第十二章 辅助抑制肿瘤的功能性食品 本章要点 肿瘤的基本概念 引起肿瘤发生的因素 肿瘤对人体的危害 具有辅助抑制肿瘤功能的物质 第一节 概 述 一、肿瘤的危害 1.肿瘤对人群的危害 肿瘤不管是良性还是恶性，本质上都表现为细胞失去控制的异常增殖，这种异常生长的能力除了表现为肿瘤本身的持续生长之外，在恶性肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯及经血管、淋巴管和体腔转移到身体其它部位，而这往往是肿瘤致死的原因。 恶性肿瘤已经成为人类死亡的第一位或二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。尽管与一些发达国家如美国、英国、法国、俄国、日本等相比，我国恶性肿瘤死亡率及占总死亡的比例相对较低，在我国恶性肿瘤在各种死因中也已经排在第二位，在部分城市则已排在首位；并且从70年代到90年代，肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由83.65／10万上升至108.26／10万，尤其是男性从96.31／10万上升到134.9l／10万，增长达38.60%。若按世界调整死亡率进行比较，增幅也达29.79%，远远超过同期美国的2.8%、英国的3.5%、法国的9.2%和日本的5.3%。 2.肿瘤对机体的影响 肿瘤因其良恶性质的不同，对机体的影响明显不同。 ⑴良性肿瘤 良性肿瘤对机体影响较小，但因其发生部位或有相应的继发改变，有时也可引起较为严重的后果。主要表现如下。 ①局部压迫和阻塞：是良性肿瘤对机体的主要影响。如消化道良性肿瘤(如突入管腔的平滑肌瘤)可引起肠梗阻等。 ②继发性改变：膀胱的乳头状瘤等肿瘤，表面可发生溃疡而引起出血和感染。支气管壁的良性肿瘤，阻塞气道后引起分泌物潴留也可引起肺内感染。 ③内分泌性良性肿瘤对全身的影响：内分泌的良性肿瘤常因能引起某种激素分泌过多而引起相应的内分泌症状，以及神经、肌肉及骨关节和血液等方面的症状异常。 ⑵恶性肿瘤 恶性肿瘤由于分化不成熟，生长快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因此对机体的影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述良性瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可引起更为严重的后果。 ①并发症：肿瘤可因浸润、坏死而并发出血、穿孔及病理性骨折及感染。出血是引起医生或患者警觉的信号。例如：肺癌的咯血、大肠癌的便血、鼻咽癌的涕血、子宫颈癌的阴道流血、肾癌、膀胱癌的无痛性血尿、胃癌的大便血等。 ②顽固性疼痛：肿瘤浸润、压迫局部神经可引起顽固性疼痛等症状。 ③恶病质：恶性肿瘤晚期，机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态称恶病质，可导致患者死亡。 二、肿瘤的定义与分类 1.肿瘤的概念 肿瘤(tumor，neoplasm)一种常见病、多发病，其中通常称为癌症(cancer)的恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致异常而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。正常细胞转变为肿瘤细胞后的核心问题是丧失了对正常生长调控的反应。 2.肿瘤的分类 依据肿瘤对机体危害程度的轻重不同，将肿瘤大体上分为良性肿瘤和恶性肿瘤。良性肿瘤一般对机体影响小，易于治疗，疗效好；恶性肿瘤危害大，治疗措施复杂，疗效不够理想。 恶性肿瘤的命名，按一般原则有以下3种情况： ①癌(carcinoma)：上皮组织来源的恶性肿瘤统称为癌。命名方法为：组织来源加癌。如来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌或鳞状上皮癌，简称鳞癌；来源于腺上皮的恶性肿瘤称为腺癌。 ②肉瘤：来源于间叶组织(包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、滑膜骨、软骨组织)的恶性肿瘤统称为肉瘤，命名方式是在来源的组织名称之后加“肉瘤”，例如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等。 ③癌肉瘤：一个肿瘤中既有癌的成分又有肉瘤的成分，则称为癌肉瘤。近年研究表明，真正的癌肉瘤罕见，多数为肉瘤样癌。 三、肿瘤的致病因素 肿瘤发病时涉及到多个步骤的病理过程。与肿瘤发病相关的因素依其来源、性质与作用方式的不同，可分为内源性与外源性两类。外源性因素来自外界环境，和自然环境与生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌毒素等；内源性因素有机体的免疫状态、遗传性、激素水平及DNA损伤修复能力等。 目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物(chemical carcinogen)。根据化学致癌物的作用方式可将其分为致癌物和促癌物两大类。 致癌物：是指这类化学物质进入机体后能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。如各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物、芳香胺类、亚硝胺及黄曲霉毒素等。 促癌物：又称肿瘤促进剂(tumor promoting agent)。促癌物单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油(佛波醇二酯)、糖精及苯巴比妥等。 物理因素主要包括电离辐射和紫外线照射。如长期的接触放射性同位素可引起恶性肿瘤，紫外线照射可导致皮肤癌。 四、肿瘤的预防 人类约有35%的肿瘤是与膳食因素密切相关的。只要合理调节营养与膳食结构，发挥各种营养素和非营养素自身的预防肿瘤功效，就可有效地控制肿瘤的发生。科学证实，改变膳食可以预防50%的乳腺癌、75%的胃癌和75%的结肠癌。 世界癌症研究基金会关于预防肿瘤的膳食建议为： 1.合理安排膳食，膳食中保证充分营养，食物要多样化。 2.膳食以植物性食物为主，包括各种蔬菜、水果、豆类以及粗加工谷类等。 3.一年四季，坚持每天摄入400～800g各种蔬菜和水果；每天摄入600～800g各种谷类、豆类、植物类根茎，以粗加工为主，限制精制糖的摄入。 4.红肉摄入量应低于90g／d，红肉指牛肉、羊肉、猪肉或由这些肉类加工成的食品。选择鱼和禽肉比红肉更有益健康。 5.限制高脂食物，尤其是动物性脂肪的摄入，多摄入植物油，并控制用量。限制腌制食品的摄入，控制烹调盐和调料盐的摄入，成人食盐摄入量低予6g／d。 6.不要摄入常温下储存时间过长、可能受到真菌毒素污染的食物；采用冷藏或其他合适方法保存易腐烂食物。 7.食物中的添加剂、污染物和其他残留物低于国家规定限量，它们的存在是无害的，但乱用或使用不当可能影响健康。 8.不摄入烧焦的食物，以及少量摄入直接在火上烧烤的肉、鱼、腌肉或熏肉。 9.一般不必摄入营养补充剂，营养补充剂对抗肿瘤可能没有帮助。 10.控制体重，坚持体育锻炼，反对过量饮酒。 第二节 具有辅助抑制肿瘤功能的物质 一、大蒜(Garlic) （一）主要成分 大蒜的完整组织仅存在有活性成分的前体物质──无色无味针状结晶的蒜氨酸，含量0.24%，无辣味。蒜氨酸由85% S-烯丙基蒜氨酸、2%丙基蒜氨酸和13%S-甲基蒜氨酸组成。在蒜氨酸酶与磷酸吡哆醛辅酶参与下，先生成一种复合物，再分解成具强烈辛辣味的挥发性物质──大蒜素，后者不稳定，即使在室温下也会分解，遇光、热或有机溶剂即降解成各种含硫有机化合物，形成大蒜的特殊气味。主要是二烯丙基三硫醚(大蒜新素，含量约12%～19%)、二烯丙基二硫醚(含量约23%～39%)、二烯丙基硫醚、烯丙基甲基三硫醚、烯丙基甲基二硫醚、烯丙基甲基硫醚等约30余种。这些化合物统称为二烯丙基二硫化物(diallyl disulfide，DADS)。 （二）生理功能 1.辅助抑制肿瘤：能阻断亚硝胺的合成。新鲜大蒜液对小鼠自发性乳腺癌的生长有抑制作用；提取物能抑制Morris肝癌的生长；热水煮出液对人的宫颈癌细胞J-26的抑制率达70%～90%(即含有耐热抗癌物)。日本曾用大蒜“疫苗”对接有上百万个肿瘤的小鼠进行试验，结果无一发生癌症。 大蒜滤液、大蒜油、大蒜素分别使癌细胞内环腺苷酸(cAMP)水平升高132.74%、209.6%和77%。即调动体内抑制癌因素cAMP的代谢，达到抗癌的作用。 2.免疫调节作用：可增加实验动物脾脏重量，增加吞噬细胞和T细胞数，增强吞噬细胞的吞噬能力，提高淋巴细胞转化率。免疫功能低下服用后可使淋巴细胞转化率明显升高。 3.降低胃内亚硝酸盐含量：可降低胃内亚硝酸盐含量，降低胃癌发病率。促进肠胃消化液的分泌。以及杀灭微生物等作用。 据美国卫生总署国家癌症中心于1992年用2700万美元历时3年进行的“防癌食品”研究，通过对40多种食物的比较研究，得出大蒜为第一位有效抑癌物质。 （三）食品安全学评价 1.LD50 15.1g／kg(小鼠，经口)。 2.无毒食品，一次进食不宜过多，以免刺激胃粘膜。 二、鲨鱼软骨粉(Shark Chondroitin Powder，也称食用软骨素) （一）主要成分 由鲨鱼软骨制成的一种硫酸软骨素和蛋白质的复合体，相对分子质量2万～4万。由硫酸软骨素—葡萄糖醛酸-半乳糖-木糖-丝氨酸等构成的一种酸性粘多糖与蛋白质相结合的糖蛋白。作为商品常加有糊精以制成粉末。 主要构架硫酸软骨素也有A、B、C、D、E、F等多种，其中以A、B、C三种为主，其中硫酸软骨素B又称硫酸皮肤素。鲨鱼软骨中则以D型为主。 （二）性状 灰白色至微黄褐色无定型粉末。略有特殊腥臭味和咸味，有吸湿性。溶于水呈粘稠液，加热不凝结，不溶于乙醇、丙酮和冰醋酸。 （三）生理功能 能抑制肿瘤周围血管的生长，使肿瘤细胞因缺乏营养而萎缩、脱落。 （四）食品安全学评价 1.大蒜 ⑴LD50 6700mg/kg。 ⑵遗传毒性试验阴性。 2.DADS（二烯丙基二硫化物） ⑴急性实验：大鼠经口LD50为0.26g/kg，兔经皮肤LD50为3.6g./kg。 ⑵人体的最大耐受剂量为25mg过滤液(100g大蒜用10ml去离子水匀浆)。 三、琼脂低聚糖(Agaro-oligosaccarides) （一）主要成分 由红藻类石花菜、江蓠等海藻，经碱、酸等处理后一般供食用或配制培养基等用的琼脂(亦称“洋莱”)。将琼脂在弱酸下加热以进一步水解，可得由琼脂二糖、四糖、六糖和八糖所组成的琼脂低聚糖，如加热时间延长，则可得以琼脂二糖为主，同时含有一定量κ-卡拉二糖和新琼脂二糖的混合物。 （二）生理功能 1.抑癌作用：将人的结肠癌细胞植入大鼠皮下而成负瘤体后，饲以琼脂二糖为主的琼脂低聚糖。可见肿瘤体积和重量减少，有20%的肿瘤消失。 2.抗氧化作用：当体内NO过多时，可使周围细胞破裂，并可引起慢性肾功能障碍，溃疡性大肠炎，慢性关节病变，并可导致细胞遗传因子障碍等。而琼脂二糖有抑制NO产生的活性，对已产生的NO有明显抑制其活性的活力，并使转变成无害的NO2。琼脂二糖和κ-卡拉二糖对NO的半数抑制浓度(IC50)分别为36.1μmol／L和34.7μmol/L。而新琼脂二糖的IC50则需1000μmol／L以上。 四、番茄红素(Lycopene) （一）主要成分 番茄红素属类胡萝卜素，但没有β-胡萝卜素之类能在人体内转化为维生素A的生理功能。番茄红素在番茄中的含量最高，但普通品种含量仅33～37mg／kg，但在一些特殊品种中的含量可达400mg／kg。 番茄红素在番茄等中大部分为全反式结构(71%～91%)，但在人的血液中全反式结构仅占27%～42%，而顺式却占58%～73%，在人的前列腺组织中，全反式仅占12%～21%，而顺式型却占到79%～88%。研究还表明顺式异构体比反式更容易被吸收。如加热生产的番茄酱比未加热的番茄酱更容易被吸收，就是因为未被加热的番茄酱是以全反式存在的，而番茄酱在玉米油中加热1h，番茄红素会从全反式变为顺式。 （二）性状 暗红色粉末或油状液体。油溶液呈黄橙色。耐热和耐光性优良。不溶于水，溶于乙醇和油脂。属届胡萝卜素类，纯品为针状深红色晶体(从二硫化碳和乙醇的混合液析出者)。熔点174℃，可燃。易溶于二硫化碳(1g／5ml)、沸腾乙醚(1g／3L)、正己烷(1g／14L，0℃)；溶于氯仿和苯；微溶于乙醇和甲醇。因属脂溶性色素，溶于油脂后方能被吸收利用。 在植物体中较稳定，制成的纯品易氧化，可吸收氧达30%(最后达41%)。可因光线、氧气、高温、酸、碱而破坏。 成熟的番茄中含量特别多。尚存在于灯笼大红辣椒、蔷薇果、西瓜、木瓜、番石榴、君影草果实、柿子、南瓜的果肉、葡萄柚的果实以及红色细菌之一Shiocystis等中。 （三）生理功能 1.辅助抑制肿瘤：通过抗氧化作用，抑制氧化游离基，降低发生肿瘤的危险性，已证实对预防前列腺癌、肺癌、胃癌最有效，对胰腺癌、大肠癌、食道癌、口腔癌、乳腺癌、子宫颈癌也有较好的预防作用。对已形成的肿瘤，能使之缩小，延缓扩散，尤其是前列腺癌。据美国哈佛大学的报告，每周食用10次，患前列腺癌的危险降低45%，每周4～7次，可降低20%。美国哈佛医学院1998年的临床研究，发现番茄红素能防癌，能缩小肿瘤，减慢肿瘤的扩散速度，特别是对前列腺癌、肺癌和胃癌。 2.抗辐射：防止皮肤受紫外线伤害。当紫外线照射皮肤时，皮肤中的番茄红素首先被破坏，照射紫外线的皮肤中的番茄红素比未照射皮肤减少31%～46%，而且β-胡萝卜素含量几乎不变。这表明番茄红素具有较强的减轻组织氧化损伤的作用。 五、冬凌草(Rabbosia rubescens，也称碎米亚) （一）主要成分 冬凌草甲素(oridonin)、冬凌草乙素(ponicidin)、冬凌草素(guidongnin)、卢氏冬凌草甲素(ludongnin A)，以及单萜、倍半萜、二萜、三萜等一系列萜类组分等。 （二）生理功能 对移植性动物肿瘤艾氏腹水癌、食道癌109株、乳腺癌和肉瘤S180、肝癌、网织细胞肉瘤等均有明显抑制作用。 （三）食品安全学评价 口服或滴注无明显毒副反应。少数可有轻度腹胀、肠鸣和大便次数增加。 六、虾青素(Astaxanthin) （一）性状 虾青素分子式：C40H52O4红褐色至褐色粉末或液体。在油脂溶液中呈橙红色。耐热性强，耐光性差，不随pH值变化而变色，长时间与空气接触会褪色。溶于乙醇和油脂，不溶于水。属类胡萝卜素，但不能转化为维生素A。可作为食用色素使用。 （二）生理功能 1.辅助抑癌作用：对肿瘤细胞增殖的抑制作用。对人的大肠癌SWll6细胞的增殖有明显抑制作用。此外，对膀胱癌、口腔癌和由紫外线引起的皮肤癌也有一定抑制作用。 2.抗氧化作用：有很强的抗氧化和消除自由基的作用，在类胡萝卜素中，随着共轭双键的增加而增强，以虾青素的作用最强，虾青素的抗氧化性比α-生育酚强100～150倍。 3.增强免疫功能：能促进T细胞的活性作用。 （三）食品安全学评价 许多日常食物中含有大量的虾青素,养殖大西洋鲑鱼含虾青素4～10mg/kg,野生银大马哈鱼平均含虾青素14mg/kg,红大马哈鱼的虾青素质量浓度高达40mg/kg。人分别服用3.6mg/d、7.2mg/d、14.4mg/d剂量的虾青素都没有出现不良反应 ,而且血浆LDL氧化的速率随剂量增加而减慢。最近，Mera医药公司进行了如下实验：33位健康成年人志愿者每天服用3.85mg或19.25mg天然虾青素(来源于血球藻干粉)，持续29ｄ，在实验前、实验中和实验后对志愿者进行全面的身体检查，包括体重、肤色、外貌、血压、视觉、色觉、深度感知、眼、耳、鼻、口腔、咽喉、牙齿、胸腔、肺、尿样分析、血样分析(血细胞计数、血色素、肝酶活性等)，没有发现虾青素有毒副作用。其他研究结果也说明虾青素是安全的。 七、硒及含硒制品(Selenium products) （一）概述 硒为人体必需的微量元素之一,是红细胞中谷胱甘肽过氧化物酶等的必要成分，并以此形式与生育酚相互协同发挥抗氧化作用，即防止不饱和脂肪酸中双键的氧化，使细胞膜避免过氧化物损害。此外也以甲酸脱氢酶、甘氨酸还原酶和肌肉蛋白等形式存在。估计人体含硒约14～20mg，主要分布于肺、肝、皮肤、肾、毛发等中，其中的1／3存在于肌肉尤其是心肌中。在血液中的含量为1～10／μmol／L。动物缺硒时可表现为：禽类生长障碍、羽毛失常、胰腺的纤维变性；牛羊则患白肌病；猪可发生饮食性肝坏死等。近年来经进一步研究，发现硒与肿瘤、免疫等有密切关系。 在天然食品麦芽、大麦、鱼类、大蒜、蘑菇等中都含有丰富的硒(mg／kg)：小麦胚1.11，小麦麸皮0.63，小麦面粉0.19，麦片0.45，鳕鱼0.43，比目鱼0.34、牡蛎0.65，生大蒜0.25，鲜蘑菇0.13，猪肾1.89，牛肉0.20，鸡腿肉0.14，鱼粉1.93。 为弥补天然食品中硒量的不足，按GB2760---1996规定，可用硒酸钠、亚硒酸钠、硒蛋白、富硒食用菌粉，富硒酵母等作为硒源。其中富硒酵母因其安全性和吸收率高而广为采用。 （二）生理功能 1.辅助抑制肿瘤作用 ⑴硒进入机体后，与蛋白质相结合而成为谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，该酶具有明显的抗氧化作用，能抑制和分解过氧化反应，从而清除自由基，保护细胞的畸变，并能修复细胞畸变所带来的分子损伤，起到抑制肿瘤的作用。 ⑵硒能调节环腺苷酸(cAMP)的代谢，抑制肿瘤细胞中磷酸三酯酶的活性，使能抑制肿瘤细胞DNA合成的cAMP的水平提高，阻止肿瘤细胞的分裂，从而起到抗肿瘤的作用。 ⑶硒能增强吞噬细胞的吞噬作用，增强T细胞和B细胞的增殖力，即通过提高机体细胞的免疫功能而起到抗肿瘤的作用。 ⑷硒能影响致癌物质的代谢，抑制前致癌物转变成致癌物。 ⑸维生索A和E均能增强硒的抗肿瘤能力。 2.免疫调节作用 ⑴硒能刺激机体产生较多的免疫球蛋白IgM和IgG。 ⑵硒能激活巨噬细胞、脾淋巴细胞的增殖反应和T淋巴细胞的活性。 ⑶硒能明显提高中性粒细胞的活性氧化代谢产物(ROS)的产生，增强中性粒细胞的吞噬能力。 3.降低黄曲霉毒素的毒性 缓和由其所致的急性损伤(肝中心小叶坏死的程度和死亡率)。 八、十字花科蔬菜 （一）主要成分 十字花科蔬菜是一类因有十字花而得名的蔬菜,包括卷心菜(Cabbage)、花茎甘蓝、花菜、白菜、萝卜及其他的芸苔科和芸苔属蔬菜。有些研究报告证明十字花科蔬菜及其某些成分可能具有防癌作用。异硫氰酸酯是天然存在于各种十字花科蔬菜中的葡糖异硫氰酸酯的降解产物，是研究的最多的十字花科蔬菜的成分。目前，已对20多种天然和合成异硫氰酸酯预防癌症发生的能力进行了研究。挥发性异硫氰酸酯是蔬菜的硫葡糖苷释放出来的，具有明显的气味。异硫氰酸丙烯酯(芥子油)普遍存在于卷心菜中。水田芥菜中有丰富的异硫氰酸苯乙酯。中国大白菜中有蔓菁素(一种吲哚)。十字花科蔬菜中有各种具有化学预防作用的化学物质，其浓度取决于降水、日照、土壤和种子储备情况等。 （二）生理功能 流行病学研究表明，摄入十字花科蔬菜预防肺、胃、结肠肿瘤。体内试验证明，对致癌物有混合的脱甲基和氧化作用；预防肝、肺、乳腺、胃和食管肿瘤的发展；对GST和其他酶活性有混合作用。 （三）食品安全学评价 1.异硫氰酸丙烯酯：美国学者曾用大鼠和小鼠进行两年研究来评估食物级异硫氰酸丙烯酯(allyl isothiocyanate，AITC)的致癌作用。AITC引起雄性F344／N大鼠膀胱移行上皮细胞乳头状瘤。AITC对雌性F344／N大鼠皮下纤维肉瘤的作用不确定，AITC对雄性或雌性B6C3F1小鼠不致癌。另一项研究用雄性和雌性大鼠和小鼠各50只，将AITC溶于玉米油中每周灌胃5次，持续103周，AITC的剂量分别为12或25毫克／千克，另设相同数量的单用玉米油的阴性对照组。 日本将medaka幼鱼暴露于AITC 0.0185mg／L，28天后与对照组相比，其存活与生长状况明显较低，慢性毒性值为0.013mg／L。 2.苯甲基异硫氰酯(enzyl isothiocyanate，BITC)：BITC的剂量在100mg／kg体重以下时，没有显示主要由药物引起对动物的毒性反应。在给药后的第一个48小时内观察到有一点颤抖。剂量在200mg／kg或以上时，全部动物在24小时内中毒死亡。BITC的LD50为140mg/kg。 思考题 1.什么是肿瘤？ 2.怎样预防肿瘤的发生？ 3.引起肿瘤发生的因素有哪些？ 4.肿瘤对人群有什么影响？ 5.肿瘤对人体有哪些危害？ 6.具有辅助抑制肿瘤功能的物质有哪些？ 参考文献 1 曾益新主编.面向21世纪课程教材《肿瘤学》.北京：人民卫生出版社，1999 2 吴坤主编.营养与食品卫生学.第五版.北京：人民卫生出版社，2003 3 陈君石，闻芝梅.功能性食品的科学.北京：人民卫生出版社，2002 4 郑建仙.功能性食品学.北京：中国轻工业出版社，2003 5 凌关庭主编.保健食品原料手册.北京：化学工业出版社，2002 6.孙静，黄建.十字花科蔬菜的防癌作用. 国外医学《卫生学分册》，2003，30(1)：19