安徽医科大学药学院
临床药理学教案
李 俊 教授
2005-07-11
第 次课 授课时间 教案完成时间：
课程名称
临床药理学
年 级
专业、层次
本科
授课教师
李 俊
专业技术职 务
教授
授课方式
（大、小班）
学时
3
授课题目（章，节）
第1章 绪 论
基本教材或主要参考书
临床药理学（第3版）
生理学（第5版）
生物化学（第5版）
内科学（第5版）
教学目的与要求：
大体内容与时间安排，教学方法：
第1节 临床药理学发展概况 1学时 讲述、板书、穿插实例
第2－3节 临床药理学研究的内容、职能 1学时 讲述、板书、穿插实例
第4节 新药的临床药理评 0.5学时 讲述、板书、穿插实例
第5－6节 临床试验方法学、道德要求 0.5学时 讲述、板书、穿插实例
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年 月 日
基 本 内 容
辅助手段和时间分配
第1章 绪 论
引言
本章介绍了临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能，围绕着新药的临床药理评价，简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容。对临床药理试验设计的主要方法及其应用作了评述。此外，对于人体试验的道德规范，人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则也作了简要阐述。
临床药理学(clinical pharmacology) 是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。
目标 促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用药，提高治疗水平，推动医学与药理学发展
主要任务
①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；
②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；
③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。
临床药理学是现代医学的医疗、教学与科研等不可忽视的一门学科，它的发展对我国的新药开发、药品管理、医疗质量和医药研究水平的提高也起着十分重要的作用。
第1节 临床药理学发展概况
国外临床药理学的发展简介
概述
20世纪30年代 提出临床药理学概念的，最近30多年来逐渐形成了一门独立的学科。
1947年 美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士；
1954年 美国John Hopkins大学建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程。随后，瑞典、日本和许多欧美国家也纷纷成立了临床药理学机构，开设了临床药理学课程。
1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修，被分别誉为“国际临床药理室”和“国际药理培训中心”。
机构建设及国际会议
1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会
1971年 美国也正式成立了临床药理学会。
国际药理联合会(1UPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。
1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议
1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议。以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。
其内容涉及各系统疾病的药物治疗、临床药理学研究设计及合理用药、不良反应监察等十多个研究领域，说明临床药理学领域发展迅速，研究队伍不断壮大。
我国临床药理学的发展简介
1961年秋于上海举行了以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科。
1979年7月，在北京举行了第一届“全国临床药理专题讨论会”
但由于领导重视，药理专业人员、临床工作者及相关学科专业人员的介入，我国临床药理学在很多方面发展迅速，具体表现在以下几方面：
①建立了临床药理研究机构
1980年 卫生部在北京医学院成立临床药理研究所，并确定湖南医学院为全国临床药理培训中心。
1984年 卫生部又相继在北京、上海、广州等医学院校内建立临床药理培训中心，承担临床药理医生的专业培训任务，
1980年以来全国先后在北京、上海、广州、武汉、安徽、浙江、四川、天津、湖南、江苏等地的医学院校、综合医院、医药研究机构内筹建了多种类型的临床药理研究或教学组织机构，在全国或地方学术团体内起着推动与促进作用。
②建立了临床药理学术机构，出版了临床药理学专著、开展临床药理学术交流活动
1982年 在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。
出版著作：《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编)
《临床药理学》(李家泰主编)
卫生部高等医药院校选修教材《临床药理学》(徐叔云主编)；
1985年 经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。
自1979年以来，在临床药理学会的领导下，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。
③药物临床研究基地的建立，推动了临床药理学发展
卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。承担各类新药的临床药理研究任务。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。
国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。
第2节 临床药理学研究的内容
概述：内容主要包括药理学的药效学和药动学，临床试验、临床疗效评价和不良反应监察、药物相互作用等。
药效学(pharmacodynamics)研究
定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。
简言之，即研究药物对人体的影响。
通过药效学研究：
①确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；
②观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。
药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究
①药动学 研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，即研究机体对药物的处理。通常用房室模型进行模拟。
②生物利用度 用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。分类：
绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比
相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比
毒理学(toxicology)研究
定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。
在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。
临床试验(clinical trial)
评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断
我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期：
Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；
Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；
Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。
药物相互作用(drug interaction)研究
定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。
药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。
注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。
第3节 临床药理学的职能
概述：新药的临床研究与评价、市场药物的再评价、药物不良反应监察、承担临床药理教学与培训工作、开展临床药理服务等
新药的临床研究与评价
历史发展：
①20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP)
②1993年WHO公布药物临床试验管理规范，各国共同接受的原则，
③1991年以来，世界上三个制药最发达的国家和地区——美国、欧盟和日本，就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(international conference Of harmonization，ICH)，经4次会议，形成了一整套完整的药物开发质量管理规范，其中包括临床试验管理规范。
④我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行。1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。
新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点。
①国家药品监督管理局颁布的《药品注册管理审评办法》，将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期；
②新药的临床试验必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位。
③新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则，
④必须符合中国GCP的要求。
注意：在临床评价新药的过程中，最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。
市场药物的再评价
根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。
市场药物的再评价工作一般分二类：
①根据上市药物已存在的问题，如疗效欠佳或毒性较大，设计临床研究方案进行临床对比研究。
②是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价。通常包括前瞻性对比与回顾性对比。根据调研结果进行审评，最后对药物进行评判，继续应用或淘汰。
药品再评价工作是临床药理基地的一项经常性工作。对主管部门下达的临床药理任务，基地负责组织实施，对药物品种进行安全性和有效性细致的评价性研究，最后将研究结果向药品监督部门报告，以供做出抉择。通过对市场上新、老药或同类新药物间的经常性对比研究，发现其作用上的差别和各自优缺点，指导临床合理用药。
药物不良反应监察
要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。
药物不良反应监察历史发展：
①20世纪60年代 西方国家发生初期的沙利度胺事件
②澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。
③欧、美和大洋洲的10个国家商定把各自国家的ADRs监察中心收集的报告，汇总至WHO的国际药物监察合作中心，到目前已有54个正式成员国，8个副成员国，在全球形成药物不良反应监察的国际网络。该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。
④我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验，并于1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务。
由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。
承担临床药理教学与培训工作
由于历史的原因，我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。
因此必须采取积极措施：①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系，②在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法。③必须要加强现有医生的临床药理学培训。
安徽医科大学在临床药理研究所经过多年的努力，在全国率先开设了临床药理本科专业，已有临床药理专业的学士、硕士、博士毕业。对临床医生、药理教师和药学研究人员进行临床药理学培训，促进了我国临床药理学水平的提高。
开展临床药理服务
开展临床药理服务，积极发挥其专业特点，为社会作出贡献。
⑴承担新药的临床药理研究任务，在新药审批中提供技术咨询，开展药物不良反应监察、市场药物再评价等工作。
⑵开展治疗药物监测，尤其对治疗范围较窄的药物更应该注意血药浓度测定，从而获得最佳治疗剂量，制订个体化给药方案。
⑶协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市后Ⅳ期临床试验。
⑷通过临床药理会诊，协助临床各科医生解决本专业疾病的诊断和治疗问题，包括药物不良反应的诊断与处理，指导临床合理用药。
第4节 新药的临床药理评价
⑴新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。
⑵临床药理研究阶段是药物研究的关键阶段：
①新药只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否有实际应用价值，是否安全有效，是否能被药品监督管理部门批准投产进入市场。
②临床评价研究过程也是一个发现新药或者发现老药新用途和某些罕见不良反应的过程。
③是药政管理部门批准新药的最终依据。
⑶我国的临床试验分四期：
Ⅰ期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。
Ⅱ期临床试验 为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。
Ⅲ期临床试验 是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法。
Ⅳ期临床试验 也称上市后监察(postmarketing suneillance) 其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。
Ⅳ期临床试验的内容应包括：
①扩大临床试验：针对主要适应证进行临床研究，积累科学资料，对新药的安全性有效性进一步评价。
②特殊对象临床试验：新药上市前临床试验不以小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者为受试对象。Ⅳ期临床试验在新药安全有效性基本肯定的条件下，针对特殊人群的不同情况，设计临床试验方案，在临床药理研究人员与临床医师的配合下，对新药在以上特殊对象中的安全有效做出评价，并为临床提供合理使用的治疗方案。
③补充临床试验：上市前临床试验考察不全的新药，在试生产期应按新药审批时提出的要求补充临床试验，重点是适应证的有效性观察或不良反应考察。
第5节 临床试验方法学
临床试验中影响试验结果三种因素：
①疾病本身的变异性；
②同时患有其他疾病或应用其他药物；
③病人和研究者的偏因，即主观性。
因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。常用的方法主要有：
对照
设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对结论起着关键作用。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。常用的对照试验设计主要有：
1.随机平行对照试验 将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。
优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。
缺点：所需病例较多；较适用于一个疗程即可治愈的疾病；条件均一性差；由于所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，给试验单位在经济上和管理上都带来较大的负担。
2.交叉对照试验 同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。在交叉试验中，当被比较的药物多于二种时，可采用拉丁方设计。近年来，为克服投药前后顺序的差异，有人采用优化拉丁方设计。
优点是：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡。
缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加。
3.序贯对照试验 将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。
优点是：只要两药的疗效差别存在，试验中即可在例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验，反之若两药差别不显著尚可继续增加例数进行试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验，从伦理学角度考虑，更切合实用。
缺点：在实行双盲试验时保密性差；当比较两药疗效差别时，这种差别较大者对本法较适用；一般讲这种方法设计较前两法复杂而且设计的计划需要较大的弹性。
随机
目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。
注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要。
常用方法：
1.单纯随机抽样 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。
2.均衡随机 又称分层随机。其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。
3.均衡顺序随机
主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。
具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。
优点较多：每区中A、B两组人数基本相等，最多相差l例；A、B两组总人数基本相等，最多相差2例；各组中病情轻重，病程长短的构成比例基本相同；患者被分入何组是随机的；病人入院是陆续的，符合临床实际情况；两组病人是与时序并行的，减少了时间因素的干扰，增加了可比性；病人入院后可立即得到有效的治疗。
盲法试验
分类：双盲和单盲。
⑴、双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响。（从正反两个方面阐述）
双盲试验要求被试药及对照药在剂型、外观以致色、香、味等方面尽量一致。
⑵、单盲法，即仅对病人保密而不对医生保密，因而并不能排除医生的主观偏因，不能真正达到盲法的目的。
临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。
安慰剂
定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。
临床试验中之所以需要安慰剂作阴性对照，主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。
其主要作用有：
1．排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰。
2．排除治疗过程中疾病自身变化因素。
3．作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲法条件下得到确切评价。
4. 在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法的灵敏度。
但是并非所有的随机对照试验必需用安慰剂。一般安慰剂可用于以下场合：
1．在新药研究中可用于某些作用较弱或专用于治疗慢性疾病的药物的阴性对照药。
2．安慰剂可用于治疗轻度精神忧郁症，配合暗示，可获得疗效。
3．已证明有安慰剂效应的慢性疼痛病人，可作为间歇治疗期用药。
4．其他一些已证实不需用药的病人，如坚持要求用药可以给予安慰剂。
注意事项：
1．不得用于危、重、急性病人。
2，以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护。
3．必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培训。
第6节 临床试验的道德要求
在临床试验过程中，既要确保试验资料的科学性和可靠性，也必须对受试者的个人权益给予充分保障。
①《纽伦堡法典》：国际上关于人体试验第一份正式文件是，它奠定了人体试验道德原则的基础。
②《赫尔辛基宣言》：1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上“通过了指导医务卫生工作者从事包括以人作为受试者的生物医学研究方面的建议”，以后分别于1975年、1989年再次修订，成为指导人体试验的权威性纲领性的国际医德规范。
根据赫尔辛基宣言提出的人体试验道德原则，临床试验研究人员必须要做到以下几点：
1坚持符合医学目的的科学研究 医学研究中的人体试验必须以改进疾病的诊断、治疗和预防，促进对疾病病因学和发病机制的了解，增进人类健康为目的。这是医学人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则。
2维护受试者的权益 医学人体试验必须坚持以维护受试者利益为前提，严格遵守人体试验的道德规范。
3．尊重受试者的人格和知情同意的权利 受试者具有自己完整的人格尊严、人身自由和权利。医学科研人员必须给予他们完全的尊重，包括他们自主的知情同意权利。要使他们在充分知情的前提下，在没有压力的情况下自主的做出决定、自主的选择自己的行为。
简述，5分钟
举例阐述
举例阐明
以实例说明其具体应用及优点
举例
小 结
复习思考题，作业题
实施情况及分析
课堂气氛活跃，教学效果良好
