教 案 首 页 课程名称 药剂学 年级 2004级 专业，层次 药学，高职  教 师  专业技术职务  授课方式 （大，小班） 大班 学时 8+1学时  授课题目（章，节） 第三章 液体药剂  基本教材 参考书目 基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育出版社，2006，第1版。 参考书：药剂学，中国医药科技出版社，1999  教学目的和要求 掌握表面活性剂的概念、种类、结构特征和应用 掌握液体制剂的特点、分类，常用溶剂、常用附加剂的类型及选用原则 掌握药物的溶解度与溶解速度的概念及增加药物溶解度的方法 掌握溶液剂、芳香水剂、糖浆剂的概念、特性及制备方法 理解高分子溶液和溶胶剂的制备方法 掌握乳剂的概念、分类、常用的乳化剂种类及选用原则，熟悉乳剂的形成理论、制备方法及其稳定性 掌握混悬剂的概念、稳定剂的种类和制备方法，理解混悬剂的稳定性 理解合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂的概念和应用  大体内容和时间安排、教学方法 第一节 表面活性剂 2学时 讲授和示教 第二节 液体制剂的组成 1学时 讲授和示教 第三节 溶液型液体制剂 1学时 讲授和示教 第四节 高分子溶液剂和溶胶剂 1学时 讲授和示教 第五节 乳剂 1学时 讲授和示教 第六节 混悬剂 1学时 讲授和示教 第七节 不同给药途径用液体制剂 1学时 讲授和示教 第八节 液体制剂的包装与贮存 自 学 讲授和示教 讨论及作业 1学时 单元练习  教学重点，难点 重点： 溶液型液体制剂、高分子溶液剂和溶胶剂、乳剂、混悬剂的制备方法 难点： 溶液型液体制剂、高分子溶液剂和溶胶剂、乳剂、混悬剂的制备要点  学员学习方法：课堂学习、作业和练习 参考书刊 ： 1．2005年《中国药典》 2．陈明非主编.药剂学基础.2002年出版   内 容 教具、教法及时 间 分 配  第三章 液体药剂 第一节 表面活性剂 一、表面活性剂的概念和结构特征 1．表面活性剂的概念 表面现象：是指在物质界面上产生的所有物理化学现象。表面现象是自然界中普遍存在的基本现象，如雨滴、彩虹、泡沫等。 表面张力：是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。液滴、油滴在没有外力影响或外力很小时趋于球形就是因为表面张力的作用（见教材图31）。 表面活性：一定条件下的任何纯液体都具有一定的表面张力，可因溶质的加入而发生变化。如糖类可使水的表面张力略升高，肥皂和洗衣粉则可使之显著下降。使液体表面张力下降的性质称表面活性。能使液体表面张力下降的物质称表面活性物质。 表面活性剂（surfactant）：是指具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。此外，表面活性剂还应具有增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等应用性质，这是与一般表面活性物质的重要区别。 2．表面活性剂的结构特征 表面活性剂为双亲性分子结构，一般由亲油的非极性烃链和一个以上亲水的极性基团组成。烃链长度一般不少于8个碳原子；极性基团可以是解离的离子基团或不解离的亲水基团，可以是羧酸、磺酸、硫酸酯及其可溶性盐以及磷酸基与磷酸酯基、氨基或胺及其盐酸盐，也可以是羟基、酰胺基、醚键、羧酸酯基等。如肥皂是脂肪酸类（R—COO-）表面活性剂，其结构中亲油基团是脂肪酸烃链（R—），亲水基团是解离的脂肪酸根（—COO-）。 【相关链接】表面活性剂的吸附性 二、表面活性剂的分类 根据表面活性剂极性基团的解离性质，分为离子表面活性剂和非离子表面活性剂。根据离子表面活性剂所带电荷不同，又分为阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。 1．阴离子表面活性剂 阴离子表面活性剂起表面活性作用的是阴离子部分。 （1）肥皂类。系高级脂肪酸的盐，通式为（RCOO-）n Mn+。分为碱金属皂、碱土金属皂和有机胺皂。本类有良好的乳化能力，但易被酸破坏，碱金属皂还可被钙、镁盐等破坏。因有刺激性，一般只用于外用制剂。 （2）硫酸化物。系硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为ROSO3-M+。主要有硫酸化蓖麻油（土耳其红油）、十二烷基硫酸钠（SDS，月桂醇硫酸钠）、十六烷基硫酸钠等。本类乳化能力很强，且较稳定，较耐酸和钙、镁盐，主要用作外用软膏的乳化剂。 （3）磺酸化物。系脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物等，通式为RSO3-M+。常用的有二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等，后者为目前广泛使用的洗涤剂。本类的水溶性、耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物稍差，但渗透力强，易起泡消泡，去污力强，在酸性水溶液中稳定，为优良的洗涤剂。 2．阳离子表面活性剂 阳离子表面活性剂起表面活性的是阳离子部分，也称阳性皂，为季铵化物。 分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，通式为：[RNH3]+ X-。主要有苯扎氯铵（洁尔灭）和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。本类水溶性大，在酸性和碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性作用和杀菌作用。但毒性较大，常用作消毒杀菌剂。 3．两性离子表面活性剂 分子结构中同时具有正、负电荷基团，故在碱性水溶液中呈现阴离子表面活性剂的性质，具有良好的起泡、去污作用；在酸性溶液中则呈现阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。 （1）卵磷脂。属天然表面活性剂，从蛋黄和大豆中提取制得，分别称作蛋磷脂和豆磷脂。外观呈透明或半透明黄色或黄褐色油脂状，对热非常敏感，在酸性和碱性条件以及酯酶作用下易水解。不溶于水，可溶于氯仿、乙醇、石油醚等有机溶剂。本品毒副作用小，是制备静脉注射乳剂及脂质微粒制剂的主要辅料。 （2）氨基酸型与甜菜碱型。为合成化合物，其阴离子部分主要是羧酸盐，阳离子部分为季铵盐（甜菜碱型）或胺盐（氨基酸型）。常用的氨基酸两性离子表面活性剂Tego MHG杀菌作用强而毒性小于阳离子表面活性剂。 4．非离子表面活性剂 在溶液中不解离，亲水基团一般为甘油、聚乙二醇等多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等，以酯键或醚键与亲水基团结合，广泛用于外用制剂、口服制剂和注射剂。 （1）脂肪酸甘油酯。主要是脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油脂。表面活性较弱，HLB值为3～4，主要用作W/O型辅助乳化剂。 （2）脂肪酸山梨坦。商品名为司盘(Span)，系脱水山梨醇与各种不同的脂肪酸缩合而成的酯类化合物。根据脂肪酸品种和数量不同而有不同的产品。常用品种有司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。是常用的W/O型乳化剂，多与吐温配合使用。 （3）聚山梨酯。商品名为吐温(Tween)，系聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。可用作增溶剂、润湿剂及O/W型乳化剂。常用品种有吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85等。 （4）聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类。商品名分别为卖泽（Myrij）和苄泽（Brij）。聚氧乙烯脂肪酸酯类是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯，根据聚氧乙烯基聚合度和脂肪酸不同有不同的品种，如卖泽45、卖泽49、卖泽51、卖泽52、卖泽53等；聚氧乙烯脂肪醇醚类是由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚，常用品种有苄泽30、苄泽35等。两类表面活性剂水溶性和乳化能力均较强，可作为增溶剂及O/W型乳化剂使用。 （5）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。又称泊洛沙姆（Poloxamer），商品名为普朗尼克（Pluronic）。通式为 HO(C2H4O)a·(C3H6O)b·(C2H4O)cH 。根据共聚比例的不同，可有各种不同分子量的产品，一般分子量在1000～14000之间。若聚氧乙烯基比例增加，亲水性增加；反之，聚氧丙烯基比例增加，亲油性增加。Poloxamer188（Pluronic F68）是一种O/W型乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的极少数乳化剂之一。 三、表面活性剂的基本性质和应用 （一）表面活性剂的基本性质 1．胶束的形成 表面活性剂溶于水时，当其在溶液表面的正吸附达到饱和后，继续加入表面活性剂，其分子即转入溶液内部。由于其分子的两亲性，使多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的胶束（见教材图3-3）。开始形成胶束的最低浓度称临界胶束浓度（CMC）。表面活性剂在水中达到CMC后，分散系统由真溶液变为胶体溶液，同时表面张力降低、增溶作用增强、起泡性能和去污力增大，并出现丁达尔（Tyndall）现象等。增加亲油基、降低温度和加入无机盐都能使CMC值减小。在一定浓度范围的表面活性剂水溶液中，胶束呈球状结构，亲水基团分布在球状胶束的表面，亲油基团上一些与亲水基团相邻的次甲基形成整齐排列的栅状层，而亲油基团则紊乱缠绕形成内核，具非极性液态性质。若在非极性溶剂中则形成反向胶束。随着表面活性剂浓度增加及类型不同，胶束结构逐渐从球状至棒状、束状，直至板状、层状等（见教材图3-4）。 2．亲水亲油平衡值（HLB值） （1）HLB值的概念与应用。表面活性剂亲水性和亲油性的强弱是影响其性能的主要因素。HLB值是用来表示表面活性剂的亲水或亲油能力大小的数值。根据经验，将表面活性剂的HLB值范围限定在0～40，其中非离子型表面活性剂的HLB值在1～20之间，即完全由疏水的碳氢基团组成的石蜡的HLB值定为0，完全由亲水的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB值定为20，既具碳氢链又有氧乙烯链的表面活性剂的HLB值则介于二者之间。可见，HLB值是指定数，HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越强。常用表面活性剂的HLB值（见教材表3-1）。亲水性或亲油性能力过强的表面活性剂因易溶于水或油，降低表面张力的作用较弱。 （2）HLB值的计算方法。为了得到适宜的HLB值，提高制剂的质量，实际工作中常常用两种或更多种表面活性剂混合使用，此时可利用非离子表面活性剂HLB值的加和性来计算混合后的HLB值，公式如下： 　　 （式3-1） 　 式中HLBA、HLBB分别为A和B两种表面活性剂的HLB值，WA、WB分别为表面活性剂A和B的量。 非离子表面活性剂的HLB值亦可通过经验式计算求出，公式为：  （式3-2） 式中MW、M0分别为表面活性剂亲水基团和亲油基团的分子量。 【相关链接】表面活性剂的复配 3．表面活性剂的生物学性质 （1）对药物吸收的影响。表面活性剂可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，这取决于药物在胶束中的扩散速度、生物膜的通透性改变等。若药物被增溶在胶束内，药物可以顺利从胶束中扩散或胶束与胃肠黏膜可迅速融合，则增加吸收。如吐温80可明显增加螺内酯的口服吸收。由于表面活性剂溶解生物膜脂质，增加了上皮细胞的通透性，可促进药物吸收，如十二烷基硫酸钠可增加头孢菌素钠、四环素等的吸收，但应注意长期类脂质损失可能造成的肠黏膜损害。 （2）与蛋白质的相互作用。蛋白质在酸性条件下解离带有正电荷，可与阴离子表面活性剂发生电性结合；在碱性条件下解离带有负电荷，则可与阳离子表面活性剂起反应。此外，离子型表面活性剂还可能破坏蛋白质结构中的次级键（盐键、氢键及疏水键）而使蛋白质变性失活。 （3）毒性。表面活性剂的毒性大小依次为：阳离子型＞阴离子型＞非离子型，静脉给药的毒性大于口服，Polaxamer188毒性最低可供静脉用。此外，离子表面活性剂具有较强的溶血作用，一般限于外用；非离子表面活性剂则溶血作用轻微，而吐温类的溶血作用比其他含聚氧乙烯基的表面活性剂为小，依次为：吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80。 （4）刺激性。表面活性剂长期或高浓度使用可能出现皮肤与黏膜的损害，吐温类刺激性很低。 （二）应用 1．表面活性剂的增溶作用 表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)。起增溶作用的表面活性剂称增溶剂（solubilizer）。如甲酚在水中的溶解度仅2%左右，但在肥皂溶液中却可增加到50%。在药剂中，一些挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等许多难溶性药物常借此增溶，形成澄明溶液或提高浓度。 表面活性剂能增大难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果。如前所述，胶束是由表面活性剂的亲油基团向内、亲水基团向外而形成的球状结构。整个胶束内部是非极性的，外部是极性的，难溶性药物被胶束包藏或吸附而使溶解度增大（见教材图36）。 影响增溶作用的因素主要是温度、增溶剂的种类与用量、加入的顺序和药物的性质。HLB值、pH值、表面活性剂的复配等对增溶也有影响。 对于离子表面活性剂，随温度升高其溶解度及增溶质在胶束中的浓度均增加。当升高到某一温度时，表面活性剂的溶解度急剧增大，这一温度称为Krafft点，其对应的溶解度即为该离子表面活性剂的CMC。Krafft点越高，其CMC越小。Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，当温度在Krafft点以上时表面活性剂具有更好的表面活性，因此应用时温度应高于Krafft点温度。 对于一些聚氧乙烯类非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，致使其在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液由清变浊，这一现象称为起昙，此温度称为昙点（cloud point）或浊点。当温度降低到昙点以下时，溶液恢复澄明。吐温类表面活性剂有起昙现象，但某些聚氧乙烯类非离子表面活性剂如泊洛沙姆188、108等在常压下观察不到昙点。 2．起泡剂和消泡剂 起泡剂（foaming agent）指可产生泡沫的表面活性剂，一般具有较强的亲水性和较高HLB值，在溶液中可降低溶液的表面张力而使泡沫稳定。中草药的乙醇或水浸出液在剧烈搅拌或蒸发浓缩时可产生稳定的泡沫，原因就是其中含有皂苷、蛋白质、树胶或其他具有表面活性的物质。在产生稳定泡沫的情况下，加入一些HLB值为1～3的亲油性较强的表面活性剂，其可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上取代原来的起泡剂，因本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表面活性剂称为消泡剂（antifoaming agent）。 3．去污剂 去污剂或洗涤剂（detergent）是指用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为13～16。常用的去污剂有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。去污的机理包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。 4．消毒剂和杀菌剂 表面活性剂可使细菌生物膜蛋白质变性或破坏。大部分阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。根据使用浓度不同，这些消毒剂可分别用于皮肤消毒、伤口或黏膜消毒、器械和环境消毒等。如苯扎溴铵为广谱杀菌剂，皮肤消毒、局部湿敷和器械消毒分别使用0.5%醇溶液、0.02%水溶液和0.05%水溶液（含0.5%亚硝酸钠）。 第二节 液体制剂的组成 液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。 同相应固体剂型相比，液体制剂的特点是药物分散度大，吸收快；某些固体药物制成液体制剂后可通过调整浓度而减少刺激性；油或油性药物制成乳剂后易服用，吸收好；易于分剂量，服用方便；给药途径广泛等。但液体制剂尚存在许多问题，如化学稳定性差；水性制剂易霉变，非水溶剂具有一定药理作用；携带、运输、贮存不方便等。 一、液体制剂的分类 （一）按分散系统分类 1．均相液体制剂 药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中形成的溶液，为均匀分散体系，属热力学稳定体系，包括低分子溶液剂和高分子溶液剂两种。 2．非均相液体制剂 药物以分子聚集体的形式分散于分散介质中形成的溶液，为多相分散体系，包括溶胶剂（又称疏水胶体溶液）、乳剂和混悬剂三种。 按分散系统分类，分散相微粒大小决定了分散体系的特征（见教材表3-3）。 （二）按给药途径分类 1．内服液体制剂 如合剂、糖浆剂、滴剂、口服乳剂、口服混悬剂等。 2．外用液体制剂 包括皮肤用液体制剂如洗剂、冲洗剂、搽剂等，五官科用液体制剂如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等和直肠、阴道、尿道用液体制剂如灌肠剂、灌洗剂等。 二、液体制剂的常用溶剂 溶剂对药物的溶解性、分散性及制剂的稳定性、治疗效果均有很大影响，故制备液体制剂时应选择优良的溶剂。选择条件是对药物具有较好的溶解性和分散性；化学性质稳定，不与药物发生反应；不影响主药的药效和含量测定；无毒性，无刺激性，无不适臭味；成本低廉等。 溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂，其品种、特性及应用注意事项（见教材表3-4、表3-5及表3-6）： 三、液体制剂常用的附加剂 为了克服液体制剂的霉败现象，改善其色、香、味，使病人乐于服用和防止差错等，液体制剂中常常加入防腐剂、矫味剂和着色剂等。 （一）防腐剂 防腐剂指能够抑制微生物生长繁殖的物质。液体制剂尤其是以水为溶剂及含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质。即使是抗菌药的液体制剂，由于药物对其抗菌谱以外的微生物不起抗菌作用，也可能出现微生物滋生繁殖，《中国药典》2005年版规定了制剂中的微生物限度标准。为了保证液体制剂的质量，必须防止污染和加入防腐剂。 1．防止污染 防止微生物污染是防腐的重要措施，包括加强生产环境的管理、清除污染源、加强制剂生产者的个人卫生管理等。 2．液体制剂中常需加入防腐剂 在液体制剂的生产中完全避免微生物的污染是很困难的，所以通常加入适宜的防腐剂抑制其滋生繁殖，达到防腐目的。 常用防腐剂的分类（见教材表3-7），在这些防腐剂中液体制剂最为常用的品种（见教材表3-8）。 【相关链接】《中国药典》2005年版一部微生物限度标准（部分） （二）矫味剂 1．甜味剂 包括天然的和合成的两大类（见教材表3-9），天然的甜味剂蔗糖及单糖浆应用最广泛。 2．芳香剂 包括天然香料（如薄荷油、桂皮水）和人工香料（如苹果香精、香蕉香精）两大类，可以改善制剂的气味和香味。 3．胶浆剂 通过其黏稠性干扰味蕾的味觉而矫味，多用于矫正涩酸味。常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶等的胶浆。为增加其矫味效果，常在胶浆剂中加入适量糖精钠或甜菊苷等。 4．泡腾剂 制剂中常以碳酸氢钠、有机酸（如枸橼酸、酒石酸）及适量香精、甜味剂等组成泡腾剂，遇水后产生CO2 ，CO2溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矫味，从而改善盐类的苦味、涩味和咸味。 （三）着色剂 又称色素，分天然色素和人工合成色素两类，可改变药剂的外观颜色，用以识别药剂的浓度或区分应用方法，同时改善药剂的外观。只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。 1．天然色素 我国传统上采用无毒植物性色素（如胡萝卜素、甜菜红、姜黄、叶绿素铜钠盐、焦糖等）及矿物性色素（如氧化铁等）。 2．合成色素 色泽鲜艳，价格低廉，但大多毒性较大，应注意用量不宜过多。 （1）食用色素。我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红、苋菜红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄等，常配成1%贮备液使用，一般用量不宜超过万分之一。 （2）外用色素。常用的有伊红（又称曙红，适用于中性或弱碱性溶液）、品红（适用于中性、弱酸性溶液）以及美蓝（又称亚甲蓝，适用于中性溶液）等合成色素。 （四）其他 为了增加液体制剂的稳定性，有时尚需加入pH 调节剂、抗氧剂、金属络合剂等。 第三节 溶液型液体制剂 溶液型液体制剂是指小分子药物以分子或离子（直径在1nm以下）状态分散在溶剂中所形成的均匀分散的液体制剂。包括溶液剂、糖浆剂、芳香水剂、醑剂、甘油剂、酊剂等。其特点主要有药物分散度大，易吸收；稳定性差，特别是某些药物的水溶液；多采用溶解法制备等。 一、药物的溶解与稀释 （一）药物的溶解度 溶解度（solubility）系指在一定温度（气体在一定压力）下一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量，一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干ml溶剂中表示，也可用物质的量浓度来表示。《中国药典》2005版用极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶等表示药品的近似溶解度。 【相关链接】影响药物溶解度的因素 （二）溶解速度 溶解速度系指在一定温度下单位时间内溶出溶质的量。溶解速度取决于溶剂与溶质分子之间的引力以及溶质分子在溶剂中的扩散速度。 【相关链接】影响药物溶解速度的因素 （三）浓溶液的稀释法 1．溶液浓度的表示方法 溶液浓度是指一定量溶液或溶剂中所含溶质的量。其表示方法有多种，中国药典采用的滴定液和试液的浓度为物质的量浓度，表示方法是mol/L（摩尔/升）。而药物溶液的百分浓度，除另有规定外，指溶液100ml中含有溶质若干克。 【相关链接】《中国药典》2005版关于溶液百分比的规定 2．浓溶液的稀释方法 在浓溶液中加入一定量的溶剂得到所需浓度的溶液，称为溶液的稀释。根据稀释前后溶液中所含溶质的量不变，稀释公式应为：  （式3-5） 式中，C1、V1分别为浓溶液的浓度和体积，C2、V2分别为稀释后溶液的浓度和体积。使用本公式时，应注意等式两边的单位一致。 （四）增加药物溶解度的方法 1．制成可溶性盐类 一些难溶性的有机药物若其分子中含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与其成盐后成为离子型极性化合物，从而增加药物在水中的溶解度。含酸性基团的药物如对氨基水杨酸、水杨酸、苯甲酸、巴比妥类等可与碱（常用氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化铵等）成盐；含碱性基团的药物如生物碱、普鲁卡因、可卡因等可与酸（常用盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸及醋酸、枸橼酸、酒石酸等有机酸）成盐。应注意制成盐后其稳定性、刺激性、毒性、疗效等也常发生变化。 2．引入亲水基团 将亲水基团引入难溶性药物分子中可增加在水中的溶解度。如维生素B2在水中的溶解度为1:3000以上，结构中引入-PO3HNa形成维生素B2磷酸酯钠，溶解度可增大约300倍。 3．使用混合溶剂 药剂学中最常用的混合溶剂是水、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇300或400等水溶性有机溶剂组成的混合体系，可增大某些难溶性有机药物的溶解度。如氯霉素在水中的溶解度仅为0.25%，采用水中含有25%乙醇与55%甘油的复合溶剂可制成12.5%的氯霉素溶液。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度相加的平均值，但也有高于此值的。当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时，药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中的溶解度相比出现极大值，此现象称为潜溶，此混合溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。 4．加入助溶剂 一些难溶性药物当加入第三种物质时，能够增加药物在水中的溶解度而不降低其生物活性，此现象称为助溶（hydrotropy），加入的第三种物质称为助溶剂。 助溶机理一般认为是药物与助溶剂形成可溶性络盐、复合物或通过复分解反应生成可溶性复盐。例如难溶于水的碘（l:2950）用碘化钾作助溶剂，可形成络合物（I2+KI→KI3）使碘在水中的浓度达5%；咖啡因在水中的溶解度为1:50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1:1.2；茶碱在水中的溶解度为1:20，用乙二胺助溶形成氨茶碱复合物，溶解度提高为1:5；乙酰水杨酸与枸橼酸钠经复分解反应生成溶解度大的乙酰水杨酸钠。 常用的助溶剂有：①某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；②酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等；③某些无机化合物，如碘化钾、氯化钠、硼砂等三类。 5．加入增溶剂 参见本章第一节表面活性剂部分。 二、溶液剂 溶液剂（solutions）系药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂（见教材图3-7），可内服也可外用。 【课堂活动】复方碘口服溶液的制备 ［处方］　碘　　　　 　　　　　　　　　　　　　50g 碘化钾　　　　　　　　　　　　　　　100g 纯化水适量　　　　　　　　　 加至 1000ml ［制法］ 取碘化钾，加入少量纯化水约100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入纯化水适量至1000ml，即得。 本品可调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病如甲状腺肿、甲亢等的辅助治疗。一日3次，每次0.1～0.5ml，饭前用水稀释5～10倍后服用。 讨论： （1）描述所制备的溶液的外观，分析其组成并说明碘化钾在此处方中的作用。 （2）概括溶液剂制备的操作步骤。 （一）溶液剂的制法 溶液剂的制备方法有三种，包括溶解法、稀释法和化学反应法。溶解法最常用，其工艺流程： 操作要点：① 取总量1/2～3/4的溶剂加入药物搅拌溶解；②小量药物（如毒药）或附加剂（如助溶剂、抗氧剂等）或溶解度小的药物应先溶解；③ 难溶性药物采用适当方法增加溶解度，溶解缓慢的药物采用粉碎、搅拌或加热等措施加快溶解；④液体药物及挥发性药物应最后加入；⑤溶剂应通过滤器加至全量。 （二）质量要求 含量准确、澄明、稳定、色香味符合规定。 三、糖浆剂 糖浆剂（syrups）系指含有药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是中药材的提取物。单纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。糖浆剂特点：可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜；高浓度糖浆剂因渗透压大自身具有抑菌作用；低浓度糖浆剂易染菌，需添加抑菌剂。 糖浆剂按用途可分为单糖浆、芳香糖浆和药用糖浆三类（见教材表3-10）。 【相关链接】《中国药典》2005版有关糖浆剂的规定 （一）糖浆剂的制备方法 1．溶解法 （1）热溶法。将药用蔗糖置沸水中，继续加热至全溶，趁热过滤，或降温后加入药物，搅拌、溶解、过滤，并通过滤器加纯化水至全量，分装即得。本法优点：蔗糖溶解速度快，过滤速度快；加热过程易杀死微生物，糖内含有的某些高分子杂质可凝聚滤除。但加热过久或超过100℃，使转化糖含量增加，制品的颜色容易变深。适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。 （2）冷溶法。室温下将蔗糖溶于纯化水或含药溶液中制备糖浆剂的方法。制备的糖浆剂颜色较浅，适用于对热不稳定或易挥发的药物。缺点是生产周期长，易染菌。 2．混合法 将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法，适合制备含药糖浆。优点：简便、灵活、可大量配制。 【相关链接】药物的加入方法 （二）制备糖浆剂时应注意的问题 应选择无色、无异臭的药用白糖；所用器具应洁净或灭菌处理并避菌操作；热溶法应严格控制加热的温度、时间，不能直火加热（可采用蒸汽夹层锅），注意调整pH值等。 【课堂活动】枸橼酸哌嗪糖浆的制备 ［处方］　枸橼酸哌嗪　　　　　　　　　　　　 160g 蔗糖　　　　　　　　　　　　　　　　650g 尼泊金乙酯 　　　　　　　　　　　 　0.5g 矫味剂　　　　　　　　　　　　　　 适量 纯化水　　　　　　　　　　　 加至 1000ml ［制法］ 取纯化水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，过滤，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量纯化水，使全量为1000ml，搅匀，即得。 本品为澄明的、带有矫味剂芳香气味的糖浆状溶液，用于治疗蛔虫病、蛲虫病。 讨论： （1）说出本糖浆剂的类型，并分析其组成。 （2）说明本制法适用于什么类型的药物。 四、其他常见溶液药剂 （一）芳香水剂 芳香水剂（aromatic waters）系指芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。用水与乙醇的混合液作溶剂制成的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。芳香水剂浓度一般都很低，可矫味、矫臭和作分散剂使用。 制备芳香水剂，纯净的挥发油和化学药物常用溶解法和稀释法，含挥发性成分的药材多用水蒸气蒸馏法。芳香水剂不稳定，多数易分解、变质甚至霉变，故不宜大量配制和久贮。 【实例分析】薄荷水 ［处方］ 薄荷油 0.5ml 聚山梨酯80 2ml 纯化水 加至 1000ml ［制法］ 取薄荷油与聚山梨酯80混匀后，加纯化水适量使成1000ml，搅匀即得。 本品为芳香矫味药与驱风药，用于胃肠充气或作溶剂。 ［分析］ （1）本法为溶解法制备芳香水剂，聚山梨酯80在其中起增溶剂作用。 （2）本品亦可采用稀释法，即用浓薄荷水1份加纯化水39份稀释制得。 （二）醑剂 醑剂（spiritus）系指挥发性药物的浓乙醇溶液剂，可供内服与外用。用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂。醑剂中药物浓度可达到5～10%，乙醇浓度一般为60～90%，醑剂除用作治疗（如樟脑醑、芳香氨醑）外，也可用来做芳香矫味剂（如复方橙皮醑、薄荷醑等）。醑剂应密闭贮存且不宜时间过长。 醑剂的制备方法有溶解法和蒸馏法两种，制备过程中应注意防水。 【实例分析】樟脑醑的制备 ［处方］ 樟脑 100g 95%乙醇 加至 1000ml ［制法］ 取樟脑溶于约800ml乙醇中，充分溶解后再添加乙醇至全量，搅匀即得。必要时可用干燥滤器和滤材过滤。 ［分析］ （1）本品为无色液体，有樟脑特臭，含醇量应为80～87%。常温下易挥发，应密闭阴凉处保存。 （2）本品遇水易析出结晶，所用器材及包装材料应干燥。 （三）甘油剂 甘油剂（glycorina）系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。甘油具有黏稠性、吸湿性，对皮肤、黏膜有滋润作用，能使药物滞留于患处的时间延长，更有效地发挥治疗作用。由于其黏度高能缓和药物的刺激性，故可用于黏膜。甘油吸湿性较大，应密闭保存。 制备方法有溶解法（如碘甘油是由碘及碘化钾用纯化水溶解后再加甘油混匀制成）、化学反应法（如硼酸甘油是由甘油与硼酸经化学反应生成硼酸甘油酯，再将反应产物溶于甘油中制成）。 第四节 高分子溶液剂和溶胶剂 高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。以水为溶剂者，称为亲水性高分子溶液（又称胶浆剂、亲水胶体溶液）。以非水溶剂制备的称为非水性高分子溶液剂。高分子溶液剂属于热力学稳定系统。亲水性高分子溶液剂有一定的黏稠性和保护作用，在药剂生产中常用作乳化剂、黏合剂、助悬剂和片剂的包衣材料等。 溶胶剂系指固体药物微细粒子（1～100nm）分散在水中形成的非均匀分散的液体制剂，又称疏水胶体溶液。如氧化银溶胶、氢氧化铁溶胶等。溶胶剂属于热力学不稳定体系，将药物分散成溶胶状态，其药效会出现显著的变化。该制剂目前很少使用，但溶胶微粒的特殊性质对于纳米制剂的发展具有十分重要的意义。 一、高分子溶液剂的制备 高分子化合物的制备均要首先经过溶胀过程。溶胀是指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子中的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀，结果使高分子空隙间充满了水分子，这个过程称有限溶胀。由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子化合物分子间的作用力（范德华力），使溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。无限溶胀一般进行得很慢，常需搅拌或加热等才能完成。形成高分子溶液的这一过程称为胶溶。胶溶的快慢取决于高分子的性质以及工艺条件。 高分子溶液的制备方法有： 1．溶解法 取所需水量的1/2～4/5，将高分子物质或其粉末分次撒在液面上或浸泡于水中，使其充分吸水膨胀胶溶，必要时略加搅拌。如羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、胃蛋白酶等。 2．醇分散法 取粉末状高分子原料置于干燥容器内，先加少量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇或搅拌使溶。如西黄蓍胶、白芨胶等。 3．热溶法 片状、块状的高分子原料应先加少量冷水放置浸泡一定时间，使其充分吸水膨胀，然后加足量的热水并加热使其胶溶。如明胶、琼脂等。 【实例分析】胃蛋白酶合剂的制备 ［处方］ 胃蛋白酶 20g 稀盐酸 20ml 橙皮酊 20ml 单糖浆 100ml 羟苯乙酯溶液（5%） 10ml 纯化水 加至 1000 ml ［制法］ 取稀盐酸、单糖浆加纯化水约800ml，混匀，缓缓加入橙皮酊、羟苯乙酯溶液，随加随搅拌，再将胃蛋白酶缓缓撒在液面上，静置使其自然膨胀，轻加搅拌使溶解，再加水使成1000ml，轻轻摇匀，即得。 本品为助消化药，用于缺乏胃蛋白酶或病后消化机能减退引起的消化不良。 ［分析］ （1）胃蛋白酶极易吸潮，称取时应迅速。称完后应及时分撒于液面，不宜长时间露置于空气中。 （2）胃蛋白酶在pH1.5～2.0时活性最强，故一般要求pH 1.5～2.5之间，但盐酸的量若超过0.5%时会破坏其活性，故胃蛋白酶不能和稀盐酸直接混合，需用纯化水稀释后配制。 （3）本品不得用热水溶解及加热促溶，也不能强力搅拌以及用棉花、滤纸过滤等，以免影响活性和稳定性。 （4）本处方中橙皮酊为芳香性苦味健胃药，既作芳香剂又有一定健胃作用。单糖浆为矫味剂。羟苯乙酯溶液为防腐剂。 【相关链接】高分子化合物的胶凝性 二、溶胶剂的制备 1．分散法 （1）机械分散法。常采用胶体磨进行制备。药物、分散介质以及稳定剂从加料口处加入胶体磨中，胶体磨以10000r/min转速高速旋转将药物粉碎成胶体粒子范围。本法可制成质量很高的溶胶剂。 （2）胶溶法。又称解胶法，系使新生的粗粒子重新分散成溶胶粒子的方法。如新生成的AgCl粗分散粒子加稳定剂，经再分散可制得AgCl溶胶剂。 （3）超声分散法。用20000Hz以上超声波所产生的能量使粗分散相粒子分散成溶胶剂的方法。 2．凝聚法 （1）物理凝聚法。通过改变分散介质的性质使溶解的药物凝聚成为溶胶的方法。如将硫磺溶于乙醇制成饱和溶液，过滤，将滤液细流加入水中，硫磺在水中的溶解度突然降低，迅速析出的硫磺凝聚成胶粒而分散于水中。 （2）化学凝聚法。借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶的方法。如用硫代硫酸钠与稀盐酸作用，生成的新生态硫分散于水中，形成溶胶。 第五节 乳 剂 乳剂（emulsions）系指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂（见教材图3-9，图3-10）。分散成液滴的一相称为内相、分散相或不连续相，而包在液滴外面的一相则称为外相、分散介质或连续相。乳剂可供内服和外用（供口服的稳定的水包油型乳剂称口服乳剂），经灭菌或无菌操作法制备的还可供注射用。乳剂属于热力学不稳定体系，须加入乳化剂使其容易形成和稳定，故乳剂是由水相、油相和乳化剂三者组成的液体制剂。 根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写为O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。而按照液滴粒径大小，乳剂可分成微乳、亚微乳和普通乳（见教材表3-11）。 乳剂的特点：①药物制成乳剂后分散度大，生物利用度提高；②油性药物制成乳剂能保证剂量准确；③水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用；④外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；⑤静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。 【相关链接】复合型乳剂 一、乳剂的制备 1．胶溶法 （1）干胶法（油中乳化剂法）的工艺流程（见教材图3-12）： （2）湿胶法（水中乳化剂法）的工艺流程（见教材图3-13）： 制备要点：先制备初乳。在初乳中油、水、胶三者要有一定比例，若用植物油，其比例为4:2:1，若用挥发油其比例为2:2:1，液状石蜡比例为3:2:1。所用胶粉一般为阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶。 2．新生皂法 工艺流程如下（见教材图314）： 利用植物油所含的硬脂酸、油酸等有机酸与加入的碱如氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，生成新生皂作为乳化剂，经搅拌或振摇制成乳剂。若生成钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，生成钙皂则为W/O型乳化剂。多用于乳膏剂的制备。 3．机械法 工艺流程如下（见教材图315）： 将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂。本法可不考虑混合顺序，而是借助机械提供的强大能量制成乳剂。乳化机械主要有高速搅拌机、乳匀机、胶体磨等。 4．两相交替加入法 向乳化剂中少量多次地交替加入水或油，边加边搅拌或研磨，即可制得乳剂。 【实例分析】鱼肝油乳的制备 [处方] 鱼肝油　　　　　　　　　　　　　　 368ml 吐温80 　　　　　　　　　　　　　　 12.5g 西黄蓍胶 　　　　　　　　　　　　　　 　 9g 甘油 19g 苯甲酸 1.5g 糖精 0.3g 杏仁油香精 2.8g 香蕉油香精 0.9g 纯化水适量 共制 1000ml [制法] 将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌 5min，用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌5min，投入吐温80，搅拌20min，缓慢均匀地投入鱼肝油，搅拌80min，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10min后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨，重复研磨2～3次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。 本品用于治疗维生素A与D缺乏的辅助剂。 [分析] （1）本处方中吐温80为乳化剂，西黄蓍胶是辅助乳化剂，苯甲酸为防腐剂，糖精是甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。 （2）本品是O/W型乳剂，也可用阿拉伯胶为乳化剂采用干胶法或湿胶法制得。 （3）因本法采用机械法制备，成品液滴细小而均匀，较为稳定。 【相关链接】纳米乳的制备 二、乳剂形成的必要条件 （一）乳剂的形成理论 要制成符合要求的乳剂，首先必须借助于机械力提供足够的能量将分散相分散成小的液滴，其次是提供使乳剂稳定的必要条件。 1．提供乳化所需的能量 乳剂形成时，分散相形成液滴均匀分散于分散介质中，需要借助乳化机械所做的功，使液体被切分成小液滴而增大表面积和界面自由能。其实质是将机械能部分地转化成液滴的界面自由能，故必须提供足够的能量，使分散相能够分散成微细的乳滴。乳滴愈细需要的能量愈多。 2．加入适宜的乳化剂 （1）降低界面张力。油水两相形成乳剂的过程，是不相溶的两液相界面增大的过程。乳滴愈细，新增加的界面就愈大，界面自由能也愈大，因此已分散的液滴趋向于重新聚集变大从而降低表面自由能，导致分层。因此，为使乳剂保持一定的分散和稳定状态，必须降低界面自由能。加入适宜的乳化剂，使其吸附在乳滴的周围，可有效地降低界面张力，使界面自由能降低。 （2）形成牢固的乳化膜。乳化剂被吸附在油、水界面上降低界面张力的同时，能在液滴的周围有规律地定向排列，即乳化剂的亲水基朝向水，亲油基朝向油，形成乳化膜。乳化剂在液滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也越稳定。乳化膜有三种类型：单分子乳化膜、多分子乳化膜和固体微粒乳化膜。 （3）确定形成乳剂的类型。决定乳剂类型的因素有多种，最主要的是乳化剂的性质和乳化剂的HLB值。形成乳剂时，乳化剂分子的亲水基伸向水相，亲油基伸向油相，若亲水基大于亲油基，乳化剂伸向水相的部分较大而使水的界面张力降低很大，可形成O/W型乳剂。反之，则形成W/O型乳剂。 不同种类的乳化剂，具有不同的亲水亲油性。天然或合成的高分子乳化剂亲水基特别大，降低水的界面张力大，故形成O/W型乳剂。固体微粒乳化剂若亲水性大可形成O/W型乳剂，若亲油性大则形成W/O型乳剂。 3．具有适宜的相比 乳剂中油、水两相的容积比称为相比。制备乳剂时分散相浓度一般在10％～50％之间，相容积比在25％～50％时乳剂稳定性好。如分散相浓度超过50％，乳滴之间的距离很近，乳滴易发生碰撞而合并或转相，从而使乳剂不稳定。故制备乳剂时，应有适宜的相比。 （二）乳化剂的种类、要求与选择 乳化剂是乳剂的重要组成部分，其基本要求是：具有较强的乳化能力；一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；可以口服、外用或注射给药；受各种因素的影响小；稳定性好。 1．乳化剂的种类 乳化剂包括天然乳化剂、表面活性剂类、固体粉末类和辅助乳化剂四大类，其特点、品种等（见教材表3-12）： 2．乳化剂的选用原则 乳化剂的种类很多，应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑，适当选择。 （1）根据乳剂的类型选择。处方设计中乳剂的类型若为O/W型乳剂，应选择O/W型乳化剂；W/O型乳剂则选择W/O型乳化剂。 （2）根据乳剂的给药途径选择。主要考虑乳化剂的毒性、刺激性。口服乳剂应选择无毒性的天然乳化剂或某些亲水性非离子型乳化剂。外用乳剂应选择无刺激性、长期应用无毒性的乳化剂。注射用乳剂则应选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂。 （3）根据乳化剂性能选择。应选择乳化能力强、性质稳定、受外界因素影响小、无毒、无刺激性的乳化剂。 （4）混合乳化剂的选择。乳化剂混合使用可获得适宜的HLB值，使乳化剂有更大的适应性，形成更为牢固的乳化膜，并增加乳剂的黏度，从而增加乳剂的稳定性。乳化剂混合使用时，必须符合油相对HLB值的要求。 三、乳剂的稳定性 乳剂属于热力学不稳定的非均相分散体系，其不稳定现象（见教材图3-16）主要表现在以下几方面。 1．分层 又称乳析，系指乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。分层的主要原因是由于分散相和分散介质之间的密度差造成。液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律。减小液滴半径，将液滴分散得更细；减少分散相与分散介质之间的密度差；增加分散介质的黏度，均可减少乳剂分层的速率。分层现象是可逆的，此时乳化膜依然完整，乳剂经振摇后仍能恢复成均匀状态。但分层后的乳剂外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破裂。优良的乳剂分层过程应十分缓慢。口服乳剂在规定条件下检查不应有分层现象。 2．絮凝 乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。絮凝状态仍保持液滴及乳化膜的完整性，但絮凝的出现表明乳剂稳定性降低，通常是乳剂合并破裂的前奏。 3．转相 由于某些条件的变化而引起乳剂类型的改变称为转相。如由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型。转相主要是由于乳化剂的性质改变而引起，如以油酸钠（O/W型乳化剂）制成的乳剂，遇氯化钙后生成油酸钙（W/O型乳化剂），乳剂可由O/W型变为W/O型。向乳剂中添加反类型的乳化剂也可引起乳剂转相。此外，乳剂的转相还受相比的影响。 4．合并与破裂 乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大，称为合并。合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。此时液滴界面消失，虽经振摇也不可能恢复到原来的分散状态，故破裂是不可逆的变化。乳剂稳定性与乳化剂的理化性质及液滴大小密切相关。乳化剂形成的乳化膜愈牢固，液滴愈小，乳剂愈稳定。故制备乳剂时尽可能使液滴大小均匀一致。此外，增加分散介质的黏度，也可使液滴合并速度减慢。 多种外界因素如温度的过高过低、加入相反类型乳化剂、添加电解质、离心力的作用、微生物的增殖、油的酸败等均可导致乳剂的合并和破裂。 5．酸败 乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等，导致酸败、发霉、变质的现象称酸败。添加抗氧剂、防腐剂等，可防止乳剂的酸败。 三、乳剂的质量检查 乳剂的质量检查项目主要包括乳剂的粒径和粒度分布的测定、分层现象的观察、乳滴合并速度的测定、稳定常数的测定及黏度的测定等。 第六节 混悬剂 混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂（见教材图3-17）。混悬剂中药物微粒一般在0.5～10 (m之间，小的可为0.1 (m，大的可达到50 (m或更大。分散介质多数为水，也可用植物油。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。 混悬剂大多数为液体制剂，但《中国药典》2005年版尚收载有干混悬剂（如阿奇霉素干混悬剂、硫酸钡干混悬剂等），其系按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，并方便贮藏和携带。在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、栓剂和软膏剂等都有混悬型形式存在。 以下情况可考虑制成混悬剂：①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；②药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；③两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时；④为了使药物产生缓释作用等。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用。 【相关链接】《中国药典》2005年版口服混悬剂相关内容 一、制法 混悬剂制备时，应使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。混悬剂的制备方法包括分散法和凝聚法。 （一）分散法 1．制备工艺流程（见教材图3-18） 2．操作要点 （1）亲水性药物，如氧化锌、炉甘石、碳酸钙、磺胺药等，一般应先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量（即加液研磨法）。加液研磨法可使药物粒度更小，微粒可达0.1～0.5 (m。 （2）疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物共研后再加液体研磨混匀。 （3）对于质重、硬度大的药物，可采用中药制剂常用的“水飞法”， “水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。 （4）小量制备可用乳钵，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。投药瓶不易盛装太满，以留出适当空间便于用前摇匀。 【实例分析】复方硫洗剂的制备 ［处方］ 沉降硫 　　　　　　　　　　　　　30g 硫酸锌　　　　　　　　　　　　　　　 30g 樟脑醑　　　　　　　　　　　　　　 250ml 羧甲基纤维素钠　　　　　　　　　　　　5g 甘油　　　　　　　　　　　　　　　 100ml 纯化水　　　　　　　　　　 加至　1000ml ［制法］ 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。 ［分析］ （1）硫磺为强疏水性药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。 （2）羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬液的动力学稳定性。 （3）樟脑醑为10％樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。 （二）凝聚法 1．物理凝聚法 物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成10 (m以下（占80％～90％）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。如醋酸可的松滴眼液的制备。 2．化学凝聚法 用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌。如胃肠道透视用硫酸钡的制备。此法现已少用。 二、混悬剂的稳定性和稳定剂 （一）稳定性 混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的混悬剂存在更大的稳定性问题。 1．混悬粒子的沉降速度 混悬剂中的微粒静置时受重力作用产生沉降，其沉降速度服从Stokes定律：  （式3-6） 式中，ν 为沉降速度； γ为微粒半径；ρ1、ρ2分别为微粒和介质的密度；g为重力加速度；η为分散介质的黏度。 由Stokes公式可见，混悬微粒沉降速度与微粒半径的平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是：①尽量减小微粒半径（可采取适当方法将药物粉碎的尽量小），以减小沉降速度；②增加分散介质的黏度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差。可向混悬剂中加入高分子助悬剂，既可增加分散介质黏度，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时助悬剂被吸附在微粒表面，增加了微粒的亲水性。但混悬剂中的微粒大小是不均匀的，较大微粒沉降迅速，细小微粒沉降较慢，更细小微粒由于布朗运动，可长时间悬浮在介质中保持混悬状态。 2．混悬微粒的荷电与水化 混悬剂微粒可因某些基团的解离或吸附离子而荷电，具有双电层结构与ζ电位，微粒双电层与ζ电位的存在是其稳定的主要因素，其次双电层中离子由于水化而形成的水化膜，阻止了微粒间的相互聚结，对混悬剂的稳定也起一定作用。当向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小。 3．絮凝与反絮凝 在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的ζ电位，使带有相同电荷的微粒间排斥力下降，ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒可形成疏松的絮状聚集体。该絮状聚集体具有很好的再分散性。形成絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。与非絮凝状态比较，絮凝状态具有沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀混悬状态的特点。制备混悬剂时，一般应控制絮凝剂用量使ζ电位在20～25 mV范围内，以达到疏松的絮凝状态。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中阴离子比阳离子絮凝作用强，同时，离子价数增加1，絮凝作用增加10倍。 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。 4．结晶增大与转型 由于混悬剂粒子的粒度分布不均匀，在放置过程中就会出现小的微粒数目不断减少、大的微粒数目不断增加、微粒沉降速度加快的现象。其原因是药物的微小结晶粒子的溶解度，大于较大结晶粒子的溶解度，分散介质中药物的浓度对微小粒子是不饱和的，而对于大粒子是饱和的或过饱和的，这样微小粒子会不断溶解消失，而大粒子则作为晶核不断长大，结果造成粒子粒度增加。在混悬剂中加入抑晶剂可阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的物理稳定性。 5．分散相的浓度和温度 在同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻能破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。 （二）混悬剂的稳定剂 为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时可加入稳定剂。常用的稳定剂包括助悬剂（suspending agents）、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等（见教材表3-13 ）。 【相关链接】 触变胶与触变性 三、混悬剂的质量检查 1．微粒大小的测定 混悬剂中微粒的大小与混悬剂的质量、稳定性、药效和生物利用度密切相关。所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法等很多方法都可测定混悬剂粒子大小。 2．沉降体积比的测定 沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比，可用来评价混悬剂的稳定性及稳定剂的效果。测定方法：用具塞量筒量取50ml混悬剂样品，密塞，用力振摇1min，记录混悬物的开始高度H0，静置3h，记录混悬物沉降后的最终高度H，则其沉降体积比F为：  （式3-7） F值在1～0之间。F值愈大，表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度，混悬剂愈稳定。口服混悬剂（包括干混悬剂）沉降体积比应不低于0.90。 3．絮凝度的测定 絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示：  （式3-8） 式中，F为絮凝混悬剂的沉降体积比，F∞为去絮凝混悬剂的沉降体积比，β表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。β值愈大，絮凝效果越好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。 4．重新分散试验 优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散。试验方法：将混悬剂置于100 m1具塞刻度量筒内，以每分钟20转的速度转动一定时间，量筒底部的沉降物应重新均匀分散。重新分散所需转动次数越少，说明混悬剂再分散性能良好。 5．流变学测定 采用旋转黏度计测定混悬液的流动曲线，根据流动曲线的形状可确定混悬液的流动类型，用以评价混悬液的流变学性质。 第七节 不同给药途径用液体制剂 在本章前几节中介绍的液体制剂是按分散系统进行分类的，在临床工作中常常根据需要按照不同给药途径进行分类。 一、合剂 合剂（mixtures ）系指以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的口服液体制剂（滴剂除外）。临床上使用的所有的口服液体制剂除滴剂外都属于合剂（见教材图3-19）。合剂可以 是溶液型、混悬型或者乳剂型。制剂有浓口服补液盐合剂、小儿止咳合剂、复方甘草合剂等。合剂中可加入适宜的附加剂，如防腐剂、稳定剂等。若加入蔗糖作为附加剂，除另有规定外，含蔗糖量应不高于20%（g/ml）。单剂量灌装的合剂也可称口服液。如双黄 连口服液、安神补脑液等。口服液主要以水为溶剂，少数口服液中含有一定量的乙醇。 二、搽剂和涂剂 搽剂（linimients）系指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳状液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用。有镇痛、收敛、保护、消炎、引赤、抗刺激作用等。起保护作用的搽剂多用油、液状石蜡为分散剂；起镇痛、抗刺激作用的多用乙醇为分散剂。如酮洛芬搽剂、硝酸咪康唑搽剂等。 涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。 三、洗剂和冲洗剂 洗剂（lotions）系指供清洗或涂抹无破损皮肤用的、含药物的溶液、乳状液或混悬液。有消毒、消炎、止痒、收敛、保护等局部作用。其分散介质为水和乙醇。应用时一般轻轻涂于皮肤或用纱布蘸取敷于皮肤上应用，如二硫化硒洗剂、复方间苯二酚洗剂等。 冲洗剂系指用于冲洗开放性伤口或腔体的无菌溶液，如甘氨酸冲洗液等。 四、滴鼻剂 滴鼻剂（nasal drops）系指药物与适宜辅料制成的澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入鼻腔使用，也可将药物以粉末、颗粒等形式包装，另备溶剂，临用前配成澄明溶液或混悬液使用。一般以水、丙二醇、液状石蜡、植物油为溶剂。滴鼻剂应与鼻黏液等渗，不改变鼻黏液的正常黏度，不影响纤毛运动和分泌液离子组成，pH值应为5.5～7.5。如利巴韦林滴鼻液、盐酸麻黄碱滴鼻液、复方薄荷脑滴鼻液等。 五、滴耳剂 滴耳剂（ear drops）系指药物与适宜辅料制成的水溶液或由甘油等其他适宜溶剂制成的澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入外耳道使用，也有药物以粉末等形式包装，另备溶剂，临用前配成澄明溶液或混悬液使用。常用的溶剂有水、乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇等。滴耳剂有润滑、消毒、止痒、收敛、消炎等作用。用于耳部伤口的，应灭菌并不得添加抑菌剂。制剂有氯霉素滴耳液、水杨酸滴耳液、碳酸氢钠滴耳液等。 第八节 液体制剂的包装与贮存 液体制剂的包装关系到产品的质量、运输和贮存，因此包装容器的材料选择、容器的种类和形状及封闭的严密性等均非常重要。液体制剂的包装材料包括容器（玻璃瓶、塑料瓶等）、瓶塞（软木塞、橡胶塞、塑料塞）、瓶盖（金属盖、塑料盖）、标签、说明书、纸盒、塑料盒、纸箱、木箱等。 液体制剂包装瓶上必须按照规定印有或贴有标签。医院液体制剂的投药瓶上应黏贴不同颜色的标签，习惯上内服液体制剂的标签为白底蓝字或黑字，外用液体制剂的标签为白底红字或黄字。大批量生产的液体制剂可特殊设计专用标签。液体制剂尤其是以水为溶剂的液体制剂，在贮存期间极易水解和染菌而变质，因此流通性的液体制剂应注意采取有效的防腐措施，并密闭贮存于阴凉干燥处。医院液体制剂应尽量减小生产批量，缩短存放时间，以保证液体制剂的质量 　 90min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、表格归纳、比较 【拓展提高】增溶相图有关知识 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、 图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、表格归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、表格归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 自学  小 结 溶液剂：概念、特点、分类、制备、质量检查 溶胶剂和高分子溶液剂：概念、特点、分类、制备、质量检查 乳剂剂：概念、特点、分类、制备、质量检查 混悬剂：概念、特点、分类、制备、质量检查 10min  活动及讨论 作业: 完成单元练习 课堂讨论： HLB值的计算 分析说明书的配料表中各成分的作用。 练习浓盐酸稀释的计算：（1）用12 mol/L的浓盐酸制备浓度为0.1 mol/L的盐酸溶液500ml，问需浓盐酸多少毫升？（2）用浓度为38.0％（g/g）、相对密度为1.18的浓盐酸配制浓度为10%（g/ml）的稀盐酸1000ml，问需浓盐酸多少毫升？ 增溶与助溶有何区别？ 讨论醑剂和芳香水剂的异同点。 为提高乳剂的稳定性改善品质，可加入哪些附加剂？ 乳剂的形成需要哪些条件？根据哪些条件来判断乳剂的类型？ 讨论乳剂稳定性现象。 35min