教 案 首 页 课程名称 药剂学 年级 2004级 专业，层次 药学，高职  教 师  专业技术职务  授课方式 （大，小班） 大班 学时 9+2学时  授课题目（章，节） 第五章 注射剂和滴眼剂  基本教材 参考书目 基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育出版社，2006，第1版。 参考书：药剂学，中国医药科技出版社，1999  教学目的和要求 1.掌握注射剂的定义、质量要求，热原的概念、性质、检查和除去方法 2.掌握注射用水的质量要求和制备方法 3.掌握注射剂的制备工艺过程 4.掌握输液的容器处理、制备方法、存在问题及质量检查 5.理解注射剂和滴眼剂的处方组成及处方分析 6.理解滴眼剂的附加剂的选用、配制及质量检查 7.理解渗透压的调节和计算方法 8.理解物理灭菌法和无菌操作法,灭菌参数D、Z、F、F0值的含义 9.了解空气净化技术和注射剂生产车间的设计要求  大体内容和时间安排、教学方法 第一节 注射剂的组成 1学时 讲授和示教 第二节 热原 1学时 讲授和示教 第三节 灭菌 1学时 讲授和示教 第四节 注射剂的制备 2学时 讲授和示教 第五节 输液 1学时 讲授和示教 第六节 中药注射剂 1学时 讲授和示教 第七节 注射用无菌粉末 1学时 讲授和示教 第八节 眼用液体制剂 1学时 讲授和示教 讨论及作业 2学时 讨论和单元练习  教学重点、难点 重点： 注射剂、输液剂、中药注射剂、注射用无菌粉末和眼用液体制剂的制备方法 难点： 注射剂、滴眼剂和眼用液体制剂的处方分析和操作要点  学员学习方法：课堂学习、作业和练习 参考书刊 ： 1．2005年《中国药典》 2．陈明非主编.药剂学基础.2002年出版   内 容 教具及时间分 配  第五章 注射剂和滴眼剂 第一节 注射剂的组成 注射剂（inject ion）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂(见教材图51a，图5-1b）。 注射剂作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和生产过程复杂，安全性及机体适应性差，成本较高。 【相关链接】注射剂的类型 一、注射用原辅料 供注射用的原辅料，必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的各项杂质检查与含量限度。注射用原辅料，大生产前需做小样试制，检验合格后方能使用。 二、注射用溶剂 （一）注射用水 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水再蒸馏的目的是尽量除去细菌内毒素，以确保配制成的注射剂符合药典热原检查的要求。注射用水用于配制注射剂的溶剂或稀释剂及注射用容器的清洗，也可作为配制滴眼剂的溶剂。 【相关链接】纯化水、灭菌注射用水与制药用水 1．注射用水的质量要求　 注射用水的质量要求，《中国药典》2005年版有严格规定。除氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、钙盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物和重金属按蒸馏水检查应符合规定外，pH值要求5.0～7.0，氨含量不超过0.00002％，细菌内毒素应小于0.25EU/ml。 2．注射用水的制备方法 蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。 注射用水的制备工艺流程(见教材图5-2）: （1）原水处理。原水通常为经过预处理的自来水，其质量应符合国家关于生活饮用水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原及挥发性气体等杂质，必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法有离子交换法、电渗析法和反渗透法。 ①离子交换法 离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式，在阳离子树脂床后加一脱气塔，除去水中二氧化碳，以减轻阴离子树脂的负担(见教材图53）。此法所得水化学纯度高，比电阻可达100万Ω·cm以上，设备简单，节约燃料和冷却水，成本低；离子交换一段时间后树脂老化，出水质量不合格，可用酸碱液将树脂再生后继续使用。 ②电渗析法 电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而除去离子的。此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱，较离子交换法经济，但制得的水纯度较低，比电阻一般为5万～10万Ω·cm； ③反渗透法 在U形管内设置一个半透膜，半透膜两侧分别放入盐溶液和纯水，纯水一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移，使盐溶液液面升高，此为渗透过程（osmosis）。两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压。若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水分子向纯水一侧渗透，达到盐、水分离，此为反渗透（reverse osmosis）。反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋酸纤维膜和聚酰胺膜。 （2）蒸馏。小量生产一般用塔式蒸馏水器，主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。大量生产时，常用多效蒸馏水器(见教材图5-3）或气压式蒸馏水器。制备注射用水的蒸馏水器，应安装有效的隔沫装置，以确保不带入热原。（3）注射用水的收集与贮存。弃去初馏液，检查合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集，在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态下贮存，并于制备12h内使用。 （二）注射用油 注射用油的质量要求应符合《中国药典》2005年版有关规定，应无异臭、无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃时应保持澄明。常用的为注射用大豆油，其酸值不大于0.1，碘值为126～140，皂化值为188～195，相对密度为0.916～0.922，折光率为1.472～1.476。也可用芝麻油、茶油等。 【相关链接】酸值、碘值、皂化值 （三）其他注射用溶剂 对需要增加溶解度或提高稳定性的药物，采取复合溶剂，改变溶剂性质是解决问题的方法之一，常用的有以下几种： 1．亲水性非水溶剂 常用的有乙醇、甘油、1，2－丙二醇、聚乙二醇300（PEG300）、聚乙二醇400(PEG400)等。 2．亲油性非水溶剂 常用的有苯甲酸苄酯、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯等。 以上各种非水溶剂均应符合注射用或药用规格，不能用化学试剂代替。 三、注射用附加剂 注射剂中除药物和溶剂外添加的其他物质统称为附加剂。加入附加剂的主要目的是：①增加药物的溶解度；②增加药物的物理和化学稳定性；③提高使用的安全性，减轻注射时的疼痛；④抑制微生物生长。常用附加剂及选用原则是： （一）抗氧剂 抗氧剂为延缓或防止药物氧化的附加剂，用于易氧化药物的注射剂。金属离子可催化药物的氧化反应，故常加入金属螯合剂与由原辅料、溶剂及容器带入注射液的微量金属离子形成螯合物，消除其对药物稳定性的不良影响。制剂中通入惰性气体也可避免药物氧化(见教材表51）。 （二）抑菌剂 抑菌剂的作用是杀灭注射剂中活的微生物或抑制其生长繁殖，提高制剂稳定性，用于多剂量装的注射剂及不经灭菌的无菌制剂。静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂，一次用量超过5ml的注射液应慎加。常用抑菌剂如下(见教材表52）。 （三）局部止痛剂 肌肉和皮下注射时，对易产生疼痛的制剂，可加局部止痛剂，常用的有苯甲醇（1％～2％）、三氯叔丁醇（0.3％～0.5％）及局麻药盐酸普鲁卡因（1％）、利多卡因（0.5％～1％）等。 （四）pH调节剂 pH调节剂用于调节注射剂的pH值，可以提高机体的适应性、增加药物溶解度及提高药物稳定性。常用的pH调节剂(见教材表53）。 （五）等渗调节剂 等渗调节剂用来调节注射剂的渗透压与血浆等渗，以防止溶血及减小对机体的刺激性。常用等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖。设计输液处方时，若为低渗溶液必须加入渗透压调节剂调节为等渗或等张溶液。等渗溶液系指与血浆渗透压相等的溶液，等张溶液系指与红细胞膜张力相等的溶液。 【相关链接】低渗溶液、高渗溶液和不等张溶液 （六）其它附加剂 制备注射剂的药物性质和注射剂类型不同，为便于制剂制备和使用、保证药物和制剂的稳定性、延长和提高药效，有些注射剂需要加入其他类型的附加剂，如混悬型注射剂加入润湿剂和助悬剂、乳剂型注射剂加入乳化剂、粉针剂中加入填充剂和保护剂等。此类附加剂包括增溶剂、润湿剂、乳化剂、助溶剂、稳定剂、填充剂（冷冻干燥制品中）、保护剂（蛋白类药物中）等（表5-5）。 第二节 热原 热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，微量即可引起恒温动物体温异常升高。其中脂多糖具有很强的热原活性。由革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强，真菌、病毒也可以产生热原。 【相关链接】热原的危害 一、热原的性质及除去热原的方法 1．高温法 热原的耐热性能良好，60℃加热1h不被分解破坏，100℃不降解，但180℃3～4h、200℃60min或250℃30～45min可使热原彻底破坏。因此耐热物品如玻璃制品、金属制品、生产过程中所用的容器和其它用具以及注射时使用的注射器等，均可采用此法破坏热原。但在通常使用的注射剂热压灭菌条件下不足以破坏热原。 2．吸附法 热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。由于活性炭性质稳定、吸附性强兼具助滤和脱色作用，故广泛用于注射剂生产，但应注意吸附药液所造成的主药的损失。 3．超滤法 热原分子量为1×106左右，体积较小，约1～5nm，可以通过一般滤器和微孔滤膜，但采用超滤法如用3.0～15nm超滤膜可将其除去。 4．蒸馏法 热原能溶于水但不挥发，但可随水蒸气的雾滴进入注射用水中，因此制备注射用水时，原水中的热原可经蒸馏除去，但需多次蒸馏，，并加有隔沫装置，单次蒸馏往往效果不理想。 5．酸碱法 热原能被强酸、强碱、强氧化剂破坏。玻璃容器及用具如配液用玻璃器皿、输液瓶等可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，破坏热原。 6．其它 包括离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法等。 二、热原的检查方法 《中国药典》2005年版规定热原检查采用家兔法，细菌内毒素检查采用鲎试剂法。 1．热原检查法 由于家兔对热原的反应与人基本相似，目前家兔法仍为各国药典规定的检查热原的法定方法。 《中国药典》2005年版规定的热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、试验室条件和操作的规范性。家兔法检测内毒素的灵敏度为0.001μg/ml,试验结果接近人体真实情况，但操作繁琐费时，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。 2．细菌内毒素检查法 细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。 细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法，前者利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色基质法，系分别利用鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少来测定内毒素。 鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001μg/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。 【相关链接】污染热原的途径 第三节 灭菌 灭菌系指采用适当的物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不同，灭菌效果也不同。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果常以杀灭芽孢为标准。灭菌是药剂制备中一项重要的操作，对于注射剂、眼用制剂及应用于创面的制剂等无菌制剂是不可缺少的环节。药剂学中采用的灭菌措施必须达到既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及安全性的基本要求。 灭菌方法 （一）物理灭菌法 1．干热灭菌法 干热灭菌法是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法，其原理是利用高温破坏菌体蛋白质与核酸中的氢键，使蛋白质变性或凝固、核酸破坏、酶失去活性，微生物死亡。 （1）火焰灭菌法。是将待灭菌物品直接置于火焰中烧灼进行灭菌的方法，灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质的物品如金属、玻璃用具或容器及瓷器等的灭菌，不能用于药品的灭菌。 （2）干热空气灭菌法。是将待灭菌物品置于高温干热空气中灭菌的方法，需要长时间高热环境才能达到灭菌效果。适用于耐高温材质的物品（玻璃、金属制品等）及耐高温、不允许湿气穿透的油脂类和粉末化学药品。干热空气灭菌条件一般为：135～145℃灭菌3～5h；160～170℃灭菌2～4h；180～200℃灭菌0.5～1h。欲破坏热原则需180℃3～4h、200℃60min或250℃30～45min。常见的热空气灭菌柜(见教材图5-4）： 2．湿热灭菌法 湿热灭菌法是将待灭菌物品置于饱和蒸气或流通蒸气或沸水中进行灭菌的方法。饱和蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固、酶失活，灭菌效率较干热空气灭菌法高。 （1）热压灭菌法。是指用压力高于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该法灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，广泛用于药物制剂的生产。凡耐高温、耐高压蒸气的药物制剂、金属或玻璃容器及用具、瓷器、橡胶塞、膜滤器等均能采用此法。热压灭菌条件（温度、蒸气表压与时间）为：115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139 kPa），15min。 【相关链接】卧式热压灭菌柜的操作方法和使用注意事项 【相关链接】影响湿热灭菌的因素 3．射线灭菌法 （1）辐射灭菌法。以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的γ射线杀菌的方法。原理是射线可直接破坏细菌DNA，导致微生物死亡。辐射灭菌的特点是不升高灭菌产品的温度，穿透性强，适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等的灭菌。 （2）紫外线灭菌法。指用波长200～300nm的紫外线照射杀灭微生物的方法，灭菌力最强的波长是254nm。是利用紫外线作用于菌体核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，共同起杀菌作用。本法适用于表面灭菌、无菌室的空气灭菌。缺点是穿透力差，不能用于安瓿中药液灭菌。操作者应注意劳动保护，皮肤和眼睛不能暴露于紫外线下，否则照射过久会引起结膜炎、红斑和角膜灼伤等疾病。 （3）微波灭菌法。采用频率300MHz～300kMHz的电磁波照射产生热能杀灭微生物的方法。是利用极性分子强烈吸收微波能量后剧烈旋转、摩擦生热，达到灭菌效果。适用于水性注射液灭菌。 4．滤过除菌法 滤过除菌法是指用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法。这种机械称为除菌滤过器，主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。供除菌用的滤器，要求能有效地从溶液中除净微生物，溶液能顺畅地通过，容易清洗，操作简便。常用除菌滤器有0.22μm或0.3μm的微孔滤膜或G6垂熔玻璃滤器。此法应配合无菌操作法进行。 （二）化学灭菌法 化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。化学杀菌剂不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌的目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。 1．气体灭菌法 气体灭菌法是指用化学药品的气体或蒸气杀灭微生物的方法。常用气态杀菌剂为环氧乙烷、甲醛、丙二醇、臭氧、乳酸、过氧乙酸等。该法适用于环境消毒和不耐热的医药用器具、设施、设备及不与杀菌剂发生反应的固体药物。 2．药液灭菌法 药液灭菌法利用药液杀灭微生物的方法。常用的有0.1%～0.2%苯扎溴铵溶液，75%乙醇、2%煤酚皂溶液、1%聚维酮碘溶液等。 二、常用灭菌参数 在检品中存在微量的微生物时，往往难以用现行的无菌检查法检出。因此，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证。F与F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。 （一）D值与Z值 D值是指在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。在一定灭菌条件下，不同微生物具有不同的D值；同一微生物在不同灭菌条件下，D值亦不相同。因此D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。 Z值是指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。 （二）F值与F0值 1．F值 F值为在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以min为单位。F值常用于干热灭菌。 F值的数学表达式如下：  （式5-6） 式中，Δt为测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5～1min，T为每个时间间隔Δt所测得被灭菌物温度，T0为参比温度。 2．F0值 F0值为一定灭菌温度（T）下，Z为10℃时所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。也就是说，不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0 分钟的效果。 在湿热灭菌时，参比温度定为121℃，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值为10℃。则：  （式5-7） 显然，即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。因此称F0为标准灭菌时间（min）。F0目前仅应用于热压灭菌。 三、无菌操作法 无菌操作法是整个过程在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作需在无菌操作室或无菌柜内进行，操作所用的一切用具、材料以及环境，均需灭菌；严格遵守操作规程，物料在无菌状态下送入室内；人流与物流要分离，避免交叉污染。小量无菌制剂的制备，普遍采用层流洁净工作台(见教材图55），使用方便，效果可靠。无菌操作法适用于制备不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。用无菌操作法制备的注射剂，大多需加入抑菌剂。 【相关链接】无菌室的灭菌和无菌检查法 第四节 注射剂的制备 注射剂的生产工艺流程(见图5-6)。 一、生产环境 注射剂的生产按照GMP进行管理，严格控制生产环境，按照生产工艺流程进行操作。 （一）洁净室的设计 洁净室内的设备布置尽量紧凑，以减小洁净室的面积。洁净室外部应设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等，不同级别洁净室应按洁净度从低到高安排，在符合生产工艺流程前提下，明确人流、物流和空气流向，以确保洁净室内的洁净度要求。洁净室内一般不设窗户，洁净室门应密闭，并向洁净度高的方向开启；洁净室的墙壁、天花板、地面交界处应成弧形，天花板、风口、管线等连接部位应密封；洁净室空间对于其相邻空间应保持相对正压，静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10 Pa，并应有指示压差的装置，室内温度一般控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65％之间。 （二）空气滤过 为了达到洁净室内空气净化的目的，安装空调系统是基本的手段。经过空调系统滤过、除湿、加热等处理，可得到基本无尘土、无菌、清洁新鲜的空气。空气过滤方式分为表面过滤和深层过滤。层流洁净空气技术是较为理想的洁净技术，包括水平层流和垂直层流(见教材图57a，图57b），可使室内存留的粒子保持在层流中运动，不易碰撞结成大粒子，无死角，同时可除去室内新产生的粉尘，洁净度可达100级。目前已广泛使用。为保证注射剂生产环境的洁净度符合要求，必须采用空气净化系统或局部净化设备。一般采用局部净化，要求较高时可采用全面净化或局部净化与全面净化相结合的方式。 （三）空气洁净技术与洁净室的标准 空气洁净技术是以创造洁净空气为目的而采用的综合性净化方法和技术。空气的洁净要求包括工业洁净和生物洁净。我国《药品生产质量管理规范》（GMP）对药品生产区域的净化度标准划分为四个级别，即100级、10000级、100000级和300000级（表56）。 【相关链接】工业洁净和生物洁净 【相关链接】洁净室的空气含尘浓度测定方法 （四）洁净室（区）的管理 （1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。 （2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。 （3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。 （4）10,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。 （5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。 （6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。 （7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。 （8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。 （9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。 （10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。 二、注射剂容器和处理方法 （一）注射剂容器 1．安瓿(ampule) 安瓿包括有颈安瓿（平颈安瓿与曲颈安瓿）和粉末安瓿，其中曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒对药液的污染，故国家食品药品监督管理局（SFDA）已强制推行使用该种安瓿。粉末安瓿用于分装注射用固体粉末或结晶性药物。其容积通常有1、2、5、10ml和20ml等几种规格。 安瓿的颜色有无色透明和琥珀色两种，无色安瓿有利于药液澄明度检查，琥珀色安瓿可滤除紫外线，适合于盛装光敏性药物，但由于含有氧化铁，有可能污染药液。 目前制造安瓿的玻璃主要有中性玻璃、含钡玻璃和含锆玻璃。中性玻璃化学稳定性好，适用于近中性或弱酸性注射剂；含钡玻璃耐碱性好，适用于碱性较强的注射剂；含锆玻璃耐酸碱性能好，不易受药液侵蚀，适用于酸碱性强药液和钠盐类的注射液等。 供生产用的安瓿应参照中华人民共和国国家标准进行检查，合格后方可使用。主要项目有外观、尺寸、应力、热稳定性、清洁度、耐酸性、耐碱性和中性检查，必要时还要作装药试验。 2．西林小瓶(vial) 包括管制瓶与模制瓶二种。管制瓶的瓶壁较薄，厚薄比较均匀，而模制瓶正好相反。常见容积为10ml和20ml，应用时都需配有橡胶塞，外面有铝盖压紧，有时铝盖上再外加一个塑料盖。 3．输液瓶(infusion package) 一般为无色透明的玻璃瓶，由硬质中性玻璃制成，容积在50～500 ml不等，需配有橡胶塞、铝盖或外层塑料盖。现在也常采用聚丙烯塑料瓶，质轻、无毒、耐热、耐腐蚀、化学稳定性高、机械强度高，可热压灭菌。 4．软包装(flexible container) 软包装输液剂采用无毒聚氯乙烯塑料袋，其优点是重量轻、不易破损、耐压，便于运输和贮存，由于多为一次性使用，可以减少污染；缺点是透湿、透气、不耐热，影响贮存期质量。 【相关链接】注射剂容器的质量要求 （二）安瓿的处理 1．洗涤 安瓿的洗涤可分蒸瓶和洗瓶两步。向安瓿内灌入纯水（一般用去离子水，质量较差的安瓿可用0.5％的醋酸水），经100℃30min蒸煮，使附着的灰尘和细小的砂粒落入水中。同时也可使玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，提高安瓿的化学稳定性。以上操作在一般生产区中进行。甩水后进入控制区进行洗涤，洗涤的方式常用的有甩水洗涤法、加压气水喷射洗涤法、超声洗涤法。最后的洗涤用水应是新鲜注射用水(见教材图5-8）。 2．干燥或灭菌 小量生产时，用新鲜的注射用水洗净后，可以直接灌装药液，但要控净余水，保证药液的浓度。一般安瓿洗净后要在烘箱内120～140℃温度下进行干燥，若用于无菌操作或低温灭菌的安瓿还需180℃干热灭菌1.5h。大量生产时必须进行干燥，多采用隧道式红外线烘箱(见教材图5-9），以避免存放时滋长微生物。干燥或灭菌操作时，均应避免空气中微粒的污染，可配备局部层流装置以保持空气的洁净。灭完菌的安瓿应贮存于有净化空气保护的存放柜中并在24h内使用。 三、注射剂的制备 （一）原辅料的准备 1．原辅料的选用 应按处方组成核对所用原辅料的规格要求。所用原料药必须达到注射用规格，符合《中国药典》2005年版所规定的各项杂质检查与含量限度。辅料也应符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。 澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中改换原辅料的生产厂家时，甚至对于同一厂家的不同批号的产品，在生产前均应作小样试制。 2．投料计算 按处方计算投料量及称量时，应两人核对，避免差错。药物规格与处方不同时，如药物含量不同、含结晶水等应注意用量的换算。灭菌后药物含量下降者应酌情增加投料量。投料量可按下式计算：    （二）注射液的配制 配制药液有两种方法：稀配法和浓配法。 1．稀配法 稀配法即将全部原料药物加入全量溶剂中，立即配成所需浓度，过滤后灌装。注射剂生产时多数采用稀配法，此法适用于不易发生澄明度问题的质量好的原料的配液。 2．浓配法 浓配法即将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度后灌装，对易产生澄明度问题的原料则应用浓配法，此法可将溶解度小的杂质滤过除去。对不易滤清的药液，可加0.1％～0.3％的注射用活性炭处理，起吸附和助滤作用。但要注意可能对主药产生吸附而使含量下降。活性炭在酸性条件下吸附能力强，一般均在酸性环境中使用。 配制必须使用新鲜注射用水，药典规定注射用水生产后必须在12h内使用，一般工厂控制更为严格。配制的药液，需经过pH、含量等项检查，合格后进入下一工序。 若为油溶液，注射用油在应用前经150～160℃、1～2h灭菌后冷却备用。 配液用具和容器的材料宜采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采用铝、铁、铜质器具。大量生产时常用不锈钢夹层配液罐。 （三）注射液的滤过 1．滤过的概念 滤过是借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程。滤过机制包括机械过筛作用和深层截留作用。滤过是保证注射液澄明度的关键操作。由于不同滤器的滤材性能不同，应根据具体情况合理选用，才能达到最佳效果。 2．滤器的种类 注射剂生产中常用的滤器有垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框压滤机、钛滤器等。 3．滤过的方法 注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤（预滤）与精滤相结合的方法。如：板框压滤机→垂熔玻璃滤球→微孔膜滤器。滤过的动力压差，可采用高位静压滤过、加压滤过(见教材图5-10）或减压滤过(见教材图5-11）。高位静压滤过装置利用液位产生的静压力进行滤过，其特点是压力稳定，滤过质量好，但流速稍慢；减压滤过装置滤过速度快，但压力不够稳定，滤层易松动，影响质量；加压滤过装置滤过速度快，压力稳定，质量好。故注射液滤过多采用高位静压滤过或加压滤过。 【相关链接】滤器的种类与应用 （四）注射剂的灌封 灌封即灌装和熔封，这是注射剂生产中非常关键的操作，灌封操作通常都是暴露在环境空气中进行的，因此必须严格控制环境洁净度，并尽量缩短药液暴露的时间。机械灌封时，自动灌注药液后立即进行熔封，在同一台机器上完成。灌装入安瓿的药液量应稍多于标示量(见教材表5-9），补偿使用时安瓿壁黏附药液和注射器与针头吸留药液所造成的损失。 安瓿熔封要求严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑，无焦头、瘪头、泡头、尖头。安瓿熔封有拉丝封口和顶封两种方式。拉丝封口是指当旋转安瓿瓶颈玻璃在火焰加热下熔融时，采用机械方法将瓶颈闭口。由于拉封封口严密，不易出现毛细孔，而且拉封时火焰对药液的影响较小，故目前国家规定封口必须采用直立（或倾斜）旋转拉丝式封口方法。 对于易氧化药物，安瓿内要先通入惰性气体（N2或CO2），然后灌注药液，再通惰性气体，立即熔封。碱性药液或钙制剂不能使用CO2。 【相关链接】注射剂灌封中容易出现的问题(见教材表5-10） （五）注射剂的灭菌和检漏 除采用无菌操作法制备的注射剂外，其他注射剂灌封后必须在12h内进行灭菌。注射剂生产过程中严格控制微生物的污染，室内空气经滤过和层流洁净技术处理，用具等均用大量新鲜的注射用水清洗或干燥灭菌后备用等，产品中微生物污染量很少。流通蒸气灭菌法，不能保证杀灭所有的芽胞，此法本身不很理想。因此，对一些不耐热压灭菌的品种，这一方法是可行的。这也是注射剂生产中经常使用的方法。一般1～5ml安瓿采用100℃30min，10～20ml安瓿100℃45min，对热不稳定的产品可适当缩短灭菌时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。对热稳定的品种、输液等均应采用热压灭菌。 以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌，具体温度与时间应根据主药性质确定，必要时以无菌操作法制备。 完成灭菌的产品必须进行检漏，以确保用药安全。一般于灭菌后待温度稍降，抽气减压至真空度85.3～90.6kPa，停止抽气，将有色溶液（一般用亚甲蓝）注入灭菌器淹没安瓿，然后放入空气，此时若有漏隙安瓿，由于安瓿内为负压，有色溶液便可进入，即可检出。 采用铝盖压封的输液瓶，未压紧的铝盖经灭菌可顶起或松动，应逐瓶检查。 （六）注射剂的印字与包装 完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批号等。目前广泛使用的印字包装机，为印字、装盒、贴签及包装等联成一体的半自动生产线，提高了安瓿的印包效率。 四、注射剂的质量检查 制备完成的注射剂，必须经过质量检查合格，才能作为成品。每种注射剂均有具体规定，包括含量、pH以及特定的检查项目。除此之外，尚需符合《中国药典》2005年版注射剂项下的各项规定，包括装量、澄明度、无菌检查、热原或内毒素检查等。 （一）澄明度检查 澄明度检查，既可以保证病人用药安全，又可以发现生产中的问题，为改进生产环境和工艺提供依据。例如，药液中出现纤维一般为环境污染所致；出现白点一般为原料或安瓿产生；出现玻屑往往是安瓿割瓶、圆口、洗涤和灌封不当造成；金属屑则来自于灌封针头。 我国对澄明度检查的方法是：取供试品在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合澄明度检查判断标准的规定。 1．检查装置 检查装置为伞棚式安瓿检查灯(见教材图5-15），背景为不反光黑色，在背景右侧1/3处和底部为不反光白色(供检查有色物质)；无色溶液注射剂于照度1000-2000Lx下检视，透明塑料容器或有色溶液注射剂于照度2000-3000Lx下检视。 2．检查方法 手持检品安瓿颈部使药液轻轻旋转，于伞棚边缘处，药品至人眼距离20～25cm，用目检视。输液剂按直立、倒立、平视三步旋转检视。除特殊规定品种外，未发现有异物或仅带微量白点者作合格论。检视时注意区分振摇产生的气泡与微粒的差别。 为了澄明度检测准确，减轻劳动强度，目前国外已有半自动和全自动设备进行该项检查。 （二）装量检查 考虑到应用时的挂壁损失，应适当增加安瓿中药液的灌装量。注射剂标示量≤2ml者，取样5支；标示量2～10ml者，取样3支；10ml以上者取样2支，将安瓿内药液抽入干燥的有标准刻度容器内检视，其装量不得少于规定量。 （三）热原检查 按《中国药典》2005年版热原检查法（附录ⅪD）项下的方法检查，应符合规定。 （四）无菌检查 任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽取一定数量的样品进行无菌检查，以确保制品的灭菌质量。采用无菌操作法制备的药品更应注意无菌检查的结果。无菌检查法包括直接接种法和薄膜过滤法。具体检查方法参看《中国药典》2005年版（附录Ⅺ H）。 （五）降压物质检查 有些注射剂如生物制品要求检查降压物质。按《中国药典》2005年版降压物质检查法（附录Ⅺ G）项下的方法检查，应符合规定。 （六）其他检查 注射剂的装量检查，按《中国药典》2005年版（附录Ⅹ F）规定的方法进行。此外，鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。 【实例分析】注射剂的制备 例１ 维生素C注射液 (vitamin C injection) [处方] 维生素C 104g 碳酸氢钠 49g 依地酸二钠 0.05g 亚硫酸氢钠 2g 注射用水　　　　　 加至 1000ml [制法] 在配制容器中，加处方量80％的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH 6.0～6.2，添加已用二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，溶液中通二氧化硪，并在二氧化碳气流下灌封，最后于100℃流通蒸气15min灭菌。 本品为维生素类药，在临床上用于预防及治疗坏血病，并用于出血性疾病，鼻、肺、肾、子宫及其他器官的出血。 [分析] （1）维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠调节pH，以避免疼痛，并增强本品的稳定性。 （2）本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素C原料和碳酸氢钠，是影响维生素C注射液的关键。空气中的氧气、溶液pH和金属离子(特别是铜离子)对其稳定性影响较大。因此处方中加入抗氧剂(亚硫酸氢钠)、金属离子络合剂（依地酸二钠）及pH调节剂，工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。但实验表明，抗氧剂只能改善本品色泽，对制剂的含量变化几乎无作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用显著。 （3）本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通蒸气30min灭菌，含量降低3％；而100℃流通蒸气15min灭菌，含量仅降低2％，故以100℃流通蒸气15min灭菌为宜。 例2 维生素B2注射液(riboflavin injection) [处方] 维生素B2 2.575g 烟酰胺 77.25g 乌拉坦 38.625g 苯甲醇 7.5ml 注射用水 加至 1000ml [制法] 将维生素B2先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g ，搅拌均匀后放置15min，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml，水浴上加热至80～90℃，慢慢加人已用注射用水调好的维生素B2，保温20～30min，完全溶解后冷却至室温。加入苯甲醇，用0．1 mol/L的HCI调节pH至5.5～6.0，调整体积至1000ml，然后在10℃以下放置8h，过滤至澄明、灌封，100℃流通蒸气灭菌15min即可。 本品为维生素类药，参与体内生物氧化作用，用于预防和治疗口角炎、舌炎、结膜炎、脂溢性皮炎等维生素B2缺乏症。 [分析] （1）维生素B2在水中溶解度低，故加入烟酰胺作为助溶剂。此外还可用水杨酸钠、苯甲酸钠、硼酸等作为助溶剂。10％的PEG600以及10％的甘露醇也能增加其溶解度。乌拉坦为局麻剂，苯甲醇为防腐剂。 （2）维生素B2水溶液对光极不稳定，在酸性或碱性溶液中都易变成酸性或碱性感光黄素。所以在制造本品时，应严格避光操作，产品也需避光保存。酰脲和水杨酸钠能防止维生素B2的水解和光解作用。 本品还可制成长效混悬注射剂，如加2％的单硬脂酸铝制成的维生素B2混悬型注射剂，一次注射150mg，能维持疗效45天，而注射同剂量的水性注射剂只能维持药效4～5天。 第五节 输 液 输液指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液。通常分为：①电解质输液：如氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠等注射液，用以补充体内水分及电解质，纠正体内酸碱平衡等；②营养输液：如糖类（葡萄糖、果糖、木糖醇等）、氨基酸、脂肪乳注射液等，用以补充体液、营养及热能等；③胶体输液：如右旋糖酐、羟乙基淀粉、变性明胶注射液等；④含药输液，如替硝唑输液。 输液的基本质量要求：①无菌无热原；②pH值尽可能与血浆相近，允许在4～9的范围；③渗透压应为等渗或偏高渗，尽可能与红细胞膜的渗透压相等；④不得添加任何抑菌剂；⑤澄明度应符合要求；⑥使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。 一、输液的制备 输液制备工艺流程(见图5-16) ： （一）输液容器及其它包装材料的质量要求和处理 1．输液瓶的质量要求和处理 （1）玻璃输液瓶。由硬质中性玻璃制成，物理化学性质稳定，外观应无色透明，光滑无条纹，无气泡，无毛口，瓶口内径大小应符合要求，圆整光滑，以利密封。常用容积为100ml、250ml和500ml。新输液瓶的洗涤一般采用水洗和碱洗相结合的方式进行。碱洗法是用2﹪NaOH溶液（50～60℃）或1﹪～3﹪Na2CO3溶液冲洗，由于碱对玻璃有腐蚀作用，故洗瓶在数秒内完成，时间不宜过长。碱洗法可同时除掉细菌和热原。药液灌装前必须用微孔滤膜滤过的注射用水倒置冲洗。国内有些药厂自己生产输液瓶，瓶子出炉后立即密封，故洁净度较高，只用微孔滤膜滤过的注射用水冲洗即可。 （2）塑料瓶。由无毒聚丙烯制成，质轻，机械强度高，耐热、耐水耐腐蚀，化学稳定性强，可热压灭菌，应用较多。先用常水冲洗，再用微孔滤膜滤过的注射用水洗至澄明即可。 （3）塑料袋。由无毒聚氯乙烯制成，质轻、耐压、不易破损，但耐热性差，透湿透气，影响药液稳定性，应用较少。洗涤方法同输液瓶。 2．橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理 （1）橡胶塞。橡胶塞应富于弹性及柔软性，针头易刺入，拔出能立即闭合；耐溶不污染药液，也不吸附药液成份；有化学稳定性；能热压灭菌；无毒性、无溶血性。天然橡胶塞配方复杂，含有氧化锌、碳酸钙、硫化剂、防老剂、塑化剂、着色剂、润滑剂等附加成份，直接使用会污染药液，严重影响澄明度，故在胶塞下衬垫隔离膜，以防止胶塞与药液直接接触。我国规定2004年底以后一律停止使用天然橡胶塞，而使用质量较高得合成橡胶塞。目前可用的有硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等。 橡胶塞可用烯酸、碱处理，水洗pH值呈中性，洗涤过程应不断搓揉或搅拌，尽量洗去固体微粒及各种杂质，再用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。灭菌后的胶塞应在24h内使用。 （2）隔离膜。隔离膜常用涤纶膜，其理化性质稳定，电解质不能通过，稀酸或水煮均无脱落物，不易破碎，软化点230℃以上，耐热压灭菌。 将隔离膜逐张分开，置于药用95％乙醇中浸泡，再在纯化水中煮沸30min，然后用澄明度合格的注射用水反复漂洗，至漂洗水澄明度检查合格。最后置于澄明度合格的流动的新鲜注射用水中，随时漂洗后置于巳装满药液的瓶口上，立即加塞。 使用质量高的丁腈橡胶、聚氯丁烯橡胶塞等不必加隔离膜。 （二）输液的配制 配制输液必须采用新鲜无热原的注射用水。为保证无热原和澄明度合格，多采用浓配法，即先配成浓溶液，滤过后再加新鲜注射用水稀释至所需浓度。如葡萄糖注射液先配成50％～70％的浓溶液，加入0.01％～0.5％针用活性炭，调pH值3～5，加热煮沸后冷至45℃～50℃（临界吸附温度），吸附时间为20～30min，以吸附热原、色素和其他杂质，过滤后稀释至所需浓度。 配制用容器、滤过装置及输送管道，必须认真清洗。使用后应立即清洗干净，并定时进行灭菌。 （三）输液的滤过 常采用加压三级滤过装置，即按照板框式过滤器（或砂滤棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜（孔径0.65μm或0.8μm）的顺序进行滤过。板框式过滤器或砂滤棒起预滤或初滤作用，垂熔玻璃滤器和微孔滤膜起精滤作用。加压滤过既可以提高滤过速度，又可以防止滤过过程中产生的杂质或碎屑污染滤液。对高黏度药液可采用较高温滤过。 （四）输液的灌封 灌封室的洁净度应为100级或局部100级。玻璃瓶输液的灌封由四步组成：药液灌注、加隔离膜、塞橡胶塞、轧铝盖。此四步应连续完成，即药液灌装至符合装量要求后，立即将隔离膜轻轻平放在瓶口中央，橡胶塞对准瓶口塞入，翻边，轧紧铝盖。灌封要求装量准确，膜正塞正，铝盖封紧。目前药厂多采用回转式自动灌封机、自动放塞机、自动翻塞机、自动落盖轧口机等完成联动化、机械化生产。 （五） 输液的灭菌 灭菌要及时，达到灭菌所需条件，以保证灭菌效果。输液从配制到灭菌的时间，一般不超过4h。输液瓶一般容量为500ml或250ml，且瓶壁较厚，因此灭菌时需要较长预热时间（一般遇热20～30min），以保证瓶的内外均达到灭菌温度，也不会因骤然升温而使输液瓶炸裂。输液灭菌条件为115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。对于塑料袋装输液，灭菌条件为109℃、45min。 （六）输液的质量检查 1．澄明度及不溶性微粒检查 按《中国药典》2005年版规定的方法，输液剂的澄明度用目测检视，应符合判定标准的规定。如发现松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落的成品，应作为废品挑出。100ml以上的静脉滴注用注射液在澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。 【相关链接】注射液中不溶性微粒检查方法 三、输液存在的问题及解决办法　 （一）输液存在的问题 1．染菌　 输液生产过程中严重污染、灭菌不彻底、松动、漏气等，有时出现浑浊、霉团、云雾状、产气等现象，也有些外观无变化。使用这种输液，会引起脓毒症、败血病、热原反应，甚至死亡。因此应尽量减少生产过程中的污染，同时严格灭菌，严密包装。 2．热原反应　 生产过程中和使用过程中，如输液器和输液管道等的污染，可能引起热原反应，因此尽量使用一次性全套输液器，包括插管、导管、调速、加药装置、末端滤过、排除气泡及针头等，并在输液器出厂前进行灭菌。 3．澄明度与不溶性微粒的问题　 【相关链接】异物与微粒的危害 （二）解决办法 ①按照输液用的原辅料质量标准，严格控制原辅料的质量； ②提高橡胶塞及输液容器质量； ③合理安排工序，加强工艺过程管理，采取单向层流净化空气，及时除去制备过程中新产生的污染微粒，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施，以提高输液剂的澄明度； ④在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜），可解决使用过程中微粒污染。 【实例分析】10％葡萄糖注射液(glucose injection) ［处方］　注射用葡萄糖 　　　 100g 1％盐酸 　　　 　适量 注射用水 　　　　 加至 1000ml ［制法］ 取处方量葡萄糖加到煮沸的注射用水中，使成50％～60％的浓溶液，加盐酸调pH值至3.8～4.0，同时加浓溶液量0.1％（g/ml）的活性炭，混匀，加热煮沸约15～20min，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水至全量，测定pH值及含量，合格后反复滤过至澄明，灌装封口，115℃30min热压灭菌即得。 ［分析］ （1）5％、10％葡萄糖注射液，具补充体液、营养、利尿、强心、解毒作用，用于大量失水、血糖过低、高热、中毒等症；25％、50％葡萄糖注射液，因其渗透压高，能降低组织内压，常用于降低眼压及因颅压升高引起的各种病症。 （2）由于原料不纯或滤过时漏炭等原因，葡萄糖注射液有时出现云雾状沉淀，造成澄明度不合格。故一般采用浓配法，微孔滤膜滤过，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热使糊精水解、蛋白质凝聚，用活性炭吸附滤除。原料较纯净时活性炭用量为0.1～0.8％，若杂质较多，则需提高用量至1～2％。 （3）葡萄糖注射液可能出现颜色变黄、pH下降，原因一般认为是葡萄糖在酸性溶液中产生有色物质和酸性物质。溶液的pH值、灭菌温度和时间是影响本品稳定性的主要因素，故制备过程中应调节pH值在3.8～4.0，并严格控制灭菌温度和时间。 第六节　中药注射剂 中药注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。中药注射剂按组成成分可分为纯有效成分注射剂，有效部位注射剂，复方提取物注射剂等。中药注射剂具有疗效确切、作用迅速，工艺复杂，成分较多，制订质量标准较困难的特点；某些中药注射剂药效不稳定，有的刺激性较大。 一、中药注射剂的制备 1．中药原料的预处理 中药注射剂所用中药材需经过鉴别和挑选，必要时用冷水快速冲洗，洗净泥沙后烘干或晾干。可根据需要适当粉碎。 2．中药材的浸出和浸出液的纯化 应根据处方和药材性质选择浸出方法。若药材所含成分已知(多为单方)，可根据有效成分的理化性质进行提取、分离、纯化后得到比较纯净的成分，再用适当方法制成注射剂。这样的注射剂澄明度和稳定性都较好，质量容易控制。若有效成分不清楚(单方或复方)，通常采用适当的提取、分离、纯化方法，最大限度的除去其中的杂质，保留有效成分，制成有效部位或提取物，再制成注射剂。 中药材成份的浸出方法一般有煎煮法、浸渍法、渗漉法、蒸馏法、循环浸渍、连续逆流浸渍等，纯化方法有水醇法、透析法、反渗透法、超滤法、超临界提取法、大孔树脂吸附法、超声波提取法、离子交换法、酸碱提取法等。 3．配液与滤过　 中药材经过浸出和纯化后，可按一般注射剂生产工艺进行配制。但中药注射剂的处方组成和组份比较复杂，可以是有效成分、有效部位和净药材。因此中药注射液浓度有三种表示方法：含有效成分注射液用mg/ml表示；含有效部位注射液用mg/ml表示；含原药材注射液用g/ml表示。 中药注射液采用一般滤过方法不易得到澄明溶液，而且滤速很慢，常借助于助滤剂滤过以得到澄明溶液。常用的助滤剂有纸浆、滑石粉、活性炭等。 二、中药注射剂存在的问题及解决方法 【相关链接】中药注射剂的质量标准 【实例分析】中药注射剂的制备 例1 热解解毒注射液 [处方] 金银花134g 黄芩67g 连翘67g 龙胆67g 板蓝根67 g 知母54g 玄参107g 生石670g 地黄80g 麦冬54g 甜地丁67g 桅子67g [制法] （1）金银花用水蒸气蒸馏，收集初馏液600ml，馏液中加蒸馏水200毫升，再重蒸馏，收集馏液300ml另存，药渣另存；（2）玄参、地黄按照渗漉法，用90％－95％乙醇作溶剂，浸渍 4h后，进行渗漉，收集漉液 750ml另存，药渣备用；（3）其余黄芩等九味与上述药渣合并，加水于60℃温浸2h后，煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至约400ml，与上述渗漉液合并，用乙醇沉淀处理三次，第一次溶液中含乙醇量为50％，第二次为60％，第三次为75％，每次均放置24h，滤过，滤液减压浓缩至约200ml，加适量注射用水，加活性炭1g，置水浴加热lh，放冷，冷藏24h，滤过，加入上述蒸馏液，搅匀，用5％氢氧化钠溶液调节 pH值至 6.5～7.0，最后加人苯甲醇 20ml与适量注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。 本品肌内注射，用于流感、轻型脑膜炎、外感发热等症。 例2 柴胡注射液 [处方] 北柴胡 1000g 吐温80 10ml 氯化钠 8.5g 注射用水 加至 1000ml [制法] 取柴胡(饮片或粗粉)1000g，加10倍量的水，。加热回流6h后蒸馏，收集初蒸馏液6000ml后，重蒸馏至1000ml。含量测定（276nm处光密度为0.8）后，加氯化钠和吐温80，使全部溶解，过滤、灌封，100℃灭菌30min即得。 本品为柴胡挥发油的灭菌溶液，用于流行性感冒的解热止痛。 [分析] （1）本品所用原料为伞形科柴胡属植物。 （2）柴胡根及果实中含微量挥发油并含脂肪酸约2％，挥发油为柴胡醇。 （3）柴胡中挥发油用一般蒸馏法很难提尽。故先加热回流6h后二次蒸馏，使得组织细胞中的挥发油在沸腾状态下溶于水中，提高了含量。重蒸馏后的残液还可套用于下批药材。 （4）吐温80为非离子型表面活性剂，对挥发油的增溶效果并不强，可用丙二醇代替；氯化钠为等渗调解剂。 （5）也可以将柴胡重蒸馏后的蒸馏液用乙醚抽提，乙醚液经无水硫酸钠脱水后，回收乙醚，得到柴胡油，将柴胡油溶于注射用油配成4％的柴胡油注射液。 第七节 注射用无菌粉末 在水溶液中很不稳定的药物，特别是一些对湿热十分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等），用一般药剂学稳定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成固体形态的注射剂，临用前以灭菌注射用水或其他适当的溶剂溶解或分散后注射。这类注射剂，叫注射用无菌粉末，也称粉针剂。 一、注射用无菌分装制品　 用重结晶法或喷雾干燥法等精制方法，能制得无菌的粉末原料者，可在严密的无菌操作条件下，分装于灭菌的容器内密封。药物若能耐受一定的温度，则可进行补充灭菌。这种制剂称注射用无菌分装制品。 本制剂的关键是原料药物的精制，应通过精制达到无菌要求。有些还应经热原检查，如青霉素钠。 无菌分装制品易发生的问题，除装量差异外，尚有澄明度与无菌问题。固体粉末不如溶液可逐瓶检查澄明度，只能抽查。产品既不能用最可靠的热压灭菌法灭菌，也不能用标准的干热灭菌法灭菌，最多是作一补充灭菌如青霉素钠盐可经120℃1h灭菌。为了尽可能减少以上问题，只能严格控制无菌操作的条件，在原有的净化条件下，再应用层流净化等各种手段。 二、注射用冻干制品 若药物极不稳定，不易用一般精制的手段得到无菌的粉末原料，则可采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称注射用冻干制品。 冻干制品是将药物和必要时加入的附加剂，先用适当的方法制成无菌的药液，在无菌操作条件下分装入灭菌容器中，降温冻结成固体，然后低温抽真空使溶剂水从冰冻的固态直接升华成气体而使药物干燥成疏松的块状或粉末状产品。 【相关链接】冷冻干燥的原理 （一）制备 注射用冻干制品的制备工艺： 1．配液、滤过和灌装 冻干前的处理同水性注射剂，但必须在100级洁净条件下以严格的无菌操作制备。当药物剂量和体积较小时，需加适宜稀释剂（甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。溶液经无菌滤过（0.22μm微孔滤膜）后分装在灭菌的宽口安瓿或玻璃瓶内，容器的余留空间应较水性注射液大，一般分装容器的液面深度为1～2cm，最深不超过容器深度的二分之一。 2．预冻 预冻是恒压降温过程，随着温度下降药液形成固体，一般应将温度降至共熔点以下10～20℃，以保证冷冻彻底无液体存在。预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法降温速度快，易形成细微冰晶，制得产品疏松易溶，且对生物活性物质如酶类、活菌、活病毒等破坏小，但可能出现冻结不实；慢冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。在实际工作中应按药液性质采用不同的冷冻方法。 3．升华干燥 首先将冷冻体系进行恒温减压，至一定真空度后关闭冷冻机，缓缓加热，以供给制品在升华过程中所需的热量，使体系中的水分基本除尽，进行再干燥。针对结构较复杂、稠度大及熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等，可采用反复冷冻干燥法。 4．再干燥 升华完成后使体系温度提高，具体温度根据制品的性质确定，如0℃或25℃，保持一定的时间使残留的水分与水蒸汽被进一步抽尽。 5．加塞 冷冻干燥完毕，从冷冻机中取出分装瓶，加塞。国外有些设备已设计自动加塞装置，广口小玻璃瓶从冻干机中取出之前，能自动压塞，避免污染。为此还有专门设计的橡皮塞，在分装液体后，橡皮塞被放置瓶口上，因橡皮塞下部分有一些缺口，可使水分升华逸出。 【相关链接】冷冻干燥机(见教材图5-18） （二）冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法 第八节 眼用液体制剂 一、概念和分类 眼用液体制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。分为滴眼剂(见教材图5-19）、洗眼剂和眼内注射溶液三类。 滴眼剂系指由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂。通常以水为溶剂，极少用油。滴眼剂可发挥消炎杀菌、散瞳缩瞳、降低眼压、治疗白内障、诊断以及局部麻醉等作用。 洗眼剂系指由药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。眼内注射溶液系指由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。 二、眼用液体制剂的质量要求 1．无菌　 用于眼部有外伤或手术后的滴眼剂、洗眼剂及眼内注射溶液，必须绝对无菌，应按药典规定进行检查。应制成单剂量包装并不得加抑菌剂。对其他目的使用的滴眼剂和洗眼剂，按药典微生物限度法检查，应符合规定，不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。 2．澄明度　 眼用液体制剂的澄明度要求比注射剂低。一般玻璃容器的滴眼剂按注射剂澄明度检查方法检查。塑料容器或有色溶液，应在光照度3000～5000Lx下，用眼检视无玻璃屑、较大纤维和其他不溶性异物。混悬型滴眼剂15μm以下的药物微粒不得少于90％，50μm颗粒不得多于10％。 3．pH值　 pH值6～8时眼睛无不适感，但常因溶解度、稳定性等原因控制在pH5.0～9.0，此范围一般可以耐受。 4．渗透压　 除另有规定外应与泪液等渗，但眼球可适应相当于0.6％～1.5％氯化钠溶液的渗透压。低渗溶液应采用适宜的等渗调节剂调至等渗。 5．黏度　 适当增大滴眼剂的黏度可以降低刺激性，延长药物在眼内的停留时间，增强药效。合适的黏度为4.0～5.0cPa·s。 眼用液体制剂的附加剂 （一）pH值调节剂　 由于主药的溶解度、稳定性、疗效或改善刺激性等的需要，往往将眼用液体制剂进行pH值调整。常用的pH缓冲液如下(见教材表5-13）： （二）等渗调节剂　 常用的有氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂等。 （三）抑菌剂　 一般滴眼剂是多剂量制剂，一次使用后无法保持无菌，因此需要加入抑菌剂。所选的抑菌剂应抑菌作用迅速，抑菌效果可靠（1h内能将金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌杀死），有合适的pH，对眼睛无刺激，性质稳定，不与主药和附加剂发生配伍禁忌。联合使用抑菌剂较单独使用效果好，常用的抑菌剂有(见教材表5-14）。 单一的抑菌剂，常因处方的pH值不适合，或与其他成分有配伍禁忌不能达到迅速杀菌的目的。采用复合的抑菌剂可发挥协同作用。实践证实较好的配伍如下：苯扎氯铵和依地酸钠。依地酸钠本身是没有抑菌作用，但少量的依地酸钠能使其他抑菌剂对绿脓杆菌的作用增强；苯扎氯铵和三氯叔丁醇再加依地酸钠或羟苯酯类；苯氧乙醇和羟苯酯类。 （四）黏度调节剂　 又叫增稠剂、延效剂。适当增加滴眼剂的黏度，可使药物在眼内停留时间延长，也可使刺激性减弱。常用甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）等。 （五）稳定剂、增溶剂与助溶剂 对于不稳定药物，需加抗氧剂和金属螯合剂；溶解度小的药物需加增溶剂或助溶剂；大分子药物吸收不佳时可加吸收促进剂。 眼用液体制剂的制备 眼用液体制剂的制备工艺流程(见教材图5-20）： 用于眼外伤和手术后的滴眼剂及眼用注射溶液按注射剂生产工艺制备，分装于单剂量容器中密封或熔封，最后灭菌，不加抑菌剂，一次用后弃去，保证无污染。洗眼剂用输液瓶包装，按输液生产工艺处理。主药不稳定者，全部以严格的无菌操作法制备。 一般滴眼剂可将用具与容器用适当方法清洗后灭菌备用，在无菌环境中配制药液、分装，可使用多剂量包装，装量最多10ml，操作过程避免污染，可加抑菌剂。若药物稳定，可在分装前大瓶装后灭菌，然后再在无菌操作条件下分装。 （一）滴眼剂的容器与处理 滴眼剂的容器有玻璃瓶与塑料瓶两种。中性玻璃对药液的影响小，配有滴管并封以铝盖的小瓶，可使滴眼剂保存较长时间，故对氧敏感药物多用玻璃瓶。遇光不稳定药物可选用茶色瓶。玻璃滴瓶用前须洗刷干净，装于耐酸尼龙丝网袋内浸泡于重铬酸钾浓硫酸清洁液中4～8h后捞出，先用常水冲洗除尽清洁液，再用滤过澄明的蒸馏水或去离子水冲洗。经干热灭菌或热压灭菌备用。橡胶帽、塞的洗涤方法与输液瓶的橡胶塞处理方法相同，但由于无隔离膜，应注意吸附药物问题。 塑料瓶由聚烯烃吹塑制成，当时封口，不易污染且价廉、质轻、不易碎裂，较常用。但塑料中的增塑剂或其他成分会溶入药液中，使药液不纯；同时塑料瓶也会吸附某些药物，使含量降低影响药效；塑料瓶有一定的透气性，不适宜盛装对氧敏感的药物溶液。塑料滴眼瓶的清洗处理：切开封口，应用真空灌装器将滤过注射用水灌入滴眼瓶中，然后用甩水机将瓶中水甩干，如此反复三次，最后在密闭容器内用环氧乙烷灭菌后备用。 （二）药液的配滤 滴眼剂所用器具于洗净后干热灭菌，或用杀菌剂（用75％乙醇配制的0.5％度米芬溶液）浸泡灭菌，用前再用灭菌纯化水洗净。 药物、附加剂用适量溶媒溶解，必要时加活性炭（0.05～0.3％）处理，经滤棒、垂熔玻璃滤球和微孔滤膜滤至澄明，加溶剂至足量，灭菌后半成品检查。眼用混悬剂配制，可将药物微粉化后灭菌；另取表面活性剂、助悬剂加适量灭菌纯化水配成黏稠液，再与药物用乳匀机搅匀，添加灭菌纯化水至足量。 （三）药液的灌装 滴眼剂的药液灌装方法采用减压灌装。 （四）质量检查 1．澄明度 按注射剂项下的方法，用目检视。要求溶液应澄明，不得有玻璃屑、较大纤维、包块或其他不溶性异物。 2．混悬液粒度 取供试品强力振摇，立即用微量移液管吸取适量(相当于主药10μg)，置于载玻片上，照《中国药典》2005年版粒度测定法检查，大于50μm的粒子不得多于2个，且不得检出大于90μm的粒子。 3．无菌 供角膜创伤或手术用的滴眼剂或眼内注射溶液，按《中国药典》无菌检查法检查，应符合规定。 4．微生物限度 按《中国药典》微生物限度检查法检查，应符合规定。 5. 装量 除另有规定外，按《中国药典》最低装量检查法检查，应符合规定。 【实例分析】眼用液体制剂的制备 例1 磺胺醋酰钠滴眼剂 [处方] 磺胺醋酰钠 300g 硫代硫酸钠 1g 羟苯乙酯 0.25g 灭菌纯化水 加至 1000ml [制法] 将羟苯乙酯溶于适量煮沸的灭菌纯化水中，另取硫代硫酸钠及磺胺醋酰钠溶于适量煮沸放冷的灭菌纯化水中，将二液合并，加水至足量，滤过、分装，于100℃流通蒸汽灭菌30min即得。 本品作用 [分析] （1）磺胺醋酰钠和硫代硫酸钠都能被水中溶解的CO2作用而析出沉淀，所以将水煮沸以驱除CO2。 （2）磺胺醋酰钠易氧化变色，故加入硫代硫酸钠作为抗氧剂。光照和金属离子会加速其变色反应，最好加0.01％依地酸钠及用棕色瓶包装，提高稳定性。羟苯乙酯为抑菌剂。 （3）本品的pH值宜调至8.0～8.5，此时磺胺醋酰钠水解率最小。 （4）磺胺醋酰钠的3.85％水溶液为等渗，出于疗效考虑，本品制成30％的高渗溶液。 例2 醋酸可的松滴眼液（混悬液） [处方] 醋酸可的松（微晶） 5.0g 吐温80 0.8g 硝酸苯汞 0.02g 硼酸 20.0g 羧甲基纤维素钠 2.0g 纯化水 加至 1000ml [制法] 取硝酸苯汞溶于处方量50％的纯化水中，加热至40～50℃，加入硼酸、吐温80使溶解，用3号垂熔玻璃滤器滤过备用；另将CMCNa溶于处方量30％的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗滤过，加热至80～90℃，加醋酸可的松微晶搅匀，保温30min，冷至40～50℃，再与硝酸苯汞溶液合并，加纯化水至足量，200目尼龙筛滤过两次，在搅拌下分装，封口，100℃流通蒸气灭菌30min即得。 本品用于治疗急性和亚急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。 [分析] （1）醋酸可的松微晶的粒径应在5～20μm之间，过粗易产生刺激性，降低疗效，损伤角膜。 （2）羧甲基纤维素钠为助悬剂，配液前需精制；硝酸苯汞为抑菌剂；硼酸为等渗调节剂，因氯化钠能使羧甲基纤维素钠黏度显著下降，促使结块沉降，故不能使用。使用2％的硼酸即能克服降低黏度的缺点，又能减轻药液对眼黏膜的刺激性。 （3）灭菌过程中应振摇，以防止结块，或采用旋转灭菌设备，灭菌前后均应检查有无结块。 　 45min 教具：幻灯\图片 方法：讲授、板书、表格归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 【拓展提高】D值与Z值的数学表达式 【拓展提高】影响F0值的因素 90min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、图示、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、图示、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较 45min 教具：幻灯、图片 方法：讲授、板书、归纳、比较  小结 注射剂、输液剂、注射用无菌粉末和眼用药剂的制备方法 注射剂、输液剂、注射用无菌粉末和眼用药剂的操作注意事项 20min  作业与课堂讨论 作业：完成单元练习 课堂讨论: 1.配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算） 2.注射剂生产过程中有哪些除去热原的方法? 3.比较几种灭菌方法的灭菌效果和适用范围。 4.维生素C注射液、地塞米松磷酸钠注射液、复合氨基酸注射液和注射用阿糖胞苷粉针剂适宜用哪些灭菌方法? 5.为实施GMP，安瓿清洗方法的要求是什么? 6.讨论大输液生产所用的输液瓶和胶塞的处理方法。 7.生产过程中影响输液剂质量的热原和微粒是如何产生的?有哪些解决办法? 70min