教案首页 第 4 次课 授课时间 2005.5.13 教案完成时间：2005.6.10 课程名称 临床药理学 年 级 2001 专业、层次 本科  授课教师 胡成穆 专业技术职 务 讲师 授课方式 （大、小班） 大班 学时 3  授课题目（章，节） 第14章 药物不良反应与药源性疾病  基本教材或主要参考书 临床药理学（第3版） 徐叔云主编 基础与临床药理学 姚明辉主编 药物不良相互作用手册 JP.格里芬主编  教学目的与要求： 1、掌握药物不良反应的定义、分类和发生机制 2、药源性疾病的诊断、处理和监测  大体内容与时间安排，教学方法： 1、定义、分类和发生机制 40分钟 2、药源性疾病的诊断、处理 40 分钟 3、药物不良反应和药源性疾病的监测 40 分钟  教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第1节 定义、分类和发生机制 一、定义和分类 (一)定义 药物不良反应是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。药物不良反应不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。 药源性疾病是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实质是药物不良反应的结果。 药物不良反应是所用药物特有的性质和病人某种决定个体对药物反应方式的先天性和获得性性状之间的相互作用的结果。因此，某些反应主要决定于药物(物理化学性质、剂型、剂量、给药速率和途径)，而另—些反应则主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异). (二)分类 1.根据不良反应与药物剂量有无关系分类 (1)与药物剂量有关(A型反应)；有些药物不良反应与剂量大小有直接关系，如镇静催眠药引起的中枢神经系统抑制性不良反应随剂量增加而加重，这类反应也称为A型反应。A型反应的严重程度直接与所用药物的剂量成比例，故可根据病人的需要和耐受程度调整剂量而能得到防治。肾脏疾患时，主要经肾脏排泄药物浓度升高；肝脏功能障碍时，主要经肝脏代谢而消除的药物血浆药物浓度升高，均可能促进这些药物不良反应的产生而需减少剂量。A型不良反应是药物药理学作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用。A型反应通常可在动物毒理学研究中发现，成为预测人体可能发生某些不良反应的依据。 40分钟 重点解释药物不良反应的定义和分类   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  (2)与药物剂量无关(B型反应)：某些药物不良反应与药物剂量无关而被称为B型不良反应。B型不良反应较少见，发生率低于5％。这类不良反应由病人的敏感性增高所引起，通常表现为对药物反应发生质的改变。可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反应。大多数具有遗传药理学基础的反应只能在病人接触药物后才能发现，因而难以在首次用药时预防这类不良反应发生。例如，异烟肼引起的多发性神经病(polyneuropathy)是由遗传决定的毒性反应，异烟肼主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，肝脏N-乙酰基转移酶(NAT2)活性低，易于发生异烟肼神经毒性作用。 区别药物不良反应的分类是治疗和防止不良反应发生的基础。 2．根据不良反应的性质分类： 1)副作用(side effect)：药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。例如阿托品在治疗胃肠痉挛时，因抑制唾液腺引起的口干和扩张瞳孔引起的视力模糊。副作用是药物固有的药理学作用所产生的。器官选择作用低，即作用广泛的药物副作用可能会多。 2)毒性作用(toxic effect)：药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。毒性反应可以是药理学毒性、病理学毒性和基因毒性(基因损伤)。如巴比妥类药物过量引起的中枢神经系统过度抑制是药理学毒性；对乙酰氨基酚引起的肝脏损害是病理学性毒性，而由氮芥的细胞毒性作用引起的机体损伤则是基因毒性的结果。 毒性反应可以表现为急性毒性和慢性毒性，急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统，而慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统。毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关，故减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。而且，如果毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  3)后遗效应(residual effect)：停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应称后遗效应。药物的后遗效应可以是短暂的，如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象，或是较持久的，如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。 4)依赖性(dependence)：反复使用某种药物后，如果停药可能出现一系列的症候群，从而病人强烈要求继续服用以避免因停药而引起的不适，这种现象称药物依赖性。依赖性可表现为精神依赖性和躯体依赖性。精神依赖性是指反复应用某一药物停药后产生一种强烈要求继续服药，以达到精神上的欣快。躯体性依赖是在反复用药而停药后引起生理功能的障碍，发生戒断综合征。中枢作用的药物如镇静药、催眠药、安定药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药和其他能产生精神作用的药物都可能引起依赖性。 阿片类药物和物质如吗啡、哌替啶、海洛因和羟考酮等引起依赖性而导致药物滥用已成为严重的社会问题。这类物质的反复应用引起对精神作用的耐受，因而要不断增加剂量，并强烈要求继续服用以产生欣快感，同时避免终止服药的不适。巴比妥类和其他镇静催眠药随着剂量增加而引起镇静、催眠、麻醉、昏迷和死亡，反复使用可以导致依赖性。巴比妥类药物引起戒断综合征的时间和严重程度与药物的作用时间有关。半衰期为8～24h的药物的戒断综合征发生得较快，而且较严重。半衰期为戒断症状发生得较慢、较轻，但维持时间较长。半衰期在96h以上时，因其作用发生后逐渐减弱而消失，故发生戒断症状的可能行减小。作用时间不到4h者，因不能经常服用以维持较高浓度的药物，因而极少引起。中枢兴奋药如咖啡因、尼古丁、可卡因、苯丙胺等也可引起精神依赖性和生理依赖性，特别是苯丙胺类药物可以引起典型的戒断综合征，表现为嗜睡、食欲亢进、精疲力竭. 举例说明   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  5)特异质反应(idiosyncratic reaction)：也称特异反应性(idiosyncrasy)是药物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体，特异反应性反应在性质上和药物在正常人中引起的反应可能相似，但这类反应可能表现为或者是对低剂量药物有极高的敏感性，或者是对大剂量药物极不敏感。例如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血，维生素K环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受．这些都是遗传决定的异常。 6)变态反应(allergic reaction)：也称过敏反应(hypersensitive reaction)，是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应，由免疫系统介导。 7)致癌作用(carcinogenesis)：致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)和致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。 药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起恶性肿瘤的作用，即致癌作用更为重要。一些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂本身有致癌作用，具有和亲核物质直接结合的能力。这种结合能力使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质 .用于测试药物是否有致癌作用的实验方法有：①长期的体内试验：包括临床观察和药物流行病学研究。②短期体外试验：包括四种试验方法。一是将受试药物经体内或体外代谢转化后，测试代谢产物和DNA共价结合的能力；二是检查受试药物对染色体的损伤能力；三是突变试验；四是哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。 举例说明   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  8)致畸作用(teratogenesis)：药物致畸作用最终的结果是导致胎儿死亡、婴儿出现机体功能或结构异常。 药物的致畸作用可归纳为四个过程。一是药物通过不同机制首先引起发育细胞或组织发生改变：①基因突变；②染色体断裂、染色体不分离；③干扰有丝分裂；④改变核酸的结构和功能；⑤使正常前体和底物缺乏；⑥封闭能源，减少能量产生；⑦改变细胞膜特性；⑧使渗透平衡失调；⑨抑制酶活性。二是通过上述一种或多种机制引起不同类型的病理性异常：①胚胎发育异常；②细胞死亡过多或过少；③不能发生细胞相互作用；④生物合成障碍；⑤形态发生运动不良⑥组织机械破碎。三是由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少而影响局部形态发生或功能成熟，或者引起其他一些生长和分化障碍。四是最终导致胎儿畸形。 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常可能是可逆的，因而新生儿正常。不可逆的异常少数引起胎儿出生前死亡。大多数则可使娩出的新生儿出现功能异常，如内分泌和免疫系统功能异常、大脑和器官功能异常等；结构异常，如全身发育异常；新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用，这种缺损可以遗传。例如胎儿接触人工合成己烯雌酚后，产出后如为女性，在青春期发生罕见的阴道腺癌。男性则发生功能性生殖异常。虽然致突变作用和致癌作用相关的可能性为67％~90％，但和致畸作用的关系程度尚不清楚。致畸作用比致突变作用更为复杂，不是所有具致畸作用的药物就一定有致癌作用或致突变作用。 已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：氨蝶呤钠、雄激素类、白硝安、苯丁酸氮芥，秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维A酸、巯嘌呤、丙酸价汞、甲氨蝶呤、苯妥英、丙卡巴嗪、孕酮类、沙利度胺(反应停)，丙戊酸等。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  妊娠第3~8周内较易因用药引起畸胎，因此在妊娠三个月内应避免使用药物。如果因其他疾病而必须用药，应尽可能选用有确定证据无致畸作用的药物，特别是一些经过较长年代的临床应用的药物。有妊娠呕吐的孕妇不要随意服用止吐的药物，尤其是有显著镇吐作用的中枢神经药物，如地西泮、巴比妥类、氯丙嗪等，这些药物均可能有致畸作用。 9)致突变作用(mutagenesis)：药物可能引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，从而遗传结构发生永久性改变(突变)。如果突变发生在精子或卵子等生殖细胞，即可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能仅仅成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。如果突变发生在体细胞(即非生殖细胞)，则可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。例如骨骼细胞的突变可导致白血病。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。 3．世界卫生组织关于不良反应的分类 1991年9月世界卫生组织国际药物监测计划对药物引起的反应提出了明确的定义： (1)副反应(side effect)：药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用。 (2)不良事件(adverse event／adverse experience)：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。 (3)不良反应(adverse reaction)：发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  物反应。 (4)意外不良反应(unexpected adverse reaction)：为药物的一种不良反应(adverse reaction)，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应。 (5)信号(signal)：被报告可能与一种不良事件(adverse event)与药物可能有因果关系的信 息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的。通常至少需要一次以上的报告才能作为一种信号，这取决于事件的严重程度和报告的质量。 二、药物不良反应和药源性疾病的病因学基础 (一)病人反应先天性异常 、 因遗传因素、或生理变异如年龄、性别、妊娠等引起的变态反应性(allergy)或特异反应性(idiosyncrasy)不良反应。 1．变态反应 药物经四种途径引起免疫反应：①药物为蛋白质，或者有潜在的免疫原性；②药物或其代谢产物作为半抗原，和内源性蛋白结合后形成抗原；③药物或代谢产物参与或加强。变异性自身抗原和抗体的反应；④药物或代谢产物引起自身抗体的合成，但随后发生的抗原抗体反应无需药物或代谢产物的参与或存在。 变态反应(allergic)或超敏反应(hypersensitivity)，免疫学反应有5种类型。①Ⅰ型(速发型)超敏反应：药物-蛋白复合物或蛋白共轭物和肥大细胞与嗜碱性粒细胞膜上的特异性IgE结合，引起肥大细胞与嗜碱性粒细胞脱粒，大量介质释放，引起荨麻疹、支气管痉挛，严重时可因血管通透性增高而致过敏性休克。②Ⅱ型(细胞毒型)超敏反应：由IgG或IgM抗体和诸如血细胞或其他特异性组织细胞上的药物-蛋白质结合物发生反应引起。由之引起的补体的释放可导致血小板减少、白细胞减少和溶血性贫血，甚至Ⅲ型超敏反应。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  ③Ⅲ型(免疫复合物)超敏反应：蛋白质复合物和可引发补体释放的IgG或IgM形成非溶性基质，引起局部血管损伤，引起血清病而有发热、关节和肌肉疼痛、淋巴结病。例如由含巯基化合物、肼屈嗪和青霉素引起的超敏反应。④Ⅳ型(迟发型)超敏反应：当靶细胞上的药物—蛋白复合物被T淋巴细胞识别，引起细胞毒性和巨噬细胞活化时即可发生，临床上表现为药物疹或局部给药引起的反应。⑤自身免疫反应：如药物引起的系统性红斑狼疮，因药物直接和核内蛋白(特别是组蛋白)结合，使主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)部位活化而引起。也可因由炎症或感染激活的单核细胞将药物代谢后生成反应性代谢产物，反过来再激活单核细胞自身的MHC部位。 还可由于药物阻滞抑制性T淋巴细胞的功能引起。所有这三种情况导致的辅助细胞活性的增高，均导致T细胞毒性细胞增生和免疫球蛋白的产生。 药物性变态反应是一个十分复杂的过程，反应类型取决于药物疗程的次数和时间(一般来说，应用次数越多，越可能发生变态反应；在疗程较长的治疗中，第一天和前两周内较多发生)、药物应用途径(血管外给药比口服较易发生)、原有的免疫性疾病(如特异反应性)、合并使用免疫调节剂(如皮质激素)、甚至机体的应激状态。一个药物可以通过多种类型的免疫反应引起临床反应。 2．遗传因素决定的不良反应 (1)药代动力学异常：药物的吸收、分布、代谢、排泄的个体差异对药物反应有明显的影响。遗传因素对药物的吸收、分布没有重要的影响。虽然遗传疾病可有肾脏功能的异常(如肾小管性酸中毒)，但对药物经肾脏的排泄也没有直接的影响。但药物的代谢受遗传因素的控制    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  则十分明显。由于遗传的关系，药物不仅表现出代谢速率的个体差异，而且还表现出代谢产物类型的个体差异。许多药物在使用同一剂量后，不同个体的血浆稳态浓度差别很大，因而有的个体可能因药物浓度过低而无治疗作用，但另一些个体则因血药浓度过高而有严重的不良反应。而且，有些药物的代谢产物可有药理作用和毒性作用。遗传控制的药物代谢个体差异在一些经水解、氧化和乙酰化代谢的药物中特别重要(详见本书第11章遗传药理学及临床合理用药)。 (2)药物效应动力学异常：遗传控制的药物不良反应可以是量性异常，即由药物正常作用的过分反应引起，如阿托品在闭角型青光眼时增高眼内压，洋地黄在肌性主动脉下狭窄时降低心输出量等。也可以是质性异常，由药物新的作用引起，如氧化剂性药物在葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏时引起溶血性贫血，全身麻醉药(氟烷)和肌松药(琥珀胆碱)在有遗传性恶性高热者中引起高热、持续肌强直、酸中毒。长期使用皮质激素类滴眼药可在部分个体中引起眼内压升高，其升高程度在40岁以上显著，并且，基因型呈三态分布。 (3)特异反应性：环氧化物水解酶活性有显著的遗传性个体差异，淋巴细胞缺乏这种酶的个体不能使环氧化代谢产物解毒，因而发生超敏反应综合征。遗传性谷胱甘肽转移酶缺乏的患者。氟烷引起的肝脏损害有两种类型，一种是轻度，由氨基转移酶和谷胱甘肽转移酶障碍引起。另一种则可能是免疫性损害，发生率仅为1／3000～1／35000，导致严重的肝脏坏死，这一类可能是因为遗传性还原代谢异常引起。 3.先天性敏感性增高引起的其他反应 (1)年龄：老年患者使用清除率随年龄增长而显著降低的药物而未减量时，极易发生不良反应，尤其是血浆半衰期长的药物更易发生。如吡罗昔康(piroxicam)，其血浆半衰期为48h，而70岁以上的老年患者    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  可达72h。若每日给药一次，2周后体内总药量为首次剂量后的4倍，只有在用药一周后显著减少剂量或是延长给药间隔才能避免严重不良反应。婴儿，特别是新生儿，由于药物的消除器官肝、脏发育不全，也易发生药物不良反应。女性儿童较男性易发生。 (2)妊娠：妊娠时的生理变化可影响药物的体内过程，一般引起药物效应降低和剂量依赖性不良反应减少。例如，妊娠时血浆容量最大可增加40％，组织液容量在前6个月中成比例减少，从第7个月开始，组织液容量快速增加，然后在产后两个月内缓慢减少而达到正常。这种变化表明，水溶性药物的剂量在妊娠期间应当增加。心输出量和肾血流量在妊娠期增加，肾小球滤过率增加约50％，因此某些药物的肾脏清除率增加。妊娠期肝脏对药物的硫酸化和氧化作用降低。 (二)获得性异常 1．肝脏疾患 肝脏疾患可降低某些主要经肝脏代谢而消除的药物的代谢，引起血浆药物浓度升高，导致不良反应，例如肝硬化时因利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性，肝炎时，麦角类药物代谢障碍而容易产生毒性作用。 肝脏疾患时也可因为一般代谢过程紊乱而引起对某些药物的敏感性增高。例如在肝脏疾患时，吗啡可促进昏迷，催眠药可引起深度睡眠。肝硬化患者对氯丙嗪和单胺氧化酶抑制剂特别敏感。在肝硬化性水肿和腹水时，如果利尿剂应用不当，可引起肝性昏迷。 2．肾脏疾患 肾脏疾患时可因降低主要经肾脏排泄的药物或活性代谢产物的清除，导致它们的血浆药物浓度升高，引起不良反应。同时也可因肾脏疾患引起对药物的敏感性改变而产生不良反应。此外，还可因为药物本身加重肾脏的损伤而引起不良反应。地高辛和肌酐的清除率相似，如果在有肾功能损伤的患者中使用常规剂量，则将不可避免地产生很高的血浆浓度而引起地高辛毒性反应。氨基苷类抗生素在   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  肾脏疾患者中如果不减少剂量，则易引起耳毒性。呋喃妥因几乎无例外地在肾脏疾患者引起外周神经病。 慢性肾衰患者易发生神经精神性反应，这一方面是因为经肾排泄的药物在体内蓄积，同时也因为这类患者的中枢神经系统对药物的敏感性增高。敏感性升高的原因可能是在慢性肾衰时，机体生物膜通透性改变致使一些药物到达中枢的量增多。 3. 药物受体异常 由于某些靶器官代谢改变，药物受体出现异常，引起受体敏感性改变，导致不良反应发生。在低血钾时，机体对地高辛的毒性作用敏感性增高。在呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度的中枢抑制。 (三)药物因素 1. 由于剂量过大、生物利用度改变(如新的剂型、改变赋型剂)、不恰当的给药途径等引起的不良反应。 2．停药反应 突然终止治疗可能发生严重的不良反应，很多时候是因为受体反应性改变所引起。最典型的例子是阿片类药成瘾的病人一旦停药则出现戒断症状，引起精神萎靡、全身不适、流泪、流涕、呕吐、腹泻，甚至虚脱。抗癫痫药和苯二氮草类镇静催眠药也可引起停药戒断症状，表现为原有疾病加重、惊厥(即使不是癫痫患者也可发生惊厥)。突然停用三环类抗抑郁药和锂盐可引起原有疾病复发。高血压病患者突然停服可乐定或者甲基多巴可导致血压迅速回复至治疗前水平，同样的血压反跳现象也可发生在应用p阻滞剂的高血压患者突然停止合用的钙拮抗剂(如地尔硫草、维拉帕米)时。长期应用糖皮质激素者突然减量或停药可引起肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、血压过低、休克。抗精神病药的突然停药可引起锥体外症状和精神障碍。在抗帕金森症药物，特别是金刚烷胺，突然停药可致原有疾病加    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  重甚至致命。 3．立体异构(手性)药物和不良反应 许多药物是由右旋D(+)—或R—对映体与左旋L(一)或S—对映体组成的混合物，即消旋体。一些消旋体的两种不同对映体有不同的药理学特性，表现出不同的药代动力学过程和药物效应，在药物不良反应方面也有重要意义。例如，临床应用的华法林是由S-华法林和R—华法林构成的消旋体，S—华法林比R—华法林在体内清除快，但其抗凝作用是R—华法林的3倍以上，这些差异影响其他药物和华法林的药物相互作用和由之导致的不良反应，表14—4列出了一些药物对S—和R—华法林清除率的不同影响。 又例如维拉帕米，它由l—维拉帕米和d—维拉帕米组成。和小维拉帕米不同，1—维拉帕米是产生负性肌力和频率作用的主要对映(异构)体，它有很高的肝脏首过代谢率，如果经静脉注射给药，维拉帕米的负性肌力和频率作用几乎是口服给药的2．5倍，因而引起较多的低血压、心动过速、心脏阻滞和心搏停止。 (四)药物相互作用 同时应用多种药物可因药物的相互作用而引起不良反应增多。特别是代谢途径或者作用部位相同的药物合用时。药物不良反应发生率随合用药物的种类增多而升高，美国的一项研究总结了合用药物数和不良反应发生率：5种以下4.2％、6~10种为7.4％、11~15种为24.2％、16～20种为40.0％、20种以上为45.0％。有人调查了83200种药物引起的3600种药物反应，其中6.9％为药物相互作用引起的。 (五)间接反应 药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药患者本人产生的不良反应。即不影响用药个体，而对另外的机体产生作用，例如胎儿、哺乳的婴儿，肠道菌群。 1．胎儿畸形 许多药物在妊娠患者使用时可引起胎儿畸形，反应   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  停(沙利度胺，thalidomide)是一非常典型的药物。 2．第三代效应 妊娠时使用己烯雌酚治疗时可引起子女在十多岁时发生阴道癌，其女性后代也可发生免疫性疾病，这些不良反应也可在第三代女性发生。 3．对其他第三者的作用 一些无害的药物如抗组胺药、地西泮类药、西咪替丁可非常罕见地引起服药患者出现进攻行为、伤害他人，甚至杀人。司机因药物反应发生事故而引起第三者受伤。一些药物局部使用而引起与之有接触的第三者发生变态反应。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第2节 药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理 一、药物不良反应和药源性疾病的诊断 临床诊断药物不良反应或药源性疾病的主要问题是要正确确定它们和可疑药物之间的因果关系，这种关系的确立有时十分困难，因为所发生的不良反应不是某一药物所独有的，许多药物均可以引起。而且，被怀疑的药物常常和其他药物合用，很难确定不良反应是何种药物引起。此外，有时不能区分药物的不良反应和所患疾病的临床表现。下述方法可以帮助临床识别药物不良反应和药源性疾病。 (一)诊断药物不良反应的主要依据 1．是否以前对这种反应有结论性的报告，即是否是在动物试验或临床研究和应用中已经肯定过的反应。 2，这种不良事件(adverseevent)是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)；药源性疾病发生于用药之后，因此用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。关于发病的潜伏期，A型反应决定于致病药物的药代动力学和药理作用特点。产生B型反应的潜伏期，若属于变态反应，则决定该药物变态反应的特点：若属于与遗传因素有关的；应根据该药物的药物遗传学来判断其潜伏期； 3．在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，dischallenge)或者是用了特异性对抗药后不良反应获得改善。 4．再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)；再次用药可使疾病再发，可能给病人带来危险，应慎用。 5．是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在诊断中要考虑排除药物以外的其他因素可能造成的假象，诸如原有疾病引起的可能性或原先手术或诊断操作可能造成的后果等。 6．在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。 40分钟 详细讲解药源性疾病的诊断和相应的处理  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  7．是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。 8．当药物剂量增加或降低时，反应是否也随之加重和改善(激惹现象)。 9．病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应。 10．反应是否被任何客观证据证实。 (二)不良反应的可能度(degreeofprobability) 在确定药物和不良反应或药源性疾病之间的因果关系时，通常根据下述标准进行分类。 1．肯定(definite) ①用药后符合合理的时间顺序；②从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；③符合被怀疑药物的反应特点；④停止用药即可改善，或者再次用药又发生；⑤不能由病人的疾病所解释。 2．很可能(probable) ①在药物应用之后有一个合理的时间顺序；②符合药物已知的反应特点；③经停药证实，但未经再给药证实；④病人的疾病不能解释。 3．可能(possible) ①有合理的时间顺序；②可能符合，也可能不符合已知的反应方式；③可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。 4．条件的(conditional) ①时间顺序合理；②与药物已知的不良反应不符；③不能以疾病来解释。 5．可疑的(doubtful) 反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。 二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则 药物不良反应和药源性疾病的治疗原则为： (一)药源性疾病的处理 原则上是若怀疑出现的病征是由药物所引起、而又不能确定为某种药物时，可能的话，首先是停止应用所有药物。这样做不但可能及时   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断。停药后，临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。 (二)此后根据病情采取治疗方案 1．由于药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。 2．症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已很明确，可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第3节 药物不良反应和药源性疾病的监测 一、药物不良反应监测的作用 新药在上市前的临床试验通常只是在数百例患者中观察药物的疗效和不良反应，仅仅只是最常见的急性剂量依赖性不良反应可以发现，对于一些少见或罕见的不良反应只能在上市后监测中发现。反应停是1956年作为镇静催眠药上市，除了镇静、催眠外，还用于止痛、镇咳、退热，孕妇服后可终止妊娠呕吐。但是，妊娠妇女在受精后22～36d服用后可引起一种罕见的表现为无肢或短肢的被称为“海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿。1961年11月，才由德国和澳大利亚的学者证实反应停和它的因果关系，反应停才得以被立即停止使用。1961年“反应停”事件使各国严格了新药审批程序，特别是加强了对药物不良反应的监测，并通过药物不良反应的监测而发现了许多重要的药物不良反应。 药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。如抗精神病药氯氮平(clozapine)于1975年在芬兰上市，上市前仅有200例临床研究。上市后6个月内，芬兰国家药物监测中心从3200例用药者中发现17例发生严重的粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症。替马沙星(temafloxacin)在美国上市后的监测中发现它所引起的不良反应比同类药环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星发生率高，而且较严重，因而上市仅仅15周就被停止使用。这些例子说明上市后不良反应的监测在发现上市前的临床研究中不能发现的不良反应中的重要性，同时也说明临床医生的自愿呈报不良反应在评价新药安全性中的重要作用。迄今没有任何方法可以预测这些不良反应，只有在临床应用中达到一定数量的病人才能被发现。 二、药物不良反应监测的方法 (一)列队研究 列队研究(cohort study)为一常用和有效的药物流行病学方法，有回顾 40分钟 讲解药物不良反应监测的作用、方法等内容  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  性和前瞻性研究两种。回顾性研究是系统收集过去药物治疗时发生的特定反应，并将发生这种反应的病人根据是否用过被监测的药物而分组，然后比较两组病人不良反应发生差异。这种方法可以收集到用药人数和发生不良反应的人数，可用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究则是从预先对设定的用药和不用药人群进行观察和比较。这种方法较回顾性研究有较多的优点，主要是能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。近年来列队研究被广泛用于新药上市后监测，因而可以在新药上市后广泛用于临床后数月或数年后即可发现罕见的不良反应或以前未知的药物相互作用。如果不良反应发生率很低，列队研究必须收集大量病例才能确定。 列队研究能估计不良反应发生率，但由于实践的原因，不能发现罕见的不良反应。例如根据统计学要求，如果一种不良反应发生率在l／3300，要求出它的95％可信度，至少要有10000例使用被监测药物的病人，而且，还必须在对照组中无自发性发生这种反应的病例，才能把这种反应归因于被监测的药物。如果在对照组中发生了这种反应，就必须研究更多的用药病人和对照病人以确定这种不良事件的原因。 (二)病例对照研究 病例对照研究的基本方法是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应或药源性疾病时，则在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。如不良事件确由这种药物引起，则有这种反应的病人会比未用这种药物的对照组病人有更高的该药使用率。这种研究是回顾性的，可以提示药物和不良反应的因果关系。这种方法曾用于发现反应停和海豹肢畸形之间的联系。首先提出它们之间有关系的McBride医生发现在妊娠期服用反应停的患者产下的婴儿先天 性畸形发生率为20％。妊娠妇女服用己烯雌酚引起女儿阴道癌也是通   基 本 内 容 辅助手段和时间分配  过病例对照法研究发现的一个例子。阴道腺癌是发生在50岁以上妇女的罕见疾病，然而在1966～1967年间，美国一家医院竟有7例阴道腺癌发生于16~22岁青少年女性。因此引起了注意并进行了病例对照研究。结果发现患这种癌症的8例病人中，有7例母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而对照组32例中无一例服用，因而确定了早孕服用己烯雌酚与女性后代发生阴道腺癌的因果关系。这种研究方法对一些在临床上表现独特的不良反应的确立十分有效。但是，如果不良反应是临床常见表现，如黄疸、溃疡、抑郁，则一旦发生，可能难以怀疑是不良反应，而被归因于药物以外的因素。这就是为什么许多不良反应长期不能发现，如乙酰水杨酸引起的出血。这种方法最大的缺陷是回顾性，不容易确定用药史。但尽管如此，这种方法仍不失为一种有用的提出可能为药源性疾病的假说的有价值的方法。 和列队研究不同，病例对照研究可以发现药物引起罕见不良事件，但它难以建立一个对照人群，也不能发现不良反应的发生率。 (三)自愿呈报系统 由于列队研究和病例对照研究的缺陷，必需实行自发性报告不良反应，它可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。 临床工作人员在医疗工作中发现可疑药物不良反应时，即填写报告递交药物不良反应监测私心，经监测中心对药物不良反应监测报告信息资料进行收集、整理、分析、评价后，及时提出反馈和向国家药品管理机构提供咨询。目前许多国家把药物不良反应的自愿呈报系统作为一种法定制度。英国早在1964就建立了黄卡系统(Yellow Card System)。在我国，一个比较完善的药物不良反应监察网在逐步形成，我国中央和地方各级卫生行政主管部门均设立了药品不良反应监察中心，负责收集、整理、分析、评价、保管全国和各地区的药物不   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  反应监察报告信息。 在我国，报告药物不良反应是药品生产、经营企业、医疗卫生保健机构和医、药、护理等专业人员法定任务。包括上市后五年内药品出现的不良反应；上市已达五年以上的药品引起的严重的、新的不良反应。   （教案末页） 小 结 通过本章的学习应掌握药物不良反应的定义、分类;药源性疾病的监测的作用及方法  复习思考题，作业题 药物不良反应 药物不良反应的分类 药源性疾病的监测的作用 药源性疾病的监测的方法  实施情况及分析 教学内容充实，逻辑结构安排合理。教学深度适中，时间安排合理，理论板书和临床实例结合恰当。学生兴趣浓厚，能结合实际进行学习.