
A r - O H + A r - O S i M e
2 B u - t
S iC l N N H B F
3 o r B u 4 N F A r - O H
3,胺基的保护
伯胺、仲胺有活泼氢,可发生许多反应,在合成中常需要保护,
(1) 转变成盐,对氧化剂稳定,特别适合物保护仲胺,
R R 'N H + H R R 'N H 2 O H R R 'N H
(2) 转变成酰胺或磺酰胺,对氧化剂和烷基化剂稳定,由伯胺制
备仲胺时可阻止叔胺的生成,
R R 'N H + C H 3 C O C l R R 'N C O C H 3 O H R R 'N H
R R 'N T s O H R R 'N HR R 'N H + T s C l
P h O C l
O
R N H 2 + P h O N H R
O
H 2 / P d
R N H 2
R N H 2 +
O O
O C N
P h
O N H R
O
C F 3 C O 2 H
R N H 2
有机合成中的保护基
有机合成中的保护基
R N H 2 + O
O
O
N
O
O
R H O o r N H 2 N H 2 R N H
2
生成酰亚胺的难易：
芳酐 +芳胺 > 芳酐＋脂肪胺 /芳酐＋脂肪胺 > 脂肪酐＋脂肪胺
(3) 转变成酰亚胺,对氧化剂和酸稳定,
(4) 转变成氨基甲酸酯,对酸、碱、氧化剂和酸稳定,
R - N H 2 + C l O
O
C C l3
P y
NH O
O
C C l3R
Z n / H O M e R - N H
2
(4) 转变成苄胺或取代苄胺,对酸、碱、格氏试剂稳定,
+ P h C H 2 - C l N a O H o r N a H R - N H C H 2 P h H 2 / P d R - N H 2R - N H 2
4,羰基的保护 有机合成中的保护基
R 1 R 2
O
H C ( O M e ) 3 / H
R O S i M e 3
F s O S i M e 3
2o r
R 1 R 2
R O O R H
3 O
R 1 R 2
O
R 1 R 2
O
H O O H
H
O O
R 2R 1
H 3 O
R 1 R 2
O
R 1 R 2
O
O O
R 2R 1H O O H
B r
+
B r
Z n
R 1 R 2
O
R 1 R 2
O
O S
R 2R 1
H O S H T - S O 2 N C l N a O S
R 2R 1
C l H 2 O
R 1 R 2
O
有机合成中的保护基5,羧基的保护
R C O O H
R O
O
H 3 O R C O O H
R C O O H
R O
O
C C l3
Z n
R C O O H
R C O O H
H 2 N
O H
O
N
R
+
H 3 O
R C O O H
H N N
R
O
R O
O
R O H
N H
R O
O
O
R C O 2 H
O H
O H
O H
H
O
O
R
O H 3 O
R C O 2 H
羧基的保护与去保护都比较困难,当目的化合物中有羧基时,以最后形成为好,
有机合成中的保护基
O O O
M e I +
O
C O 2 E t
B r
+
C O
2
E t
O E t O N a
H C C H
H C C M g B r
C H
2
O
E t M g B r
+
( 1 )
( 2 ) H
3
O
O H B r
P B r
3
( 1 )
( 2 )
B r
O
C O
2
E t
H O O H
H
O
O
E t M g B r
M g B r
O
O
M e I
O
O
O H
2
/ P d( 1 )
( 2 ) H 3 O
导入基、保护基的应用
1,4-二取代哌嗪的合成 有机合成中的保护基
N -R 2R 1 - N N HR 1 - N N HH N
即使用过量哌嗪,其烷基化也难以停留在一烷基化产物,当取
代基较小时,难以分离。
N HH N H 2 O6 + H C l
E t O H ( a b )
N HH N H C lH C l H 2 O
N HH N H
2
O6
N HH N H C l2
1 0 0 %
N HH N H C l2
C l
+ N HN
P h
N HH N H C lH C l+H C l
N HN
P h
R
1
X
NN
P h
R
1
H
2
/ P d
NH N R
1
R
2
X
NN R
1
R
2
N
N
C l
H C l2 N H
N
H N
N H
S O
2
C l
2
C C l
4
C H
2
C l N HH N H C l
N
N H
C l
C H
2
C l
C
6
H
6
/ Z n C l
2
9 0
o
C,8 h
C l
B r
2
/ B P O
1 4 0
o
C
C l
B r
N a O HN
P h
N
C l
H C l
N
P h
N
C l
H C l2
敏 克 净
敏克净的合成
有机合成中的保护基
肽的合成 有机合成中的保护基
氨基酸间的缩合产物称为肽,酰胺键称为肽键,两个氨基酸形
成的缩合产物称为二肽,多个氨基酸的缩合产物称为多肽,
H 2 N
O H
R 1
O
O H
R 1
O
H 2 N
O H
R 1
O
H 2 N
R 1
O
X
R 1
O
N
H
R 1
O R 2
O
保 护 基
保 护 基 保 护 基
H 2 N
N
H
R 1
O
O H
R 2
O
保护基的去除必须很易容,不影响已形成的肽键,
H 2 N
O H
R 1
O
H 2 N
O H
R 2
O
＋
H 2 N
N
H
R 1
O
O H
R 2
O
H 2 N
N
H
R 2
O
O H
R 1
O
H 2 N
N
H
R 1
O
O H
R 1
O
H 2 N
N
H
R 2
O
O H
R 2
O
(1)羧基常用甲酯、乙酯或苄酯保护,甲酯或乙酯的水
解比酰胺容易得多；苄酯可用氢解去除,不影响肽键,
(2)氨基常用苄氧羰基或叔丁氧羰基保护,前者可用催化
氢解的方法去除,
O
O
C l
H 2 N
O H
R
O
O
O
N
H
O H
R
O
O
O
N
H
N H R '
R
O
H N
N H R '
R
O
+
H 2 / P d
有机合成中的保护基
H 2 N
O H
R
O
O
O
N
H
O H
R
O
O
O
N
H
N H R '
R
O
H N
N H R '
R
O
O N 3
O+
C F 3 C O 2 H
多肽的固相合成 有机合成中的保护基
C H
3
O C H
2
C l
C H
2
C l
S n C l
4
O N
H
O H
O
P h
R
1
O
E t
3
N
O
O
R
1
N H
B o c
H
O
O
R
1
N H
2
E t
3
N
( 1 )
( 2 )
B o c
H
N C O
2
H
R
2
D C C
O
O
R
1
H
N
N
H
B o c
O
R
2
O 多 肽
C F
3
C O
2
H
多 肽
C H
2
B r
H
2
N C O O H
+
C H O
C H O
O H
H O
C H O C H O
H
2
N
C H O
H
2
N
C O
2
H
O O
B r
C H O
D
C H O
B r DO H O H
B r C H O
C H O
H O
C O
2
H
4 H O
4
O H
B r O H C C O
2
H
H O
H O
C O
2
H
N C
O O
N H
2
O
C N
O
N
H
O
O H
C H O
O
C H O
完成下列转变 有机合成中的保护基
有机合成设计
有机合成中的保护基
O H
O
2
N
O
O H
C l
H
C N N C H 2 H C l2
C C -C O
2
HH O H
2
C
1,不同部位基团反应性差异的利用
O H
O
C l 2
B r 2 / P
O H
O
B r
O H
O
C l
O H
OC l
O H
O
C l+ +
饱和羧酸的 ?-H具
有较高的反应性
2 P + 3 B r
2
P B r
32
R C H
2
C O
2
H
R
B r
O
R
B r
O
H
R
B r
O H
B r
2
R
B r
O
B r
+ H B r
R
B r
O
B r
R
O H
O
+ R
O H
O
B r
R
B r
O
+
二、反应性差异的 利用
Friedel-Crafts 反应
反应性差异的利用
+ C H
3
C l3
A l C l
3
1 0 0
o
C
A l C l
3
0
o
C
R
F e C l
3
+ R X
A l C l
3
R
A l C l
3
( 0, 4 )
C H
3
C l4
C H
3
C l3
A l C l
3
( 2, 0 )
B r
2
/ C S
2
5
o
C,分 馏
H O
B r
H O
B r
2
/ H
2
O
B r
H O
B r B r
O O
N a N H
2
/ N H
3
O O
N a N H
2
/ N H
3
O O
R X
O H O
R
R ' X
O O
R
H
3
O
H
3
O
R ' X
H
3
O
O O
R
O O
R
R '
利用不同部位基团的反应性差异合成乙酰
丙酮的衍生物
反应性差异的利用
2,不同官能团反应性差异的利用
与 RMgX的 反应活性：
活泼 H >> -CHO > -CO- >> -COCl >-CO2R > -CH2X
酰化反应活性,
RCOCl ~ RCH=C=O > (RCO) 2O > RCO2Ph >
RCO2R’ > RCO2H > RCONR1R2
碳碳不饱键的加成活性：
B r 2 / C C l 4
- 2 0 o C
B r
B r 9 0 %
反应性差异的利用
反应性差异的利用
C O O H
C O O E t
C l O E t
O
+
C O O E t
O O E t
O O
N H 3
C O O E t
N H 2
O
B r
B r
H C C M g B r
+
M g B r
B r
B r
+
H B r B r M g B rE t 2 O
B r 2 / N B S B r B r 2 B r
B r B r
H B r
B r M g B rE t
2 O ( 1 ) C H 2 O
( 2 ) H 3 O
O H
H C C H
E t B r
M g
E t 2 O
E t M g B r H C C M g B r
N a B r
H 2 S O 4
B r
H B r
B r
B r
K O H / E t O H
B r
C O O H
C O O E t
C O N H 2
C O O E t
氯酶素，左旋体
反应性差异的利用
涉及氨基的保护、消旋体的拆分
O
2
N
O H
O H
N H C H C l
2
O
O
2
N
O H
O H
N H
2
C l
2
H C O H
O
O
2
N
O
N H
2
O
2
N
O
N H
2
O H
+ C H
2
O
O
2
N
O
X
O
2
N
O
O
2
N
左旋体
反应性差异的利用氯酶素的合成
O
2
N
O
B r
2
/ P h C l
2 5 - 2 8
o
C / 2, 5 h
O
2
N
O
B r
( C H
2
)
6
N
4
/ P h C l
3 3 - 3 6
o
C / 1 h O
2
N
O
B r ( C H
2
)
6
N
4
H C l / E t O H / H
2
O
3 3 - 3 8
o
C / 5 h
O
2
N
O
N H
2
H C l
A c
2
O / A c O N a
1 8 - 2 0
o
C / 2 h
O
2
N
O
H N
O
O
2
N
O
H N
O
O H
C H
2
O / N a H C O
3
/ E t O H
p H 7, 2 - 7, 5 / 3 6 - 3 8
o
C
i - P r O H / ( i- P r O )
3
A l
6 0 - 6 2
o
C
O
2
N
O H
H N
O
O H H C l / H
2
O,< 7 0
o
C / 2 h( 1 )
1 5 % N a O H,p H 9 - 1 0( 2 )
O
2
N
N H
2
O H
O H
O
2
N
N H
O H
O H
C
4
H
6
O
6
C O O H
C O O HH O
H O
N H
3
/ H
2
O
O
2
N
N H
2
O H
O H
C l
2
H C O
O
M e O H / 6 2 - 6 5
o
C,1 h
O
2
N
O H
H N C H C l
2
O
O H
3,选择性试剂的利用 反应性差异的利用
还原剂种类繁多，其中硫化碱是选择性还剂如：
O
2
N N H
2
N a N O
2
/ H C l
O
2
N N
2
C l
N E t
2
O
2
N N
N N E t
2
N H
4
H S
H
2
N N
N N E t
2N a N O
2
/ H C l
C lN
2
N
N N E t
2
O H
N N
N N E t
2
NH O
H O
3
S
H O
3
S
金属有机试剂对 ?,?-不饱和羰基化合物的亲核加
成反应有较大差异,
反应性差异的利用
有机锂试剂总是 1,2加成
有机铜试剂总是 1,4加成
格氏试剂受位阻的影响,
O
( C H
2
= C H )
2
C u L i+
O
7 2 ％
H
3
O
O
M e M g B r
E t
2
O
H
3
O
H O
9 1 %
M e M g B r / 1 % C u C l
E t
2
O
H
3
O
8 3 %
O
H O
7 %
+
C H
2
= C H L i H
3
O
O H
8 0 %
目标分子具有对称性,称为 Molecular Symmetry
目标分子经适当拆开后,也可能具有对称性,称之为潜在对称
性 (Potential Molecular Symmetry)
H O
O H
H O
O H
X
XM e O
H C l / C 6 H 6
5 - 1 0
o
C M e O
C l
F e
8 5 - 9 0
o
C
M e O
O M e
H O
O H茴香脑
己烷雌酚,女性激素替代物
三、合成问题的简化－ 分子对称性的利用
苯丙砜 (冶麻疯病 ) 合成问题的简化
N H
S O 3 N aN a O 3 S
S O 2 N H
N a O 3 S S O 3 N a
H 2 N S O 2 N H 2
N a O 3 S S O 3 N a
X
S O 3 N aN a O 3 S
X
+
C H O
+ N a H S O 3
O H
S O 3 N a
C H O
N a O 3 S
S O 3 N aN a O 3 S
O H
+ N a H S O 3
合成问题的简化
N H
S O
3
N aN a O
3
S
S O
2
N H
N a O
3
S S O
3
N a
C H O
S O
3
N a
N a O
3
S
O H
C l
H
2
S O
4
C l S O
2
C l
N H
3
H
2
N S O
2
N H
2
2 0 0
o
C 3 0 a t m
2 0 0
o
C
+ N a H S O
3
1 0 5 － 1 1 0
o
C
9 0 - 9 5
o
C
N
E t
N N
合成问题的简化
N
E t
O H CC H ON N+ + N
O
K B r / H 2 S O 4
B r
B r
P h N H 2 / E t O H N P O C l 3 / D M F N C H O
N N
E t
+ E t I
E t O H / P y
N
E t
N N
合成问题的简化
HNM e O
M e O
O M e
O M e
N HM e O
M e O
O M e
O M e
B r?
N HM e O
M e O
+
O M e
O M e
C l
O
C N
M e O
M e O
C l
M e O
M e O
M e O
M e O
E t O 2 C
O
E t O 2 C
E t O 2 C
B r
B r
O E t
O
+
H O
H O
C O 2 E t
E t O 2 C
C O 2 E t
E t O 2 C
O
+
合成问题的简化 O C O 2 M e
P h C O 2 M e
O
C O 2 M e
P h C O 2 M e
O
C O 2 M e
P h C O 2 M e
M e O 2 C C O
2 M e
P h C O 2 M e
M e O 2 C C O
2 M e
P h C O 2 M e
P h C O 2 E t
O
P h
P hC O
2 E t
O
P h
O E t
+ E t O O E t
O
P h M g C l+
P h C O
2 E t
O
P h
O E t +
P h C l + N a C N
合成问题的简化
C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
E t O
2
C
O
O
H B / E t O H
9 3 %
B r C O
2
E t
C O
2
E t
C O
2
E t
E t O N a E t O N a
O
C O
2
E t
E t O
2
C
O
O
C O
2
E t
E t O
2
C
E t O N a
2 7 %
N O
( 1 ) N a O H
( 2 ) H 3 O
C O
2
H
C O
2
H
C O
2
H
H O
2
C
7 2 %
O
O
O
O
O
A c
2
O
O
O
4 8 %
O
O
O
O
C O 2 E t
E t O 2 C
C O 2 E t
C O 2 E t
C O 2 E t
E t O 2 C
C O 2 E t
C O 2 E t
B r C O 2 E t +
O
O
N
C O
2
E t
C O
2
E t
N O E t
M e O
M e O
M e O
O
N H
O
N
O M e
O O
M e O
M e O
N H
2
O
H O
O H
O H
有机合成设计
合成问题的简化
四、有机合成战略
1,平行合成法优先
连续法,共 5步反应,每步 90％,总收率 (90%)5 = 59%
每步 80％,总收率 (80%)5 = 33%
每步 70％,总收率 (70%)5 = 17%
平行法,共 5步反应,每步 90％,总收率 (90%)3 = 73%
每步 80％,总收率 (80%)3 = 51%
每步 70％,总收率 (70%)3 = 34%
A
B
A B
C
A B C
D
A B C D
E
A B C D E
F
A B C D E F
A
B
A B
C
A B C
D
E
D E
F
D E F
A B C D E F
路线 a仅有 3步反应,其中 1步为平行反应,
路线 b有 4步反应,其中有 1步 2个平行反应,
路线 c有 5步反应,其中有 2步平行反应,
N
P h
O H
N
O
N
O
P h
O
N
B rM g
M g B r
+
M g B r
+
+
O
+ C H
2
O +
H N
a
b
c
O
H N
+
C O O H
+
B r
O
+ C H
2
O +
H N
B r
C u L i
2
+ M e C O C l
B r
+ N a C N o r C O
2
有机合成战略
有机合成战略2,合理安排反应次序
? 收率低的反应按排在前,
? 高价格原料的反应按排在后,
? 前面的反应要有利于后面反应的进行,
C l C l
N O
2
N O
2
H N O
3
H
2
S O
4
N a
2
C O
3
O H
N O
2
N O
2
H N O
3
H
2
S O
4
O H
N O
2
N O
2
O
2
N
H N O
3
H
2
S O
4
C l
N O
2
N O
2
O
2
N
H
2
O
1 4 0 - 1 5 0
o
C
O H
N O
2
N O
2
O
2
N
C l
N O
2
N O
2
O
2
N
P C l
5
是实用苦味酸的氯化制备苦味基氯
3,多步合成要满足不同要求 有机合成战略
C N
N
C l
C C l
C l
N
H
N
+
C O H
C l
C l
C C l
3
C l
+ C l
2
/ P C l
5
OC l
+ P h M g B r
C O O H
C l
+
a
b
A,总收率不高,但不使用乙醚和金属镁,成本低、安全性好,
B,邻氯体甲酸是唐精的副产品,可综合利用,步骤多,但总收
率高,
