安徽医科大学药学院 临床药理学备课笔记 金 涌 2005.2 教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.2.28   第3章 治疗药物监测与给药方案 第1节 治疗药物监测 一、概述 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。 ①个体差异。 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等。 在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成： 剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大； 生物利用度低； 药物相互作用引起的酶诱导效应等。 比如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，仅靠临床观察，有时很难区别是剂量不足还是过量引起的毒性反应。 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用，比如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％提高到74％；TDM之前，地高辛的中毒率达44%，经过TDM及给药方案调整后，中毒率控制在5%以下。 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个逆  *概念是重点，要解释得完整,稍微展开讲一下。 *每个因素都举例说明。  教 学 内 容 备 注  的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物度间接反映了药物在受体部位的浓度。 三、有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。 有效血药浓度范围（therapeutic range）通常是指最低有效浓度（minimum effect concentration，MEC）与最低毒副反应浓度（minimum toxic concentration，MTC）之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。 必须指出，有效血药浓度是一个统计学结论，并不适合于每一个人和每一个具体情况。血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老，疾病，合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人个体内显著地不同于一般人，故近年有人提出目标浓度的概念。 四、在哪些情况下，哪些药物需要TDM 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简明的效应指标时，就不必进行监测。其次，血药浓度不能预测药理作用强度时，测定血药浓度便毫无意义。有些药物的血药浓度范围很大，凭医生的临床经验给药即可达到安全有效的治疗目的，不需要TDM。 在下列情况下，通常需要进行TDM。 ⑴药物的有效血药浓度范围狭窄，如强心苷类； ⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药； ⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如茶碱等； ⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时； ⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不名的药效变化； ⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。 ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的； ⑻药代动力学的个体差异很大；  *本章重点。详细介绍  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.2.28   ⑼常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据； ⑽当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。 另外，TDM所使用的是一些高灵敏度，高精密度的微量，超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱。滥用TDM将造成不必要的浪费。 五、TDM的临床指征 如上所说，并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。因此，TDM有其临床执征的，具体的指征因药而异。下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。 六、常用的TDM方法 在根据TDM的临床指征确定需要进行TDM后，首先需要设立目标效应，即治疗效应。然后选择合适的全体药代动力学参数计算负荷剂量，维持剂量或试验剂量。一般多采血浆样品，测定其中药物的总浓度。给药后在事先设计的时间进行采血测浓度。 1.采血时间和方法，应考虑下列因素： ⑴多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血。 ⑵用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。 ⑶当怀疑出现中毒或急救时，可随时采血。 注意事项： ⑴准确记录病人服药时间及采血时间。 ⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。 ⑶采血试管不可随意代用。  *各点详细介绍  教 学 内 容 备 注  2.血药浓度测定方法简介 测定方法很多，如高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫法，放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫发在我国最普及，因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。 荧光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy，FPIA）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。 七、关于血药浓度的解释 做出判断首先要收集资料， 年龄 药物在人体内的动力学性质与年龄有关。 体重，身高 体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除率等参数有关。 合并用药 以便了解药物相互作用引起的药代动力学参数变异。 剂量，服药时间，采血时间 可根据这些数据计算参数、调整给药方案。 病史，用药史，诊断，肝肾功能，血浆蛋白含量等 对血药浓度值的解释至关 重要。 除了上述资料外，还考虑下列因素； 血药浓度范围 病人的依从性 其他疾病的影响 合并用药的影响 特殊病人群体 第2节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常确定药物的剂型，给药途径，剂量，给药间隔及给药时间，疗程等。 在设计或调整给药方案必须明确两点： 目标血药浓度范围 药代动力学参数的确定 设计或调整给药方案，有以下的几种常见简便易行的方法： 稳态一点法；重复一点法；肾衰时的参数修正。 *测定方法讲一下 *略讲  教 学 小 结 在教学中让学生掌握血药浓度与药理效应及毒性反应的相关性，熟悉治疗药物监测在临床中的应用，了解治疗药物监测方法。   教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.7   第4章 临床用药中的药效学问题 第1节 药物作用“量”的概念 一、量效关系和量效曲线 以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲线的图形可有很大差别，但任何量效曲线都能提供以下四种信息： 1.最大作用强度(maximum efficacy) 指药物效应达到的最大高度。此后继续增大剂量时效应不再增强。 2．效价强度(potency) 指药物产生某一定强度的效应(一般指达到治疗有效的效应)时所需要的剂量。在图上表现为曲线达到此效应之点在横轴上离原点的距离，距离愈近(剂量愈小)者效价强度愈大。 3．曲线的斜率 斜率大表示当剂量增加时效应增强的幅度大，斜率小则表示当剂量变化时效应变化的幅度小。绝大多数药物量效曲线的不同节段的斜率不等。通常总是曲线的中央段的斜率最大。因此，这一节段所表示的剂量数值(如半数有效量、半数致死量等)有更重要的意义。 4．曲线数值变异程度 如果曲线上各点的数值是多次实验所得结果的平均值，则可在图上各点用短杠表示其变异程度(标准差)。 二、药物的安全性 药物LD50／KD50之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index， TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。但考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系，TI数值较大并不总能反映其安全性较大，还必须参考LDl(或ID5)和ED90(或ED95)之间的距离来综合考虑，作出评价。 三、时效关系与时效曲线 用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。 四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用，这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另  *复习一下基础药理上的有关内容。 *作图解释它的含义 *对治疗指数进行解释  教 学 内 容 备 注  一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大；有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。 成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。 五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。 药物特异作用的机制——受体学说 一、受体的基本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。 受体的识别部位(recognition domain)能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1igand)。药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是不可逆的。 有的受体可有催化部位(catalytic domain)，即受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体·受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位(antigenic domain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合，  *详述受体的重要性  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.7   从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位(non-specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。 配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(intrinsic activity)。有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antagonist)。有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partial agonist)。有少数受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverse agonist)。 药物，作为一种配体，其作用的强弱由两个方面的因素决定。其一，药物与受体结合的“量”的大小；其二，药物的内在活性的大小。 二、受体激动药激活受体的基本过程 受体激动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做受体后机制)有几种基本类型：有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成。 受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可发生一定改变。其中最重要的一点就是：受体对激动药的敏感性降低，这一现象叫做减敏(desensitization)。但可能与下述各点有关：①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象；②膜受体与激动药结合后的复合物被聚集和内吞(internalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少；③受体数目下调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；④在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白减少，而使受体减敏。   教 学 内 容 备 注  三、受体拮抗药和部分激动药 1．受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类： (1)竞争性拮抗药：能被受体识别，与受体有亲和力，能以和激动药类似的方式与受体相结合，但其内在活性为0，不能产生生理效应，却能妨碍受体激动药的作用。 (2)非竞争性拮抗药：这种拮抗药与受体的结合是不可逆的，或者能引起受体的构型发生改变，从而能干扰激动药与受体的正常结合，而且激动药不能竞争性地克服此种干扰。 2．受体部分激动药 本类配体或药物(P)与受体结合的方式和亲和力与受体激动药相似，但其内它药物也各不相同，足以引发受体调节变化的因素当不在少数。 四、受体学说与临床用药 受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。以下只就几个问题加以讨论。 1．受体的调节变化对药效学的影响 当受体激动药，应用剂量过大或应用时间过久时会引起受体下调和减敏，这是耐药性和抵抗性的原因之一，与此相反，受体拮抗药作为药物长期应用则会引起受体上调和增敏，一旦停用该拮抗药，则低浓度的激动药也会产生过强反应。 2．内源性配体对药效学的影响 3．协同和拮抗的新概念 过去曾笼统认为，有同类作用的两种药物合用，则它们的作用相加或相互增强，叫协同作用。但自发现了部分激动药之后，这一概念有了发展；如果两种药物作用于同一受体，而二者的作用强度相差较多，则此二药以常用量合并应用时，不仅不能起协同作用，而且作用弱的药物可能拮抗或减弱强效药物的作用。也就是说，作用相同的药物也可以产生拮抗。受体的异种调节现象也使协同、拮抗的概念有了新的内容。 4．病人整体功能状态的重要性。 第3节 影响药物作用的因素 一、药物方面的因素 1．剂量问题：药物作用的量效关系一节已经讨论了一次给药的情况。在连续给药时还须考虑两次给药之间的间隔时间。 2．药物剂型问题：同一药物的不同剂型吸收速率和分布的范围  *难点 *举例说明 *每条最好解释一下并举例说明  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.7   可以不同，从而影响药物起效时间、作用强度和维持时间等。 3．制药工艺问题：制药纯度是应该重视的一个问题。制药工艺的差异，还包括所用赋形剂的不同，可能导致药物颗粒大小不同而影响药物吸收。 4．复方制剂(成药)问题：复方制剂的成分及各自的剂量均已固定，因此未见得能适应每个病人的需要，不太符合“药物治疗必须个体化”的精神。 二、机体方面的因素 1．年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。 (1)老年人：老年人的主要器官功能有所减退。因此，应该根据不同药物及病人的情况具体分析，慎重选择药物和决定其剂量。 (2)儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，而且正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化，因此，儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减。 2．性别：女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。 3．营养状态：对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。 4．精神因素：精神因素对药物作用确实可有明显影响，例如，安慰剂(placebo)有时也能产生疗效，其机制未阐明。 5．疾病因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至质上的不同。 (1)疾病对药物体内过程的影响 (2)疾病对机体对药物反应性的影响 6．遗传因素、种族差异与种属差异 三、环境条件方面的因素 1．给药途径：不同途径给药时药物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，体内过程也可能不同，从而能影响药物作用的质和量。 2．时间药理学因素：药物作用也存在节律问题，时间(时辰)药理学(chronopharmacology)就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。 3．连续用药：有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性。有   教 学 内 容 备 注  些药物，主要是作用于中枢神经系统的药物，连续应用后可使人体产生药物依赖性(drug dependence)。 4．联合用药和药物的相互作用 联合用药的目的有二：①利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应；②利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。 5．吸烟、嗜酒与环境污染问题 第4节 合理用药的原则 1．确定诊断，明确用药目的 明确诊断是合理用药的前提。应该尽量认清病人疾病的性质和病情严重的程度，并据此确定当前用药所要解决的问题，从而选择有针对性的药物和合适的剂量，制订适当的用药方案。 2．制订详细的用药方案 要根据初步选定拟用药物的药效学和药动学知识，全面考虑可能影响该药作用的一切因素，扬长避短，仔细制订包括用药剂量、给药途径、投药时间、疗程长短，以及是否联合用药等内容的用药方案，并认真执行之。 3．及时完善用药方案 用药过程中既要认真执行已定的用药方案，又要随时仔细观察必要的指标和试验数据。以求判定药物的疗效和不良反应，并及时修订和完善原定的用药方案，包括在必要时采取新的措施。 4．少而精和个体化 任何药物的作用都有两面性，既有治疗作用，又有不良反应。除去经过深思熟虑认为必要的联合用药外，原则上应抱“可用可不用的药物尽量不用”的态度，争取能用最少的药物达到预期的目的。   教 学 小 结 了解剂量个体化的意义及实验方法。掌握受体学说的基本概念和基本过程，理解有关影响药物作用的因素，了解合理用药的原则。   教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.14   第5章 新药的临床研究与设计 第1节 新药临床研究的概念和意义 新药的临床研究，指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验(clinical trial)和生物等效性试验(bioequivalent test)。 第2节 新药的I临床试验与设计 新药的临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案；II临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性：Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。现将各期临床试验的设计及要求分述如下。 一、I期临床试验 I期临床试验(phase I clinical tria1)的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。 I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。 (一)I期临床试验研究计划的制定 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。 (二)受试者签署知情同意书 I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。 (三)耐受性试验 耐受性试验(tolerance test)一般在健康志愿者中进行。(1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6—8人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。  *新药的临床研究含义 * I期临床试验举例  教 学 内 容 备 注  (2)确定最小初试剂量初试剂量一般可用同类药物临床治疗量 的1／10开始。 (3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时。虽未达到最大剂量，亦应结束试验。 (4)耐受性试验流程表 （四）药代动力学研究 1．研究计划 2.研究方法质控要求 应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。 （1）灵敏度 （2）专属性 （3）回收率 （4）重现性 3.药代动力学研究总结要求 (1)应提供每名受试者各个时间血药浓度测定数据及经计算机拟合的血药浓度时间曲线。 (2)应提供符合要求的一定时限内的尿中浓度测定结果与每个时间段内尿中排出量；计算一定时限内的尿中排出量占给药量百分率 (3)按审评要求，求出药代动力学参数，及参数的计算方法。 (4)应详细说明所用试验方法及实验条件广如用色谱法测定，应给出色谱条件。应提供标准曲线与灵敏度，以及对方法的专属性、回收率与重现性的考核结果。 (5)应在书面总结中对所得的药代动力学参数作出分析。 关于药代动力学的具体研究内容和方法详见第2章。 二、Ⅱ期临床试验 (一)Ⅱ期临床试验的主要目的 确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本晶有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。 (二)Ⅱ期临床试验前的准备工作 1．选择临床试验负责单位与主要研究者。 2．必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。  *Ⅱ期临床试验详细介绍、重点  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.14   3．制定临床试验方案。 4．备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及 试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。 5．试验方案需获本单位伦理委员会批准。 6．按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。 7．熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。 8．复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。 9．检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。 10．对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standard operating procedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。 (三)多中心临床试验的质量控制要点 1．负责单位的条件 ①国家药品监督管理局确认的临床药理基地；②对本专业药物的药理学、临床药理学及临床医学均有较好基础与实践经验，并有进行临床试验设计所需的专业与统计学知识；③熟悉国内外新药评价与审批要求，并能按要求与主办单位(研制单位)一起制定临床试验方案；④掌握新药临床试验的技术方法，所在单位具备临床试验必需的设备条件；⑤能组织和指导参加单位按临床试验方案要求共同完成试验任务。 2．参加单位的条件 ①国家药品监督管理局确认的临床药理基地，或经正规临床药理培训具有临床试验经验的临床药理专业单位或临床单位；②专业科室领导重视，有一名副主任医师以上高职医师负责，有一名以上主治医师具体负责试验工作；③临床疗效与不良反应各项指标检测有质控保证；④能严格按照临床试验方案进行试验；⑤能认真负起对受试者的医疗责任与对所试新药负起评价责任的单位。 3．参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训，具有必要的临床药理知识，掌握新药临床试验的技术方法和试验中排除各种偏因的方法。并能保证自身不受任何因素影响，对新药作出客观、公正的评价。 4．负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施。例如各参加单位每份病例登记表中均有主治医师与负责医师签字；负责单位定期召开临床试验协作会，交流情况和研究解决存在的问题；对各试验单位的病例登记表实行验收制度；   教 学 内 容 备 注  对各项检测指标实行质控，必要时进行复核；对某些比较复杂的技术标准或测试方法事先进行讨论或培训，统一方法和标准等。 5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用 ①研制单位在试验前向研究者提供的资料应准确可信，并应在研究过程中不断向研究者提供有关试验药物各方面的研究资料与信息；②履行与研究者制订的合同义务，保证所提供的试验样品的质量和数量均符合要求；③制定本项临床试验的监视员应有质量保证。不仅熟悉本职工作，且能掌握正确的工作方法。与各试验单位保持密切联系，按照试验方案的要求，将发现的问题及时反映给有关试验人员和负责单位，既起到主办单位代表和监视员的作用，也成为试验负责单位与各参加单位在确保临床质量中的有力助手。 (四)临床试验设计的原则 Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即： 代表性(representativeness)，重复性(replication)，随机性(randomization)和合理性(rationality)。 代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。根据药物作用的特点和病情轻重等选择合适病例。 重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。要求在试验时尽量克服各种主、客观误差，设计时要注意排除偏因。 随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。随机化是新药临床试验中的基本原则，虽然随机分配主要解决的是分配误差，由于随机对照双盲试验的实施，使主客观偏因都可因此得到排除，因而解决的不仅仅是分配误差，使试验的可信度明显提高。 合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。在试验过程中任意取舍病例是不合理的。如能事先制定病例淘汰标准，使一些不合要求的病例能按规定标准合理地淘汰，这样就能做到既不任意取舍病例，又能按试验要求，舍弃一些不合要求的病例。 (五)Ⅱ期临床试验设计 1．对照试验 新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlled clinical trial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigational new drug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standard drug)  *详细介绍“四性原则” *叙述其必要性  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.14   作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。 (1)无效假设与二类误差: 统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的机遇，可称之为概率(probability)，这就是统计学上的无效假设(null hypothesis)。 临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用α值表示。 临床试验中的Ⅱ类误差即为假阴性误差，用β值表示。 (2)无对照试验与历史性对照的问题: 无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。由于试验是开放的，亦无法排除医生与病人的主观偏因。因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。 历史性对照亦是临床试验中存在的一个问题。不少研究人员常把新药的无对照开放试验结果与以前某个时期观察过的某种药物的疗效进行比较，甚至把从未研究观察过的过去病历资料拿来进行比较。这种比较方法显然是不正确的。因为在不同历史条件下，病人情况、医疗条件、医生水平、气候环境都有变化，无可比性。历史性资料由于缺乏设计，记录不全，前后条件不一致和各种因素的影响，存在很多问题。因此，临床试验中一般不主张用历史性对照。 (3)常用的对照试验设计：包括平行对照试验与交叉对照试验。 2．随机化设计 对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。常用的随机化方法有以下几种： (1)掷币法与随机表分配法：最简易的随机化方法是掷钱币法，每个病人分组前，试验者按常规先掷钱币，正面分到一个组，反面分到另一个组。 随机表法则利用已制定好的随机表，事先规定每组数码，病人按出现的数码顺序分配到治疗组去。 (2)随机化区组方法的应用：随机化区组(randomized blocks)是临床随机对照试验中常用的随机化方法。其优点为试验组与对照组可以做到病例数分配相等，并可根据试验要求设计不同的随机化区组，例如不同的适应证可以分别设计随机化区组。还便于在多中心试验中，每个中心可有各自的随机化区组。 1)二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。  *介绍一下随机化的方法  教 学 内 容 备 注  ①利用随机数字表中的数字，每个数字均作二例试验，试验组与对照组各1例，按表中数字排列顺序依次进行。 ②利用区组随机分配 2）配对随机区组设计：临床试验中，试验组与对照组进行峰较时，需攘新药的作用特点进行对照设计。配对随机化区组设计不但可以把需要观察比较助内容有计划地进行配对，还可以把一些比较复杂的情况分层配对。因此配对随机区组设计已被公认为较好的方法并已在临床广泛应用。 3．盲法试验 在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(blind trial technique)，目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。 凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(double blind technique)试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(single blind technique)试验。 4．安慰剂 安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。 (1)安慰剂效应: ：尽管安慰剂本身并无药理作用，但在一定条件下，安慰剂可以产生效应，称为安慰剂效应(placebo effect)。 (2)安慰剂对照：安慰剂对照在药物评价中有以下作用： 1）随机对照试验中作阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全有效性； 2)在有阳性对照时，同时设安慰剂对照，有监察测试方法灵敏度的作用； 3)排除精神因素在药物治疗中的作用 4)排除疾病本身的自发变化。 (3)安慰剂的适应证 1)新药临床试验中作阴性对照：主要用于作用微弱药物的对照，治疗慢性功能性疾患的药物亦可设安慰剂对照。 2)轻度精神忧郁的治疗：这类病人往往不需特殊药物治疗，安慰剂有一定疗效。 3)诊断已明确不需要药物治疗的病人：这类病人如一再要求药物治疗，也可给予安慰剂。 4)慢性疾病病人：如证实有安慰剂效应，可在药物治疗间歇期  *说说盲法的好处 *定义及实例  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.14   给予安慰剂治疗。 (4)使用安慰剂的注意事项 5．病例选择与淘汰标准 临床试验前，应规定病例选择标准 (inclusion criteria)与淘汰标准（exclusion criteria)乙在试验过程中不得任意取舍病例。 (1)病例选择标准 1)根据专业要求确定选择标准。 2)根据统计学要求确定选择标准。 3)应把获得受试者知情同意书作为人选标准 (2)病例淘汰标准 根据专业要求确定淘汰标准 根据统计学要求确定淘汰标准 6．药效评定标准 我国临床疗效评价(assessment of response)一般采用四级评定标准：痊愈(cure)或临床缓解(clinical relief)、显效(excellence)、进步或好转(improvement)、失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率(％)。另外，可能有个别病例无法评价疗效，需将情况列出，归于不可评价(unassessable)。总之，全部病例无一例外，均需作出交代。 7．病人的依从性 临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。 8．临床试验的病例数估计 (1)根据统计学要求估计病例数 (2)按专业要求估计病例数 (3)按照新药审批要求完成病例数 9．不良反应评价 临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。 七级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，不大可能有关，可能无关，无关及无法评价。五级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，可能无关，无关。  *以下各点讲得快一点  教 学 内 容 备 注  10．原始记录与临床资料的统计处理 临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和实验室的资料。 临床研究资料有计数资料与计量资料两类。 三、Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验(phaseⅢ clinical trial)是扩大的临床试验，目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定，在完成100对病例的Ⅱ期临床试验的基础，进一步完成300例的Ⅲ期临床试验；Ⅲ期临床试验的设计原则及要求一般应与Ⅱ期临床试验一致，但并非必须用盲法。 四、Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验(phaseⅣclinical trial)：，即上市后临床试验，又称上市后监察（postmarketingsurveillance）。 Ⅳ期临床试验可包括以下内容： (1)扩大临床试验：针对主要适应证进行临床试验，积累科学资料，对新药的安全有效性提供进一步评价报告。试验例数要符合新药审批要求，试验单位应考虑具有不同地理环境及民族分布的地区。 (2)特殊对象的临床试验：新药上市前临床试验按规定不以小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者作为受试对象。但以上这些对象也同样需要医疗保健。 应该为这部分患者提供合理治疗方法。新药上市后在其安全有效性基本肯定的条件下，应针对以上特殊对象的不同情况，设计临床试验方案，并在临床药理医师与本专业临床医师的密切合作下进行用已知有效药为阳性对照的随机对照试验，对新药在以上特殊对象中的安全有效性作出评价，并为临床提供合理使用的治疗方案。 (3)补充临床试验：上市前临床试验考察不全的新药在试生产期应按新药审批时提出的要求补充临床试验，有的重点为补充适应证的安全有效性观察，有的重点为不良反应考察。 (4)不良反应考察：药物的不良反应由于发生率有高有低，一些发生率较低的不良反应不易在新药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中被发现，需在Ⅳ期临床试验期间继续进行考察，并且在Ⅳ期临床试  *定义 *定义及内容  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.14   验结束后应继续纳入药物不良反应监察计划内，进行长期的监察。上市后新药不良反应监察有以下几种： 1)一般性监察：在Ⅳ期临床试验中与疗效观察同时进行不良反应观察。需要指出的是临床设计时应把不良反应监察内容与观察指标包括进去，对不良反应评定标准、记录方法均应事先设计好。 2)重点监察：对某种已肯定的不良反应或某种不能肯定的不良反应均可作为重点监察。前者为了进一步搞清在广泛应用后的发生率及由此引起的药源性疾病的发生率与严重程度等，后者为了弄清新药是否存在这种不良反应及其发生率。重点监察的方法一般应在一些对不良反应监察有经验的中心内进行。 3)个例监督研究：在上市后药物不良反应监察中，个例监督研究(cabe control study)是一种研究药物与某种药源性疾病之间关系的较好方法。常用于某些可能由药物引起的疾病的监察，从中了解与所用药物的关系，再进一步对药物的这一不良反应组织重点监察。 4)群体流行病学调查研究：在广泛应用上市新药的地区或若干个医疗单位中进行流行病学调查研究。调查内容根据需要确定如调查新药的疗效、不良反应、与其他药物联合应用情况、用量、疗程、处方量等。流行病学调查可获得新药上市后临床应用的一般情况、与其他药物相互关系、以及地区之间、单位之间，该新药使用量的消长情况等。 第3节 新药的生物等效性试验与设计 新药的生物等效性试验包括生物利用度试验和随机双盲对照的临床研究。如系可进行生物利用度试验的药品，可以与适宜参比制剂进行生物利用度试验比较研究；难以进行生物利用度比较试验的药品，需按新药类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证是否生物等效。生物等效性试验一般用于第四类、第五类新药的临床研究，我国现行新药审批办法规定生物等效性试验中的随机双盲对照试验需完成60对病例的临床研究，试验设计的原则和要求应参照Ⅱ期临床试验进行。现将生物利用度试验简要介绍如下。 一、生物利用度的概念 一个药物或制剂的生物利用度是药物的吸收程度与吸收速率所决定的。药物的吸收程度或吸收量可以通过测定给药后的血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）来估算，药物的吸收速率通常可由测定Cmax、Tmax)等方法来评价。  *举本单位生物等效性实例 *定义  教 学 内 容 备 注  人体生物利用度研究有利于： (1)评价仿制药品的生物等效或者不等效，即比较由不同厂家生产而含有相同活性主药的药物制剂，亦包括不同剂型或者相同剂型不同批号的比较。 (2)观察食物对药物吸收的影响。 (3)观察一种药物对另一种药物吸收的影响。 (4)观察年龄及疾病对药物吸收的影响。 (5)评价药物的“首过效应”。 (6)观察药物相互作用。 因此，充分了解药品的生物利用度，目的在于：①指导药物制剂的生产；②指导医生合理用药；③寻求药品无效或中毒的原周；④为评价药物处方设计的合理性提供依据； 表示药物吸收程度的指标，可以用下式表示： 相对生物利用度F= 绝对生物利用度F= 国内报道的生物利用度数据，绝大多数是将待测试品与参比标准品各以单次给药后对血液或尿液中药物检测所得的相对生物利用度。 由于药效是吸收速率和吸收量二者的函数，因此两种制剂仅仅吸收量相等尚不能保证具有生物等效性(bioquivalence)，因其吸收速率可能不一样。因此，至少要通过Cmax、Tmax及AUC三项指标来评价药物或制剂的生物利用度才较全面。为了更好评价制剂的吸收速率，还可通过计算Cmax/Tmax、Cmax/AUC0-Tmax及由剩余法所算得吸收相之斜率来加以比较。 二、单剂给药的人体生物利用度试验 关于药物制剂人体生物利用度试验，我国药政管理当局已经制订了较为详细的指导原则，试验设计时注意以下几点： (1)选择健康成年志愿者；对参加人体生物利用度试验的受试对象进行选择的目的在于减少由于个体特征差异引起的药代动力学变异，减少变异系数和增加受试样本的方差齐性。除一些特殊药品外，一般选择健康成年男性，应用Quetelet’s(体重kg／身高m2)排除体重过重或过轻的受试者。必须详细记录受  *每条加以说明  教 学 小 结    教 学 内 容 备 注   讲授对象 临床药理01级 时间 05.3.14   试对象的人口学特性，并在进入试验前取得书面的知情同意书(informed consent)。试验期间禁烟、酒。关于所需例数，一般认可的原则是每种制剂、每一剂量至少8～10人。美国FDA的要求为18—24人。但是，最好应在预试验的基础上根据变异系数(CV％)与把握度算得所需例数。从实际情况出发，还应招募一定数目的额外受试者，以防中途有对象退出试验造成结果分析的困难。 (2)随机交叉试验(双交叉试验设计，two-way cross over)：为了消除个体差异，人体生物等效性必须采取随机交叉试验或双交叉试验设计，即标准的双处理、双周期序列的交叉设计。所有受试对象随机分为两组，一组先用待测试品后用标准品，另一组则以相反的顺序交叉给予标准与待测试品。生物等效性研究中最常见的设计错误是没有随机交叉的自身历史对照设计和平行对照设计试验。 (3)应在空腹状态下给予待测试品和标准制剂：原则上应隔夜空腹10h，加上服药后禁食2h。在某些特殊情况下，只要有充分的科学依据，亦可同意不禁食的生物利用度试验。 (4)取样时间的长度：整个采取血、尿样本的时间至少长达活性药物成分或代谢产物的半衰期的3—5倍，以保证完成消除过程。如果药物的半衰期未知，采样需持续到血药浓度为峰值的1／10～1／20之后。 (5)血样采取的频度：采样频度的基本要求是能足够清楚地显示血药浓度—时间曲线的上升相和下降相，要能据此估算血药峰值浓度，要能据此计算时间段为3～5个消除半衰期的药时曲线下面积。整个试验期内一般取样10～15次，可安排在吸收相及分布相各采样2—3次，在消除相采样4～10次。 (6)如果应用尿药排泄来观察生物等效性，取尿样的频度必须足以估算活性药物或其代谢产物的尿中排泄速率和程度。 (7)两次给药或两个研究周期之间的间隔，即“洗净”时间(washout period)，必须至少为活性药物或代谢产物消除半衰期的5倍以上。 三、多次给药的生物利用度试验 在下列情况下应考虑采用多次给药以评价两种制剂的生物等效性： (1)两种制剂的吸收程度没有显著差异，但吸收速率有较大不同。 (2)单次给药的结果表明该药的生物利用度有极显著的个体间差异。  *略讲  教 学 内 容 备 注  (3)单次给药后血中活性药物及代谢产物的浓度太低，以致不能被精确地分析定量。 (4)所试制剂或药品为控释制剂。 (5)具有非线性动力学特性的药物。 如采用多次给药方案，应在达到稳态后进行测定。根据稳态过程中任何一个给药间隔内，药时曲线下面积相等的原理，可以据此计算F值并比较两种制剂的生物等效性。 由于稳态时整个用药间隔中的血药浓度较高，对分析方法的灵敏度、准确度的要求较易达到，故较易于进行。 对于控释制剂尚需进行多剂量给药后的稳态血药浓度的波动性研究，波动系数为： FI=2(Cmax-Cmin)／(Cmax十Cmin) 此外，应当注意口服控释制剂的血药浓度—时间曲线的峰形很不典型，因此达峰时间较难确定，可以考虑应用T75％Cmax及TaboveCss。来加以评价。 四、生物等效性评价的统计方法 根据反映活性药物的吸收速率及吸收程度的药代动力学参数作生物等效评价，可以采用多种统计方法。国际上对于过去常以等效作为无效假设的统计分析已经不再采用，改为不等效作为无效假设。所用统计分析目前主要采用双单侧检验法(two-one sided test)、(1-2a)置信区间或90％可信限法、贝叶斯方法(Bayesian)和Westlake方法；最常用是双单侧检验法。无论采用何种统计方法，在生物等效性研究中均满足以下假设：①受试者被随机分成两个序列，即样本的随机性；②两种处理、，两个序列间，的方差相等，即满足方差齐性；③各主要因素如个体、周期、序列与处理之间应无交互作用，即为线性统计模型；④所得生物等效性研究的数据服从正态分布。从统计学角度，有些药代动力学数据相对说来更接近对数正态分布，对于此类参数的原始数据应先进行对数变换，校正其频率分布的对称性，然后再作统计分析。具体方法和应用实例参阅有关著作。 五、多种制剂生物利用度的比较试验 上述随机交叉试验的基本原则被扩展用于比较多种制剂的生物利用度，即若干种待测试品同时与一种参比标准品作生物等效性试验。例如，3个待测试品与一个参比标准品作比较，可利用一个拉丁方序列安排每一受试者接受不同试品，每2次给药之间均间隔合适的“洗净”间期。   教 学 小 结 使学生熟悉临床新药评价的目的，掌握临床实验的原则，了解临床实验的设计及分期，熟悉各期临床实验的目的。理解新药的概念与分类，掌握新药审批的程序和新药管理的重要性，掌握新药评价的基本方法。