教 案 首 页 课程名称 药剂学 年级 2004级 专业，层次 药学，高职  教 师  专业技术职务  授课方式 （大，小班） 大班 学时 5+2学时  授课题目（章，节） 第十二章 其他制剂  基本教材 参考书目 基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育出版社，2006，第1版。 参考书：药剂学，中国医药科技出版社，1999  教学目的和要求 掌握缓释、控释制剂释药原理和方法，理解其设计原理 掌握经皮吸收制剂的概念、特点和分类，影响药物经皮吸收的因素 掌握靶向制剂的特点和分类 理解脂质体、微囊、微球和生物技术制剂的概念 理解常用的囊材、微囊的制备方法 了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 理解TTS中常用材料和制备方法 理解生物技术制剂的结构特点与理化性质  大体内容和时间安排、教学方法 第一节 缓释、控释制剂 2学时 讲授 第二节 经皮吸收制剂 1学时 讲授和示教 第三节 靶向制剂 1学时 讲授和示教 第四节 生物技术制剂 1学时 讲授和示教 讨论及作业 2学时 单元练习  教学重点，难点 重点： 缓释、控释制剂释药原理和方法，理解其设计原理 难点： 经皮吸收制剂的概念、特点和分类，影响药物经皮吸收的因素  学员学习方法： 课堂学习、作业和练习 参考书刊 ： 1．2005年《中国药典》 2．陈明非主编.药剂学基础.2002年出版   内 容 教具、教法及时 间 分 配  　第十二章 其他制剂 第一节 缓释、控释制剂 缓释、控释制剂是指与普通制剂相比，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。缓释制剂（sustained release preparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放的制剂。控释制剂（controlled release preparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其血药浓度比缓释制剂更加平稳的制剂。两者与相应的普通制剂比较，给药频率减少，能显著增加患者的顺应性。此类制剂除胃肠道给药之外，还有透皮或皮下、肌内注射、眼用、牙用等使药物缓慢释放吸收，避免首过效应的制剂。本章主要讨论口服缓释、控释制剂。 缓释、控释制剂近年来有很大发展，其主要特点有： （1）可以减少服药次数，大大提高了病人服药的顺应性。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。 （2）血药浓度平稳，“峰谷”波动小，可避免药物的血药浓度超过治疗范围。 （3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。 （4）缓释、控释制剂较一般制剂大，制备工艺复杂，价格较高；且某些药物不宜制成缓释、控释制剂，存在一定局限性。 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 （一）溶出原理 由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。可通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。具体方法有：①制成溶解度小的盐或酯；②与高分子化合物生成难溶性盐；③控制粒子大小。 （二）扩散原理 药物的释放以扩散为主的情况有三种：①水不溶性膜材包衣的制剂；②包衣膜中含有水溶性聚合物（致孔剂）；③水不溶性骨架片型缓、控释制剂。 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：增加黏度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，药物可从骨架中扩散出来，且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。 （四）渗透压原理 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。以口服渗透泵片剂为例，见教材图12-1。，其构造和原理是片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半渗透膜壳，水可渗透进入，但药物不能渗出。片剂的一端壳顶用适当方法（如激光）开一小孔。当片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶液，片内溶液渗透压远大于体液渗透压，使药物由小孔持续流出，直到片芯内的药物溶尽为止。 此类系统的特点主要是能恒速释药，血药浓度稳定。释药速率不受环境pH值、胃肠蠕动等因素的影响，体内外释药相关性好，通过体外实验可预测体内释药速率。 （五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+一药物－+X－ → 树脂+一X－+药物－ 树脂－一药物++Y+ → 树脂－一Y++药物+ X－和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。 阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐，或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂；再将干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服用，在胃肠液中，药树脂中的药物再被胃肠道中的离子置换出来，因此有缓释作用。 二、缓释、控释制剂的设计 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1．药物理化因素 （1）剂量大小。对口服给药系统的剂量，一般认为0.5~1.0g的单剂量是常规制剂的最大剂量，此对缓释制剂仍适用。 （2）pKa、解离度和水溶性。由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此药物的pKa和吸收环境之间的关系密切，应注意消化道pH对药物释放过程的影响。药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，因而溶解度很小 （<0.01mg/m1）的药物本身具有缓释作用。 （3）分配系数。当药物口服进入胃肠道后，药物的分配系数对其能否有效地透过生物膜起决定性的作用。分配系数过高的药物，脂溶性太大，药物与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；分配系数过小的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。具有适宜分配系数的药物则能透过脂质膜，进入血液循环。 （4）稳定性。药物口服后要同时经受酸、碱的水解和酶降解作用。稳定性不理想的药物宜制成固体制剂。在胃中不稳定的药物，宜将制剂释药推迟到小肠后再开始。在小肠中不稳定的药物，服用缓释制剂后，其生物利用度可能降低。 2．生物因素 （1）生物半衰期。一般来说，半衰期过短（t1/2<1h）的药物不适宜制成缓释制剂。半衰期长的药物（t1/2>24h），本身已有药效较持久的作用，也不采用缓释制剂。 （2）吸收。制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，增加药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢。吸收速度常数太低的药物，亦不适宜制成缓释制剂。 （3）代谢。在吸收前有代谢作用的药物不宜制成缓释剂型，若要制成缓释制剂，需加入代谢抑制剂。 （二）缓释、控释制剂的设计 1．药物的选择 一般情况下，缓、控释制剂适用于半衰期短的药物（t1/2为2~8h）。半衰期小于1h或大于12h的药物，不宜制成缓释、控释制剂。此外，剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，抗生素类药物，一般也不宜制成缓释、控释制剂。 2．制剂的设计 （1）设计要求。缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂 80％～120％的范围内，稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。 （2）缓、控释制剂的剂量。一般可根据经验，参考该药物普通制剂的用法和剂量换算，例如某药的普通制剂，每日3次，每次15mg，若改为缓、控释制剂，可以每日1次，每次45mg。也可采用药物动力学方法进行计算。 （3）缓、控释制剂的辅料。辅料是调节药物释放速度的重要物质。选用适当的辅料，能使缓、控释制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求，确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定浓度，获得预期疗效，减小毒副作用。 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂，控制药物的释放速度。骨架型阻滞材料有：①溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等；③不溶性骨架材料，有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。 【相关链接】缓、控释制剂辅料的其它阻滞方式 缓、控释制剂辅料的阻滞方式还有包衣膜型和增黏作用等。 包衣膜阻滞材料有：①不溶性高分子材料，如用做不溶性骨架材料的EC等；②肠溶性高分子，如纤维醋法酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。 增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，因而增加黏度可以减慢药物扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。 三、 缓释、控释制剂的制备 （一）骨架型缓释、控释制剂 骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其他形式的制剂。按制剂类型主要有以下几类： 1．骨架片 （1）不溶性骨架片。常以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等为骨架制备，药物宜水溶性。此种骨架片的制备方法很多，通常采用的是将药物与不溶性骨架材料一起先制成颗粒而后压制成片。 （2）亲水性凝胶骨架片。以亲水性高分子物质为骨架材料，通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后，在片的表面产生坚固的凝胶层，由该凝胶层控制药物的释放，且保护片芯内部不受溶出溶剂的影响而发生崩解。 骨架材料可分为：天然凝胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸树脂、非纤维素多糖等，主要骨架材料为羟丙甲纤维素。制备一般采用湿颗粒法、干颗粒法及直接压片法。 （3）溶蚀性骨架片。又称蜡质类骨架片，该类片剂以不溶解、但可溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类物质为骨架材料制成。这类骨架片是由于固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药物的释放。 制备工艺有三种： ①水分散法：是采用溶剂蒸发技术将药物与辅料或分散体加入熔融的蜡质中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合制成团块，再制成颗粒，然后装胶囊或制备成片剂。 ②凝固法：是采用熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点即90℃，熔融的物料铺开冷却、再固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再研磨过筛制成颗粒。 ③热混合法：将药物与十六醇在60℃混合，团块用玉米朊乙醇溶液制粒，此法得到的片剂释放性能稳定。 2．缓释、控释颗粒（微囊）压制片 缓释、控释颗粒压制片在胃中崩解后，作用类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的特点，并兼有片剂的优点。制备这类制剂方法有： （1）将三种不同释药速度的颗粒混合后，压片。 （2）微囊压制片，如将阿司匹林结晶，采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制备微囊，再压制成片剂。本方法适于药物含量高的情况。 （3）将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。 3．胃内滞留片 胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收的骨架片剂。它一般可在胃内滞留时间达5~6h，具有骨架片释药的特性。 此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅助材料制成，又称胃内漂浮片，即为一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。 4. 生物黏附片 生物黏附片是采用具有生物黏附性的聚合物作为辅料，能黏附于生物黏膜，缓慢释药并由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。常由具有生物黏附性的聚合物与药物混合制成片芯，再用此聚合物围成外周，最后加覆盖层即得。 5. 骨架小丸 骨架小丸系采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料，如乳糖等，调节释药速率的辅料有聚乙二醇类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸。根据处方性质，骨架小丸制备可采用旋转滚动制丸法（泛丸法）、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法制备。 （二）膜控型缓释、控释制剂 1．微孔膜包衣片 微孔膜包衣片与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。制备时先按常规制备水溶性药物的片芯，该片芯应具有一定硬度和较快的溶出速率。再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水溶性致孔剂材料，亦可加入一些水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内作为速释部分，用此包衣液包在制成的片芯上，即成微孔膜包衣片。 2．膜控释小片 膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。在同一胶囊中的小片可包上不同缓释作用的衣料或不同厚度的包衣。 3．膜控释小丸 膜控释小丸系将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。先将药物粉末和辅料制成粒径小于 2.5mm的圆球状丸芯。制成的丸芯再包缓释衣，亦可用脂蜡类物质如脂肪酸、脂肪醇及酯类、蜡类等包衣。制备方法主要有滚动成丸法、挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法（流化床制粒）、喷雾冻凝法和喷雾制粒等。 4．肠溶膜控释片 肠溶控释片系将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。 【课堂活动】讨论：利用扩散原理达到缓、控释作用的包衣材料用哪些类型？ 第二节 经皮吸收制剂 经皮吸收制剂，又称经皮给药系统或经皮治疗制剂（transdermal therapeutic systems ，transdermal-drug delivery systems，简称TTS， TDDS）系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。常用剂型为贴剂。 TTS制剂具有多种优点：①避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高疗效；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，降低了毒副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时中断给药。 此类制剂亦有其局限性：①药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；②多数药物不能达到有效治疗浓度；③一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TTS；④某些制剂的生产工艺和条件较复杂。 一、经皮吸收制剂的类型 1．经皮吸收制剂的分类 该类制剂基本上可分成两大类，即膜控释型和骨架扩散型。膜控释型经皮吸收制剂是药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其他材料包裹成贮库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨架扩散型经皮吸收制剂是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。膜控释型可再分为复合膜型、充填封闭型；骨架扩散型可再分为聚合物骨架型、胶黏剂骨架型。 2．经皮吸收制剂的组成 经皮吸收制剂的基本组成分为背衬层、药物贮库、控释膜、黏附层和防黏层（保护层）五层（见教材图12-2）。背衬层多为复合铝箔；药物贮库由药物、高分子基质材料、透皮促进剂等组成；控释膜一般由乙烯-乙酸乙烯共聚物和致孔剂组成微孔膜；黏附层由无刺激和无过敏的黏和剂组成。防黏层为塑料保护薄膜。 二、常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 （一）经皮吸收促进剂应具备的条件 理想的药物吸收促进剂应具备的条件：①对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应；②应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；③不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失；④理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性；⑤无色、无臭。 （二）常用的经皮吸收促进剂 常用的经皮吸收促进剂主要有：①表面活性剂（阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂）；②有机溶剂类（乙醇、丙二醇、乙酸乙酯，二甲基亚砜及二甲基甲酰胺）；③月桂氮（ ）酮（简称氮酮）及其同系物；④有机酸、脂肪醇（油酸、亚油酸及月桂醇）；⑤角质保湿与软化剂（尿素、水杨酸及吡咯酮类）；⑥萜烯类（薄荷醇、樟脑、柠檬烯等）。 （三）影响药物经皮吸收的因素 药物经皮吸收受生理因素和剂型因素与药物的性质的影响。生理因素包括：皮肤的水合作用、皮肤渗透性的部位差异、皮肤条件、皮肤的结合作用与代谢作用等。剂型因素与药物的性质的影响包括：药物剂量和药物浓度、分子大小及油/水分配系数、pH与pKa 、熔点与热力学活度。 三、经皮吸收制剂的制备 （一）经皮吸收制剂的制备工艺流程 1．复合型经皮给药系统的制备工艺流程（见见教材图12-3）： 2. 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程（见教材图12-4）： 3. 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程（见教材图12-5）： 4. 胶黏剂分散型经皮给药系统的制备工艺流程（见教材图12-6）： （二）经皮给药系统的高分子材料 1．骨架材料 （1）聚合物骨架材料。天然与合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇。 （2）微孔骨架材料。合成高分子材料均可作微孔骨架材料，运用较多的是醋酸纤维素。 2．控释膜材料 控释膜分均质膜与微孔膜。用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等。乙烯-醋酸乙烯共聚物可用热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、无刺激性、柔性好，与人体组织有良好的相容性，性质稳定，但耐油性较差。 3．压敏胶 是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。药用TTS压敏胶应满足对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容及具有防水性能等要求。常用压敏胶有三类：聚异丁烯（PIB）类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶。 4．背衬材料、防黏材料与药库材料 　　（1）背衬材料。背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用多层复合铝箔，此外还有聚对苯二甲酸乙二醇酯、高密度聚乙烯、聚苯乙烯等。 　（2）防黏材料。主要用于对TTS黏胶层的保护。常用的防黏材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。 　 （3）药库材料。可以使用的药库材料很多，可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波普、羟丙甲纤维素，聚乙烯醇等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。 【课堂活动】透皮吸吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？ 第三节 靶向制剂 靶向制剂（targeting drug system，TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。靶向制剂分为：被动靶向、主动靶向、物理化学靶向制剂。本节主要介绍临床常见的靶向制剂：脂质体、微囊和微球。 【相关链接】靶向制剂的分类 1．被动靶向制剂 由于生理作用使载药微粒选择性聚集于某组织部位，即自然靶向制剂。主要有脂质体、乳剂（微乳和复乳）、微球、纳米囊和纳米球等。 2．主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。包括经过修饰的药物载体及前体的药物两大类。修饰的药物载体有修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微球、修饰微乳、修饰纳米囊和纳米球、免疫纳米球；前体药物包括抗癌药及其他前体药物、脑部位和结肠部位的前体药物等。 3．物理化学靶向制剂 用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂包括：磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂等。 一、脂质体 （一）脂质体的概念、组成与结构 脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体和大多孔脂质体。单室脂质体为含有单一双分子层的泡囊；多室脂质体为含有多层双分子层的泡囊；大多孔脂质体呈单层状，但其容积较大，比单室脂质体可多包封10倍的药物。脂质体具有靶向性和淋巴定向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性，可降低被包封药物的毒性，提高药物的稳定性。 脂质体的组成与结构：脂质体以磷脂为膜材，加入胆固醇等附加剂组成。其双分子层结构为极性基团向外、两层非极性基团向内且相对应，形成板层状或球状双分子层。 （二）脂质体的制备 1．注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中（多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃~60℃（磁力搅拌下）的磷酸盐缓冲液（可含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机两次，则所得的成品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在2μm以下。 2．薄膜分散法 将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。 3．冷冻干燥法 将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂 （如甘露醇等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。此法适合包封对热敏感的药物，如环磷酰胺脂质体。 4．超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。 5．逆相蒸发法 指将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1:3～l:6）进行短时超声，直到形成稳定的 W／O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，室温减压下继续蒸发，制得水溶性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单室脂质体。本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。 此外，制备脂质体的方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等，本节不再详细介绍。 【相关链接】脂质体在药剂中的应用 随着生物技术的不断发展，脂质体的制备工艺逐步完善，脂质体适合于生物体内降解、无毒性和无免疫原性。脂质体作为药物载体，具有靶向性，从而减小药物剂量，降低毒性，减少副作用等。因此，脂质体包囊药物已愈来愈受到重视和广泛的应用，主要在以下几方面：①抗肿瘤药物的载体；②抗寄生虫药物的载体；③抗菌药物的载体；④多肽和蛋白质类药物的口服给药载体；⑤酶的载体；⑥作为免疫激活剂；⑦抗结核药物的载体；⑧脂质体在遗传工程中应用；⑨激素类药物的载体。 二、微囊 微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l～5000μm封闭的微小胶囊。把药物制成微囊的过程称为微囊化，而用微囊制成的制剂则称为微囊化制剂。 药物微囊化后主要有以下几方面的特点：①增加药物的稳定性；②延长药物的作用时间；③防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用；④掩盖药物的不良臭味；⑤防止药物的挥发损失；⑥使某些液体药物固体化；⑦减少复方制剂中的配伍禁忌。 （一）微囊的组成 微囊是近四十年来发展的新型给药体系，主要由囊心物和囊材组成。 1．囊心物 除了主药外，还可加入为了提高微囊质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂及控制释放速度的阻滞剂或促进剂等。囊心物可以是固体也可以是液体，但微囊化的方法则应根据药物的不同性质（主要指溶解性）而定。例如采用相分离-凝聚法时，囊心物可以是溶于水或不溶于水的固体或液体药物；若采用界面聚合法时，囊心物则必须具有水溶性。 2．囊材 囊材是指用于包囊的各种材料。囊材一般应符合下列要求：①性质稳定，能减少挥发性药物的损失，有适合要求的释药速度；②无毒、无刺激性，与囊心物有一定配合性，它们之间不发生化学反应，不影响药物的作用；③用适当方法包囊时，能将囊心物完全封闭，形成的囊壳具有一定强度和弹性；④有符合要求的黏度、渗透性、溶解性和吸湿性等。目前常用的囊材有： （1）天然高分子材料。最常用的有明胶、阿拉伯胶、桃胶、海藻酸钠等。 （2）半合成高分子囊材。常用的是纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。 （3）合成高分子囊材。常用的合成高分子囊材有聚乙烯醇、聚乙二醇、聚碳酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚维酮、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等。 （二）微囊的制备方法 根据药物和囊材的性质以及对微囊粒度大小和释放药物速度等的要求，可选择不同的制备方法。目前制备微囊的方法众多，可归纳为化学法和物理机械法、物理化学法三大类。本节只着重介绍物理化学法中的凝聚法。 凝聚法分单凝聚法和复凝聚法。是当前对水不溶性的固体或液体药物进行微囊化最常用的方法，一般不需要特殊的生产设备。此法一般分三步进行：①将囊心物乳化或混悬在囊材的溶液中；②使囊材凝聚并沉积在囊心物的周围使成囊膜；③囊膜的硬化。 1．单凝聚法 单凝聚法是以一种高分子化合物为囊材，将药物分散在囊材的水溶液中，然后加入凝聚剂（强亲水性非电解质或强亲水性电解质），由于凝聚剂夺走了囊材胶粒上水合膜中的水，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来形成含药微囊。这种凝聚作用是可逆的，可利用这种可逆性使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些理化性质，使形成的凝聚囊胶凝结并固化，形成稳定的微囊。 单凝聚法常用的囊材除明胶外，还有CAP、乙基纤维素、苯乙烯-来酸共聚物等。以明胶为囊材单凝聚法的工艺流程如下（见教材图12-7）。 2．复凝聚法 复凝聚法利用两种带有相反电荷的高分子材料作为囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，当两种具相反电荷的亲水胶体溶液相遇时，则由于电荷中和而产生凝聚，将药物包裹而形成微囊。 以明胶-阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备液状石蜡微囊时，阿拉伯胶在水溶液中其分子链上含有–COOH和–COO－，带有负电荷；而明胶水溶液中含有其相应的解离基团–COO－和–NH3+，在等电点以上带有负电荷，在等电点以下带有正电荷。将药物与阿拉伯胶溶液制成乳剂，在40～50℃与等量的明胶溶液混合，此时明胶仅带有少量的正电荷，并不发生凝聚现象。若用醋酸调节pH至4.0～4.1时，则明胶（A型）全部带有正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶互相交联，将药物包裹，形成微囊。 复凝聚法制备微囊除常用明胶-阿拉伯胶外，还可用明胶-桃胶、明胶-邻苯二甲酸醋酸纤维素、明胶-羧甲基纤维素、明胶-海藻酸钠等。明胶常与其他材料配对使用，是因为明胶不仅无毒，而且成膜性能好，价廉易得，能满足复凝聚法包囊工艺的要求。 复凝聚法制备微囊的工艺流程（见教材图12-8）： 【实例分析】甲地孕酮微囊和牡荆油微囊的制备 例1 甲地孕酮微囊的制备 [处方] 甲地孕酮 2g 3.3％明胶溶液 60ml [制法] 取甲地孕酮微粉2g，混悬于3.3％明胶溶液60ml中，加 10％醋酸调pH3.5～3.8，置50℃水浴中搅拌。滴加60％Na2S04溶液，在显微镜下观察已凝成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，使微囊稀释、胶凝，然后沉降。倾去上清液，用稀释液洗涤2～3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液2～4ml，搅拌，再加入20％NaOH调pH8～9，低温放置过夜，过滤，用水洗至无甲醛，即得。 [分析] 本方法只用明胶做囊材，是单凝聚法制备。 例2 牡荆油微囊的制备 [处方] 牡荆油 3g 3％阿拉伯胶溶液 100ml 3％明胶（A型）溶液 100ml [制法] 取适量阿拉伯胶与牡荆油3.3ml（3g）制成初乳，以3％阿拉伯胶溶液100ml稀释初乳成为一般乳剂。另取3％明胶（A型）溶液100ml，用10％NaOH调pH至8，使两溶液保持在50℃搅拌混合，用10％醋酸调混合液pH为4.06，继续搅拌5min，以两倍体积的水稀释，自然降温至28℃左右，然后冰浴中迅速冷却至10℃以下，加入 37％甲醛2ml，30min以后以10％NaOH调pH至7～8，继续搅拌3～4h，放置，微囊下沉。吸滤，水洗去甲醛，50℃干燥即得。 [分析] （1）本方法用明胶和阿拉伯胶为囊材，是复凝聚法制备。 （2）明胶是最常用的囊材，制备时因水解方法不同而有A型和B型之分。酸法水解制备的是A型明胶，其等电点为7～9，B型明胶是用碱法水解制得的，等电点为4.7～5。当pH在等电点以上时，明胶带负电荷，pH在等电点以下则带正电荷。两种明胶在成膜性能上无明显差别，可根据药物性质加以选择。但A型明胶性质较稳定且不易长霉。用作囊材的明胶浓度一般为2％～10％。 　（三）微囊的质量评价 微囊的质量评定是保证微囊发挥应有作用的重要环节。目前微囊制剂的质量评定，除制剂的要求应符合药典规定外，微囊质量的评定大致有以下几个方面内容。 1．微囊的囊形与大小 微囊的囊形为圆球形、类圆型或不规则形。其大小要均匀，分散性好。微囊的粒径要求因制成的剂型不同而异，若是注射剂，则微囊大小应符合药典中混悬注射剂的规定。用微囊作原料制成的各种制剂，均应符合该剂型的制剂规定。微囊的粒径测定可用自动粒径测定仪，也可用显微镜测定，每个样品测定的微囊不得小于500个。亦可用库尔特计数器测定微囊大小与粒度分布。 2．微囊中药物溶出速率测定 为了能有效地控制微囊中药物的释放与作用时间，必须对微囊进行溶出速率的测定。其测定方法可参考片剂等有关部分。 3．微囊中药物含量测定 理想的微囊除具有圆整的外形和大小一致外，还需具有高含量的囊心物。囊心物含量的高低取决于采用的工艺。 三、微球 微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1~250μm之间。微球分为普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球。药物制成微球后主要特点有：①缓释长效；②起靶向作用。 1．微球的制备材料 多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。 2．制备方法 （1）乳化-固化法。可将药物的饱和溶液（或混悬液）及适当的植物油或有机溶剂（可加或不加乳化剂）做成W/O型乳状液，再固化和分离微球。固化的方法包括加热固化和用化学交联（如戊二醛）固化。 （2）喷雾干燥法。将药物与辅料的混悬液或溶液，经蠕动泵输入喷雾干燥器，物料与同干燥热气流进入的方向一致，溶液蒸发后得微球。根据释药要求，所得微球可进一步加热固化，该法可避免使用有机溶剂或化学交联剂。 （3）液中干燥法。明胶微球亦可通过两步法制备，即首先制备空白明胶微球，再选择既能溶解药物、又能浸入空白明胶微球的适当溶剂系统，用药物溶液浸泡空白微球后干燥即得。两步法适用于对水相和油相都有一定溶解度的药物。 第四节 生物技术制剂 生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，应用生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程（微生物工程）和生化工程等。 一、生物技术药物的结构特点 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。 近年来，生物技术在医药方面的应用得到飞速发展，已有不少生物技术药物应用于临床。生物技术药物多为蛋白质类和多肽类，其结构相当复杂，性质很不稳定。要制得稳定、安全、高效的多肽与蛋白质类药物制剂，应了解其特性。 【相关链接】蛋白质的结构 从分子结构特征来看，蛋白质是由氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链，组成蛋白质的氨基酸只有20多种，但氨基酸的数量很多，分子量很大。氨基酸的羧基可和另一氨基酸的氨基缩合失去1分子水而生成肽，二个氨基酸缩合后即为二肽，10个以上氨基酸组成的肽称多肽。连接氨基酸的键称为酰胺键，也称肽键，是连接蛋白质中氨基酸的最基本的共价键。 蛋白质结构分为一、二、三、四级结构，一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中氨基酸的排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。二、三、四级结构为高级结构或称空间结构，蛋白质的生物活性与这些高级结构和二硫键有关。二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有α-螺旋结构与β-折叠形式。三级结构指一条螺旋肽链，是一条多肽链中所有原子的空间排布，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，它是由肽链中相对较远的氨基酸通过副键作用，使其在二级结构的基础上再折叠盘曲形成的更复杂的立体结构。四级结构指具有三级结构的蛋白质各亚基间借副键聚合构成的空间结构，所谓亚基，就是复杂的巨大蛋白质分子所含的小的蛋白质单位，其中含有二条或多条多肽链，每条多肽链都有自己的三级结构。 二、蛋白质类药物制剂 （一）处方与工艺 蛋白质类药物可制成口服、外用或注射制剂。由于这类药物的不稳定性，目前绝大多数都以注射方式给药。非注射给药途径主要是经鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药，但这类制剂的制备相当困难。本节主要讨论蛋白质类药物注射剂。 目前临床应用的蛋白质类药物注射剂分两类：溶液型注射剂和冷冻干燥型注射剂。前者使用方便，但需低温（2～8℃）保存；后者比较稳定，但制备工艺较为复杂。溶液型注射剂和冷冻干燥型注射剂的制备工艺分别与小分子化合物溶液型注射剂和粉针剂的制备工艺基本一致，各工序的室内空气洁净度必须达到GMP的要求。制备多肽和蛋白质等生物大分子的常用方法有复乳液中干燥法、低温喷雾提取法、喷雾干燥法、超临界萃取法等。 在冻干或喷雾干燥的工艺过程中，为防止蛋白质的失活，必须注意以下几点：①冻干和喷雾干燥应防止蛋白质类药物失去活性。冻干过程中蛋白质的水合膜除去后，再加水应能恢复原来的折叠状态，不会改变立体结构。②处方中配伍的盐和缓冲体系由于温度变化，致使pH值改变，也可能导致蛋白质失活。③蛋白质类药物的剂量一般都很少，必须加入填充剂使干燥后形成疏松的块状物，因此所选填充剂最好同时具有稳定剂的作用；同时应注意生产过程中蛋白质类药物的吸附损失。④冻干制剂应严格控制水分含量，含水量多时可能影响制剂的稳定性。 例如乙肝疫苗（商品名Engerix B），其处方组成为每ml含20μg乙肝表面抗原吸附在Al（OH）3上（按Al计0.5mg），1:20000硫柳汞（防腐剂），NaCl 9mg及磷酸缓冲液。 注射用冷冻干燥制品：人生长激素（商品名Protropin），其处方组成：每瓶含蛋白质5mg，NaH2PO4，Na2HPO4 0.1mg （pH值），甘露醇40mg。 贮存条件：2℃～8℃下可保存14天，临用时用含0.3%甲酚、1.7%甘油溶液配制。 （二）蛋白质类药物的稳定性、稳定化措施 蛋白质药物不稳定，主要表现在蛋白质可能水解、氧化、消旋化、聚集、沉淀甚至变性。在此类药物的制备过程中，应采用适当的稳定化措施以增加此类药物的稳定性。 1．液体剂型蛋白质类药物的稳定化方法 液体剂型蛋白质类药物的稳定化方法有改造其结构或加入适宜辅料。前者不属于制剂学范畴，本节主要讨论通过加入各类辅料，增强蛋白类药物稳定性的常用方法。常加入的稳定剂有以下几类： （1）缓冲液。因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关，通常蛋白质的稳定pH值范围很窄，应采用适当的缓冲系统，以提高蛋白质在溶液中的稳定性。缓冲盐类除了影响蛋白质的稳定性外，其浓度对蛋白质的溶解度与聚集均有很大影响。 （2）表面活性剂。常在蛋白质药物制剂中加入少量非离子表面活性剂，如吐温80等来抑制蛋白质的聚集，其机理可能是因为表面活性剂倾向于排列在气-液界面上，从而使蛋白质离开界面来抑制蛋白质的变性。 （3）糖和多元醇。糖和多元醇属于非特异性蛋白质稳定剂。稳定作用与其浓度密切相关，不同糖和多元醇的稳定程度取决于蛋白质的种类。还原糖与氨基酸有相互作用，应避免使用。 （4）盐类。盐可以起到稳定蛋白质的作用，有时也可以破坏蛋白质的稳定性，这主要取决于盐的种类、浓度、离子相互作用的性质及蛋白质的电荷。低浓度的盐通过非特异性静电作用提高蛋白质的稳定性。 （5）聚乙二醇类。高浓度的聚乙二醇类常作为蛋白质的低温保护剂和沉淀结晶剂。研究表明不同分子量的PEG作用不同。 （6）大分子化合物。研究表明很多、大分子化合物具有稳定蛋白质的作用。近年来也有人采用环糊精制成包合物来增加蛋白质药物的溶解度。 （7）金属离子。一些金属离子，如钙、镁、锌与蛋白质结合，使整个蛋白质结构更加紧密、结实、稳定。不同金属离子的稳定作用视离子的种类、浓度不同而不同，应通过稳定性实验选择金属离子的种类和浓度。 2．固体剂型蛋白质类药物的稳定化方法 （1）冷冻干燥蛋白质药物制剂。用冷冻干燥法制备蛋白质类药物制剂时主要考虑两个问题，一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。二是考虑辅料对冷冻干燥过程中一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 冻干可以使蛋白质药物稳定，但应防止有些蛋白质药物在冻干过程中反而失去活性，一些药物从液态到固态的相变过程中，包在蛋白质周围的水分子被除去而失活。在选择冻干制剂的缓冲体系时，也要考虑温度对溶液pH值和药物溶解度的影响。溶液中的成分也可以影响冷冻干燥过程中与热有关的工艺参数。在蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂来改善产品的外观和稳定性，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐等。水分也可以影响蛋白质的化学稳定性，严格控制产品的含水量，对保证产品的质量是十分重要。 （2）喷雾干燥蛋白质药物制剂。喷雾干燥工艺广泛应用于蛋白质类药物的控释制剂、吸入剂、微球制剂等新型给药系统的研制。在喷雾干燥过程中可加入稳定剂，如蔗糖能提高氧血红蛋白的稳定性。喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大（特别是小规模生产），水分含量高。但只要精心控制工艺参数，选择适合的稳定剂，可生产出粒径为3～5μm，水分含量为5％～6％的活性产品。 　　（三）质量评价方法 蛋白质的性质不稳定，为保证此类药物及其制剂的质量，需要运用多种分析方法对其进行评价，目前使用的分析方法有液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定等方法。  90min 教具：幻灯；图片 方法：讲授、图示、板书、归纳、比较、讨论 【拓展提高】缓释与控释制剂的体内外评价 45min 教具：幻灯；图片 方法：讲授、板书、归纳、比较、讨论 【拓展提高】月桂氮（ ）酮（laurocapam）及同系物 【拓展提高】贴剂的质量控制 45min 教具：幻灯；图片 方法：讲授、板书、归纳、比较、讨论 【拓展提高】脂质体的理化性质 【拓展提高】磁性微球和纳米粒 45min 教具：图片 方法：讲授、板书、归纳、比较  小 结 缓释控释制剂：概念、释药原理、影响因素、制备 经皮吸收制剂：概念、类型、影响吸收因素、制备 靶向制剂：概念、脂质体、微囊、微球 生物技术制剂：概念、组成、质量评价方法 10min  作业与思考题 1． 单元练习 先独立作业，然后讨论 2．讨论：单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊的关键因素是什么？ 80min