安徽医科大学药学院 临床药理学教案 李 俊 教授 2005-07-11 第 次课 授课时间 教案完成时间： 课程名称 临床药理学 年 级  专业、层次 本科  授课教师 李 俊 专业技术职 务 教授 授课方式 （大、小班）  学时 3  授课题目（章，节） 第2章 临床药代动力学  基本教材或主要参考书 临床药理学（第3版） 生理学（第5版） 生物化学（第5版） 内科学（第5版）  教学目的与要求：  大体内容与时间安排，教学方法： 第1节 概述 第2节 药物的体内过程 1学时 讲述、板书、穿插实例 第3节 药代动力学基本原理 1学时 讲述、板书、穿插实例 第4节 临床药代动力学研究进展 1学时 讲述、板书、穿插实例  教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日   基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第2章 临床药代动力学 引言 临床药代动力学主要研究临床用药过程中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。 本章着重介绍临床药动学的基本概念、基本原理，主要药动学参数及其意义及求算方法，并介绍了临床药动学研究的一些进展。 第1节 概 述 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 重要意义： ①人体对于药物处置的动力学过程及各种临床条件对体内过程的影响 ②计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药 ③生物等效性与生物利用度、药物的系统药代动力学、影响药物体内过程的疾病、药物相互作用、药物浓度监测、健康人中影响药物体内过程的因素(如年龄、性别、遗传等)、药代动力学的种族差异 ④对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方案、提高治疗的有效性与安全性以及估价药物相互作用 第2节 药物的体内过程 吸 收 指药物未经化学变化而进入血流的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。 影响药物吸收的因素很多： 1．胃肠道pH值 分子型药物比离子型药物易于吸收 2．胃排空速率 药物从胃幽门排至小肠上部的速度叫做胃排空速率。胃排空速率主要受内容物影响。 3，首关效应 消化道中消化酶、肠内菌丛产生的酶和上皮细胞膜新生时产生的酶能引起一些药物水解或还原。胃肠道吸收的药物均汇入门静脉，进入肝脏。在肝脏代谢多的药物大部分受到代谢，即所谓“首关效应”，再进人体循环。从而使实际进入体内循环的药物大大减少。 分 布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系。 1．血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 ①酸性药物主要与白蛋白结合； ②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合。 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。 当结合率大于0.9，表示高度结合；而低于0.2，则血浆蛋白结合很低。对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。 注意：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。 2．药物向组织分布及蓄积 药物向组织分布通过血液进行，首先透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，此过程一般属于被动扩散，一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过血管微孔。 某些药物与分布组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。 3，药物向中枢神经系统中的分布 ①血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。 ②这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。 举例：某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。 4，胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障。 ①脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内，②分子量1000以上的水溶性药物基本不能透过屏障， 孕妇服药应非常慎重 代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。 药物被代谢后： ①多数可能转化为无活性物质； ②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物； ③有时生成不同活性的代谢物； ④甚至有时可能生成有毒物质。 因而代谢过程并不等于解毒过程。 生物转化分为两相： Ⅰ相反应包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。 Ⅱ相反应为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。 药物的代谢受多种因素影响： 1，年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人韵药物代谢功能也会降低。 2．遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3．病理状态 4．药物诱导和抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。 ①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等 共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。 ②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等 药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。 排 泄 定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。 途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。 1．肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官 肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和。 (1)肾小球滤过：肾小球毛细血管通性大，分子量低于20000的物质均能通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。 (2)肾小管分泌：肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制。 注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响。 (3)肾小管的重吸收： 肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。 ①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢； ②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄； ③尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。 2．胆汁排泄 肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，分别如下： ①转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等) ②阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等) ③中性化合物如强心苷等。 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象，举例如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄。 肝肠循环：药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。 第3节 药代动力学基本原理 房室模型 定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关。 在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。 l．一室模型 是最简单的房室模型。 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。 2．二室模型 假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。 ①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织； ②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织。 将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。 ①初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程； ②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的β相或消除相，它主要反映药物从中央室的消除过程。 二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。 药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三室模型模拟。 速率过程 又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。 l．一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量(X)的消除速率(dX／dc)与体内当时的药量成正比。可用以下方程式表示：  X为体内可转运的药量，k为一级速率常数 特点：一级速率药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比（或率）不变，但单位时间内药物的转运量随时间而减少。 2．零级速率过程 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。 可用方程表示：  式中k为零级速率常数。 特点：零级动力学过程是主动转运的特点，任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大，超过其负荷能力，均可出现饱和限速，而成为零级动力学过程。 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。 3．米－曼氏速率过程 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)，其公式为：  式子－dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。 特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度接近或超过Km时， 当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。 药代动力学参数及其意义 1半衰期（half life，t1/2） 定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。 特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而t1/2为常数。 注意： ①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，若不调整用药方案，药物可能在体内蓄积导致中毒。 ②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。 ③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。 ④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。 2．表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) 定义：在药代动力学计算中为了方便起见通常假定药物均匀分布于各种组织与体液中，且其浓度与血药浓度相同。此时体内药量与血药浓度的比值即为表观分布容积，它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。表观分布容积表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。 意义：在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合及组织的血流。 ①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药； ②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。 3．清除率(Clearance，C1) 定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml／min。 特点： ①只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。 ②Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl均相同。 ③整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。 4．药-时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC) 以时间为横坐标，以药物的一些特征数量(如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等)为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。 5，生物利用度(bioavailability) 定义：是药物吸收速度与程度的一种量度。生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。 注意： ①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等 ②主药含量相等，仅是化学上等值，并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致。 ③生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异。 6．稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css) 定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。 稳态平均血药浓度(Css)是非常有用的参数，所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值。而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内(0-t)，血药浓度曲线下面积除以时间间隔t的商。 药代动力学参数计算 目前在临床药代动力学研究中最常采用的是房室模型分析。 在对实验所获血药浓度数据作动力学参数计算之前，首先需要判断应当采取的模型。可先用半对数纸作图，如见药－时曲线为一条直线，说明可能是一室模型；而如果药—时曲线由不同斜率的几条线段组成，则表明可能是多室模型。 以下通过两个实例说明药动学参数的计算方法。 第4节 临床药代动力学研究进展 一、群体药代动力学及其临床应用 前提：从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动学的概念。 概念： ①所谓群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。 ②群体药动学即药代动力学的群体分析法，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。 ③群体分析法就是应用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药代动力学参数和群体存在的变异。 Sheiner等在1977年首次提出非线性混合效应模型及群体药代动力学的概念，并编制成计算机程序，称NONMEM(nonlinear mixed effect model)计算机软件。 群体药动学具有以下优点： (1)指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。 (2)群体药代动力学参数为个体化给药打下良好的基础。取样点少，适合临床开展，易为病人接受。 (3)定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人(如肿瘤化疗和新生儿或儿童治疗领域)的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义。 (4)群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动－药效学(PK-PD)研究。 二、手性药物的药代动力学研究 手性异构体之间，除了某些光学特征之外，物理性质几乎完全一致，化学性质也大致相同。然而尽管药物的分子结构完全相同，但是不同的立体构象却会导致其体内的药代动力学过程的差异。 (一)吸收过程中手性特征的影响 ①多数药物在胃肠道的吸收属于被动扩散，此时在吸收中看不到手性对映体之间的差异。 ②但是当药物的吸收有某种主动转运方式参与时，对映体之间因立体构象的不同而与载体的亲和能力存在差异，使得吸收后的对映体的比例发生了变化。 举例：国外学者发现头孢氨苄口服后只有d形被吸收，且呈饱和性和竞争性，而l形则抑制其吸收。 (二)分布过程中手性特征的影响 分布过程由两个因素： ①药物的油／水分配系数，为一物理常数，不存在手性差异的影响 ②与血浆及组织蛋白的结合能力，药物与蛋白质的三维结合，立体构象的差别必然反映在结合程度的强弱上 举例：依托度酸治疗关节炎时，关节滑液中有治疗作用的S－对映体的浓度大于血浆浓度，而R－对映体则无此现象。 (三)代谢过程中手性特征的影响 影响肝脏代谢的主要因素包括肝血流量，药物与药酶反应的活性，与葡萄糖醛酸等活性物质的结合能力，以及游离药物的浓度等几个因素。除肝血流量外的几个因素均属于分子之间的三维结合，药物的手性特征必然会产生影响。 (四)排泄过程中手性特征的影响 虽然肾小球滤过为被动机制，但由于只有游离药物可以进入原尿，所以对映体与血浆蛋白立体结合的多少会影响到其在肾小球的滤过。肾小管分泌属主动转运，有载体参与，所以药物立体构象的影响也会十分明显。 此外，手性药物的研究还有助于人们进一步认识药物的作用(或相互作用机制)。 三、中药药代动力学研究 意义：中药复方是中医治病的主要临床应用形式，在临床环境下开展中药复方的药代动力学研究，可以阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数，为提高中药复方制剂质量和优化给药方案提供科学依据，同时也为在研究中发现新活性代谢产物和创新中药新药奠定科学基础， 由于中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药动学研究不同于西药，有较大的难度现在中药复方药动学的研究方法包括： (一)血药浓度法 通过测定中药复方已知成分在体液中的浓度，计算各种药动学参数。 缺点：①中药复方有效成分往往难以确定，其效应具有多重性，而且中药复方是作为一个整体发挥作用的，其中的某一成分不能完全反映中药的活性，使血药浓度法应用受到限制。②并且对检测方法要求高。 (二)生物效应法 中药复方成分可分为有效成分和毒性成分两部分，可针对性地分别进行研究，推算其药动学参数。 关键：如何选择合适的药理效应指标。 选择原则：应选择药物的主要作用，而且尽可能与临床用药目的一致，应具备直观性、灵敏性、可代表性、可定量性。 优点：这种方法更能体现中医药的整体性，符合中医药基本理论。 (三)血清药理学 血清药理学主要是通过研究给药动物血清的生物学活性来揭示中药复方作用机制。动物灌胃给药后一定时间内采血、分离血清，用含此药物成分的血清来检验其生物学活性。 优点： ①具有体外实验条件可控性强，药物效应易于检测的优点， ②能较客观、真实地阐述中药复方的药效和作用机制，通过有效成分在血清中的动态变化、相互作用，更好地反映中药复方的配伍原则和药物的量效关系， ③并能在一定程度上揭示中药复方在胃肠内处置过程中活性成分的转化和改变，因而有助于促进中药复方药动学研究的深入开展。 目前研究重点在： ①中药复方多种有效成分动力学研究； ②中药复方药动力学—药效动力学(PK-PD)结合研究，这样有助于阐明中药复方在体内的药效物质基础，找出浓度－效应－时间三维关系，以便更加合理地指导临床用药； ③中医理论与中药复方药代动力学融合性研究，使其药动学研究符合中医药特色。  简述，5分钟 举例详细说明 举例 举例阐明 举例 强调概念 举例 强调概念 绘图说明 举例 加强理解 强调概念 强调 以大量实例说明 举例阐述 举例阐明 以实例说明其具体应用及优点      小 结   复习思考题，作业题   实施情况及分析  课堂气氛活跃，教学效果良好