第十六章 调节肠道菌群的功能性食品 本章要点 1.肠道主要有益菌及其作用 2.具有调节肠道菌群功能的物质 第一节 概述 人体和动植物体一样，按生态学（ecology）规律在一定的生态环境（ecological environment）中生活，机体与机体外环境生态间或与机体内定居的微生物群之间的关系，分别属于外生物态学或宏观生态学（macroecology）和内生态学或微观生态学（microecology）。为着本文的目的，我们只讨论微观生态学的一些方面。 一、肠道微生态 1. 肠道微生态简介 在长期的进化过程中，宿主与其体内寄生的微生物之间，形成了相互依存互相制约的最佳生理状态，双方保持着物质、能量和信息的流转，因而机体携带的微生物与其自身的生理、营养、消化、吸收、免疫及生物拮抗等有密切关系。 有学者曾提出，一个健康人全身寄生的微生物（主要是细菌）有1271g之多，其中眼1g、鼻1g、口腔20g、肺20g、阴道20g、皮肤200g，当然最多的还是肠道，达1000g，总数为100万亿个（1014），相当于人体细胞数（1013）的10倍。在人体微生态系统中，肠道微生态是主要的，最活跃的，一般情况下也是对人体健康有更加显著影响的。 2.人体肠道菌群及其构成 人类肠道菌群约有100余种菌属，400余菌种，菌数约为1012~1013个/g粪便，占干粪便重1/3以上，其中以厌氧和兼性厌氧菌为主，需氧菌比较少。形态上有拟杆菌、球菌、拟球菌和梭菌。这些细菌产生各种酶，起着对人体有益、无关和有害的作用，有的是肠道定植菌，有的只是一时的过路菌。肠道是一个细菌的寄宿地或者说是一个发酵车间。在人体功能与饮食或药物影响下产生的肠道环境条件的改变，肠道菌群的构成与数量也随之而变化。从而也对机体健康，首先是肠道功能产生重要影响。因而人们要研究并力求保持对人体健康最佳的肠道菌群构成，这便是本节及有关章节的阐述的主要问题。 婴儿在出生之前的肠道是无菌的。在出生同时，各种菌开始在婴儿的肠道内繁殖。最初是大肠菌和肠球菌、梭菌占主体，出生后5天左右，双歧杆菌开始占优势。在婴儿期双歧杆菌保持者绝对优势的状态，母乳喂养儿之所以抗病力强，其理由之一即为肠道内双歧杆菌占绝对优势而起到防御感染的作用。 在婴幼儿期占绝对优势的双歧杆菌从断奶开始直到成年期渐渐显示出减少的趋势，类杆菌真细菌等成年人型菌逐渐占有优势。到了中老年以后，双歧杆菌进一步减少，韦永球菌等有害菌在进一步增加。因此，对中老年人，增加肠道内双歧杆菌和乳杆菌，对人体健康将十分有利。 二、肠道主要有益菌及其作用 双歧杆菌与乳杆菌是人肠道中有益菌的代表，其所以有益，主要是降低肠道pH，抑制韦永氏球菌、梭菌等腐败菌的增殖，减少腐败物质产生，同时也因pH下降而对病原菌的生存与增殖很不利。下面仅对乳杆菌与双歧杆菌对人体的有益作用略加介绍。 表16－1 肠道菌群中主要细菌的作用 有益作用 肠道菌 有害作用 肠道菌  免疫调节 大肠埃希菌 乳杆菌 真杆菌 双歧杆菌 拟杆菌 腹泻与便秘、致病性感染、肝、脑损害与致肿瘤 绿脓假单胞菌 变形杆菌 葡萄球菌 梭杆菌 肠球菌 大肠埃希菌 链球菌 真杆菌 拟杆菌                      助消化、促吸收与延缓衰老 乳杆菌 双歧杆菌 拟杆菌    抑制外来菌与病原菌的生长 肠球菌 乳杆菌 链球菌 真杆菌 双歧杆菌      产生腐败产物 拟杆菌    产生致癌物 大肠埃希菌 链球菌 拟杆菌  合成维生素与分解腐败产物           1．乳杆菌（lactotacillus） 乳杆菌是人们认识最早、也是研究较多的肠道有益菌。最常见的应用例是从20世纪20年代就开始生产饮用的用人工培养的嗜酸乳杆菌及其接种培养的发酵乳和酸乳，用以纠正便秘及其他肠道疾病。现在已知的乳杆菌对人体健康的有益作用主要有以下4点。 （1）抑制病原菌和调整正常肠道菌群：嗜酸乳杆菌对肠道某些致病菌具有明显的抑制作用，如大肠埃希菌中的产毒菌种、克雷伯菌、沙门菌、志贺菌、金黄色葡萄球菌以及其他一些腐败菌。这种机制作用既归因于代谢产物中的短链脂肪酸（SCFA），也有抗菌样物质的作用。在大剂量抗生素治疗时和治疗后，肠道正常菌群被大量杀灭，难辨芽孢梭菌过度增殖可引起伪膜性肠炎，而嗜酸乳杆菌既能控制该菌过度增殖同时又能抑制其产生毒素。从而起到保护肠道菌群的作用。另一方面，嗜酸乳杆菌还能与外籍菌或称过路菌或致病菌竞争性地占据肠上皮细胞受体而达到抗菌作用。 （2）抗癌与提高免疫能力：迄今已有的研究和报告，可将其这种作用列出如下几点：①激活胃肠免疫系统，提高自然杀伤（N K）细胞活性；②同化食物与内源性和肠道菌群所产生的致癌物；③减少β-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、硝基还原酶、偶氮基还原酶的活性，这些被认为与致癌有关；④分解胆汁酸。 （3）调节血脂：该菌能减低高脂人群的血清胆固醇水平，而对正常人群则无降脂作用。其解释机制为，对内源性代谢的调节与利用和使短链脂肪酸加速代谢。 （4）乳杆菌促进乳糖代谢：乳杆菌可分解乳糖，加速其代谢。因而对不习惯食用鲜奶与奶粉的人，可以饮用乳杆菌发酵的酸奶，这对我国克服膳食结构中缺奶（相当多的人是由于对奶不适应）有主要应用价值。当然对为数不多的真正乳糖不耐症的人也是有益的。 2．双歧杆菌(bifidobacterium) 对人体健康有益作用十分明显，以至成为近年保健食品开发的一个热点。 （1）抑制肠道致病菌:1994年G. R. Gibson曾以双歧杆菌属5种菌种对8种病原菌作平板扩散法抗菌敏感性试验（平行3次），结果所有双岐杆菌菌种均显示出较显著的抑菌作用。 （2）抗腹泻与防便秘：双歧杆菌的重要生理作用之一是通过阻止外袭菌或病原菌的定植以维持良好的肠道菌群状态，从而呈现出既纠正腹泻又防止便秘的双向调节功能。Hotta等证明，双歧杆菌制剂对儿童菌群失调性腹泻具有显著的疗效，国内外许多保健食品的开发应用，都显示它对肠道功能的双向调节作用。便秘是中老年人群的一大顽症，大量的文献报告，无论是口服活菌制剂，还是服用双歧杆菌，都能降低肠道pH，改善肠道菌群构成，而迅速地解除便秘。 （3）免疫调节与抗肿瘤：双歧杆菌的免疫调节主要表现为增加肠道IgA的水平。另一方面，双歧杆菌的全细胞或细胞壁成分能作为免疫调节剂，强化或促进对恶性肿瘤细胞的免疫性攻击作用。双歧杆菌还有对轮状病毒的拮抗性，与其他肠道菌的协同性屏障作用以及对单核吞噬细胞系统的激活作用。 （4）调节血脂：双歧杆菌的调节血脂作用已有不少文献报告。以雄性Wistar大鼠添加10%~15％双歧杆菌因子（低聚糖）、历时3~4个月的试验表明，在不改变体重前提下，呈现出显著地降血脂作用。 （5）合成维生素和分解腐败物：除青春双歧杆菌外，其他各种杆菌均能合成大部分B族维生素，其中长双歧杆菌合成B2和B6的作用尤为显著。双歧杆菌分泌的许多生理性酶是分解腐败产物和致癌物的基础，如酪蛋白磷酸酶、溶菌酶、乳酸脱氢酶、果糖-6-磷酸酮酶、半乳糖苷酶、半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、结合胆汁酸水解酶等。 三、肠道菌群失调 如前所述肠道菌群栖息在人体肠道的共同环境中，保持一种微观生态平衡。如果由于机体内外各种原因，导致这种平衡的破坏，某种或某些菌种过多或过少，外来的致病菌或过路菌的定植或增殖，或者某些肠道菌向肠道外其他部位转移，即称为肠道菌群失调（enteric dysbacteriosis）引起肠道菌群失调的原因较多，如婴幼儿喂养不当、营养不良、中老年年老体弱；肠道与其他系统急慢性疾病、长期使用抗生素、激素、抗肿瘤药、放疗或化疗等，均可引起肠道菌群失调。 肠道菌群失调可有如下4种常见的表现。一是腐败菌显著增多、双岐杆菌与乳杆菌减少，常见于中老年人，大多数情况下无临床症状，甚至可以认为不是异常现象，但可有消化吸收功能与食欲不佳、腹涨、产气、便秘等一般不适反映，这是改善肠道菌群功能食品最为适用的人群，往往收效明显。二是肠道菌群的比例失调，有人按比例失调程度分为3度。第1度由于某种食物或药物引起轻微短期的大肠菌与肠球菌减少，原因去除后即可恢复。第2度为正常肠道菌显著减少，过路菌增多，可引起肠道异常发酵及各种肠炎，如各种致病菌引起的食物中毒及消化道传染病；白色念珠菌、放线菌、隐球菌、毛霉菌引起的真菌性肠炎。第3度为肠道正常菌被抑制，而由过路菌所代替，如由服用抗生素引起的难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎等。 四、肠道微生态的调整 由上述可见，近年来人们不论是在理论上或应用上都十分重视肠道微生态，并力求使其向有益于人体健康方向调整。调整的措施可归纳为二大方面。 1.一般性调整措施 （1）强调婴儿的母乳喂养。大量研究已经证明，母乳喂养儿肠道中的双歧杆菌占肠道菌群的比例远远高于人工喂养儿； （2）膳食结构合理化，尤其是保持乳品在膳食构成上的适宜比例，由于乳品能提供乳糖、降低肠道pH及其他原因，而有利于乳杆菌、双歧杆菌等有益菌的增殖并有效地抑制腐败菌与致病菌； （3）适当控制抗生素一类制菌药物的应用，尤其是长期应用是造成肠道菌群失调的重要原因之一； 2.利用有益活菌制剂及其增殖促进因子利用有益的活菌制剂及其促进增殖制剂，保证或调整有益的肠道菌群构成，从而收到特定的健康利益，是当前国内外保健食品开发有效的、重要的领域。 具有调节肠道菌群功能的物质 目前国内外研究开发的具有调节肠道菌群功能的物质主要是两种： 一、有益活菌制剂 通称probiotics，主要是以双歧杆菌和各种乳杆菌为主，也有其他细菌。商品名称很多， 如以双歧杆菌为有效菌的贝菲得、回春生、双岐王、金双岐、丽株肠乐；以乳杆菌或乳杆菌与双歧杆菌为有效菌种的有昂立1号、三株、裴菲康等；也有以需氧菌为主的活菌制剂，利用其耗氧特点，在肠道内形成厌氧环境，从而有利于占肠道菌群绝大部分的厌氧菌与兼性厌氧菌的生长，而保持肠道菌群的正常构成。这一类制剂有以蜡样芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌等为活性菌的促菌生、整肠生等制剂。对这类活菌制剂主要要求是安全、有效及保持一定的生菌存活率。这类制剂用于保健食品应该符合的条件是：有效菌的存活率高（例如活菌达108~106/ml, g）；制剂的商品流转与货架保存中活菌含量稳定性好；动物或人体实验证明，有效菌能在肠道定植和增殖；无病原性及有害产物；对人体（宿主）肠道菌群调整作用明显，增加肠道有益菌比例，减少、至少不增加有害及不利菌的比例。国外这类活菌制剂的开发，主要也是用双歧杆菌、乳杆菌，也有肠球菌。美国除保健用品外，还将其作为生物治疗剂(biotherapeutic agents)，用以治疗腹泻，以及预防和治疗由应用抗生素引起的伴联性腹泻与肠道菌群失调。 二、有益菌增殖促进剂 这类物质称为prebiotics，有人译为有益菌促生物，针对双歧杆菌的有人称为双歧因子 （bifidus foctor）等。在汉语中似乎尚无公认的统一名称。这－类物质是近年来国际学术界和产业界研究与开发的热点，即通过这类物质使机体自身的生理性固有的菌增殖，形成以有益菌占优势的肠道生态环境。这种物质的研究起源于Gyorgy发现母乳中含有双歧杆菌增殖因子，后来又观察到母乳喂养儿与非母乳喂养儿肠内双歧杆菌的数量有明显差异，且后者的抵抗力不如前者。 近年来，日本、欧美各国对促进有益菌增殖物质的研究与开发集中于一些低聚糖类。低聚糖（Oligosaccharide）是指2~10个单糖以糖苷键连接起来的糖类总称。传统的蔗糖、饴糖、乳糖均属于低聚糖，但它们没有这种功能。有这种功能的低聚糖能被双歧杆菌、乳杆菌等有益菌选择性利用，但在人消化道内因没有此类糖的水解酶故不能消化吸收，因而又称之为“不能利用的碳水化合物”（Unavailable saccharides）或“双歧杆菌增殖因子”（Bifidus factor）。同时证明了人乳酪蛋白对双歧杆菌、乳杆菌的促进增殖作用归因于低聚糖组分，且低聚糖能产生对人乳酪蛋白的β-消除反应。有一些报告认为口服低聚糖后，回肠中低聚糖的回收率达89.4士8.3%，能值为9.5土0.6kJ/g(2.27士0.14kcal/g)，说明低聚糖的不消化不吸收和低热能性质。国内外研究利用的低聚糖有很多种，只就我们作为保健食品活性物质检测过的就有异构化乳糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖（水苏糖与棉籽糖）等。这些产品纯度都不高，一般在40%~50%（其余为其他糖类）上下。文献报告它们对不同人体可使双歧杆菌增殖10~1000倍，同时肠道中大肠菌、梭菌、肠球菌等则相应减少，肠道总菌数无大改变。选用这类物质至少要符合如下几项基本要求：在上消化道基本不消化、不吸收；能促进有益菌的增殖；能有效改善肠道菌群构成；有改善宿主肠道功能的作用。 三、有益菌及其增殖因子的综合制剂 此类制剂国外称为Synbiotics,汉语暂无统一公认的名称。鉴于双歧杆菌与乳杆菌在制剂 形式、保存与人服用后均有许多不稳定因素，所以人们主张将这类有益菌与增殖促进剂并用。这方面虽然还有一些问题有待研究，但我们对其中一些产品的应用检测证明，它在改善肠道菌群构成和降低肠道pH与缓解便秘上的功效却是明显的，可靠的。尽管其中有益的菌不多，甚至极少，仍然在改善这类肠道功能上，效果卓著。所以当前在这类保健食品的开发上，这种有益菌及其增殖因子并用的产品是值得推广的。 思考题 1.简述肠道主要有益菌及其作用 2.具有调节肠道菌群功能的物质有哪些？ 3.如何设计改善肠道菌群功能的保健食品？ 参考文献 1 于守洋.中国保健食品进展.北京：人民卫生出版社，2001 2 郑建仙.功能性食品.北京：人民卫生出版社，1995