教案首页 第 1 次课 授课时间 2005.5.23 教案完成时间：2005.5.19 课程名称 临床药理学 年 级 2001 专业、层次 本科  授课教师 胡成穆 专业技术职 务 讲师 授课方式 （大、小班） 大班 学时 1  授课题目（章，节） 第10章 老年人的用药问题  基本教材或主要参考书 临床药理学（第3版） 徐叔云主编 基础与临床药理学 姚明辉主编 现代老年药学 吴春福主编  教学目的与要求： 掌握老年人的生理特点； 掌握药代动力学； 掌握用药的基本原则。  大体内容与时间安排，教学方法： 1、概 述 5分钟 2、衰老的特征与学说 5分钟 3、老年人机体各系统组织结构与生理、生化功能的变化 10分钟 4、老年人药动学与药效学的特点 5分钟 5、老年患者用药的基本原则 10 分钟 6、总结  教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第1节 概 述 随着科学的进步，生产力的发展，人民生活水平的不断提高及卫生保健事业的改善，人类的出生率与死亡率下降，其结果是人口平均寿命显著延长，在世界范围内出现人口老龄化(populating aging)，按世界卫生组织的标准，60岁以上老年人口占人口总数的10％以上，称人口老化，该国家或地区亦称为老龄化社会。 由于老年人口的迅速增长，老年人的医疗保健成为极为重要的问题之一，随着老年医学的发展，老年人疾病的药物治疗学的研究已成为关注的课题。因为药物的药理效应是药物造成机体的客观反应，药物的因素是相对固定的。可是，老年人机体本身已发生许多的生理、生化功能的变化，甚至存在某些病理状态，从而影响着药物对老年人的药理效应，甚至药物作用性质的改变。临床实践表明，药物的不良反应在老年人中的发生率远较其他年龄组的病人为高，老年人一般患有多种疾病需要治疗，属慢性病需长期或终身进行药物治疗。 老年药理学就是针对老年人机体的特点，研究药物的药效学、药动学和不良反应的一门新兴的药理学分支学科。其研究目的就是为了提高药物对老年患者的治疗效果，减少或避免药物的毒副作用，解除老年人疾病的痛苦，提高老年机体和生命的素质、改善生活质量而提供老年患者合理用药的科学依据。 5分钟 强调研究老年人合理用药的必要性  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第2节 衰老的特征与学说 一、衰老的特征 衰老(senescence，senility，aging)是指人整个生命过程中成熟后的一个时期，此时期随时间、年龄的增长而机体的细胞、组织、器官乃至整个机体的功能、感受性和活动能力同步地、进行性地和普遍地下降的一种不可逆的表现，可说是一种不可抗拒的和不以人们意志为转移的自然发展规律。人的衰老呈现全身逐渐的衰颓和萎缩现象，机体的储备力量减少，免疫功能下降而防御机制易受破坏，受外来有害因素侵袭时易引起疾病，并容易连锁地引起其他疾病的状态，这种现象对于老年人来说是普遍存在的。 表 老年人形态和功能表现 形态表现 功能表现  1.皮肤松弛、发皱 视力、听力降低  2.毛发变白、脱离、稀少 记忆力、思维力逐渐减退  3.老年斑出现 反应迟钝、行为缓慢、适应力下降  4.牙齿脱落、齿骨萎缩 心肺功能减退  5.性腺和肌肉萎缩 代谢失调、酶、激素活力下降  6.血管硬化 免疫功能下降  7.肺和支气管的弹力组织萎缩 易罹患多种老年病：心血管病、慢性支气管炎、糖尿病、癌症及老年精神病等。  8.细胞结构改变   二、衰老的学说 关于衰老的基本过程的学说，基本上可以归纳为遗传性和非遗传性两类理论：前者认为衰老是主动的，遗传程序化了的过程；后者则认为衰老是机体成分如DNA、RNA、蛋白质、脂类等因各种内外环境因素引起的损伤 5分钟 讲解衰老的各种学说  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  与修复缺陷导致组织细胞损伤累积的结果。现择主要的简介如下。 (一)遗传程序学说(genetic programtheory) (二)自由基学说(Free radical theory) 英国学者哈门(Harman，1956)提出，衰老就是由于细胞代谢过程中自由基产物损害作用的结果，故自由基反应是细胞损害的重要因素，从而导致生物体的衰老甚至死亡。 (三)免疫学说(immunological theory) 沃尔伏德(Walford，1962)提出，认为衰老是自身免疫现象对机体自身组织破坏的结果。 (四)交联学说(cross linkage theory) 布约克斯坦(Bjorksten，1942)提出，认为体内的核酸、蛋白质等大分子可通过共价键交叉联结成难以分解的聚合物，使它们在体内不能发挥正常的功能，使酶活性降低、DNA复制及蛋白质合成障碍，细胞营养受限和细胞内废物累积的严重细胞损害，而导致细胞衰老。 (五)端粒缩短学说(short-telomere theory) Olovnikov(1973)认为，细胞衰老是由端粒的长度随增龄逐渐缩短所致，染色体端粒(telomere)，又称端区，端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，对染色体具有保护作用，端粒不断缩短，缩短至临危点(crisis)细胞失去活力，濒临死亡。来得慢。新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第3节 老年人机体各系统组织结构与生理、生化功能的变化 一、心血管系统的变化 随着增龄，心脏重量增加，左心室壁增厚，心包膜下脂肪增多。70岁以上多有心脏淀粉样变性，褐色心，主动脉和二尖瓣膜因纤维化和钙化而增厚变硬，导致心功能下降，心输出量降低。左室充盈度降低，心搏出量减少，心肌收缩期延长，收缩力与顺应性减退，致各器官血流分布减少。 随着增龄，主动脉及其他大动脉的弹力组织减少，胶原增多，钙沉积，导致动脉弹性变小、僵硬，内腔狭窄，造成血流速度减慢，使冠脉及脑、肝、肾等主要脏器的血流减少。主动脉和大动脉弹性的减弱，外周血管阻力增加，收缩期血压升高，舒张压略有降低，易发生体位性低血压。 二、呼吸系统的变化 呼吸系统随增龄出现退行性改变，功能减退，60岁肺功能为20岁的75％，老年人肺组织萎缩，肺泡数目减少，肺泡壁变薄，肺泡壁毛细血管显著减少，肺组织弹性下，肺活量随增龄减少约25％，残气量约增加50％。老年患者易胸闷，疲劳思睡，痰液不易咳出。 三、消化系统的变化 老年人牙釉质磨损、变薄、牙齿部分或全部消失，牙龈萎缩，味蕾减少，使味觉减退。唾液分泌减少，唾液中淀粉酶含量明显减少、活性降低，使食物咀嚼消化功能下降。随增龄食管黏膜上皮逐渐萎缩，平滑肌蠕动输送功能减弱，排空延迟，食管扩张，吞咽困难，出现老年性食管”(preshyesophagus)。 胃变化表现在运动和分泌功能的减退，胃黏膜变薄萎缩，血流量减少，腺体萎缩，多种细胞分泌功能减弱，胃酸、胃蛋白酶分泌减少，排空时间延长。小肠黏膜因增龄而萎缩，腺体萎缩分泌减少，血流量 10分钟 讲解老年人生理结构和功能的变化  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  减少,有效吸收面积减少，吸收能力下降，易致便秘。随年龄增长，肝脏血流量减少，影响肝脏的摄取、转运、代谢和排泄功能，肝脏的解毒能力和蛋白质合成能力降低。 四、泌尿系统的变化 老年人肾脏重量减轻，因肾皮质萎缩所致，肾小球萎缩、肾血流减少。肾单位减少，肾小球的滤过率下降，肾小管排泌功能下降，尿浓缩能力每10年约下降5％，导致肌酐清除率和尿比重下降。老年人膀胱肌肉萎缩，肌层变薄，纤维组织增生，容量变小，膀胱括约肌功能减弱，易出现尿频、尿急、尿外溢，甚至尿失禁。 五、神经系统的变化 脑重量增龄而下降，脑萎缩多发生于大脑，皮质的额叶和颞叶，引起蛛网膜下腔增大、脑室扩大、脑沟变宽与脑回变窄，脑萎缩主要是神经元丧失所致，神经细胞浆内脂褐质沉积，胆碱能纤维和多巴胺能纤维退化，乙酰胆碱酯酶活性下降，胆碱能受体数目减少，乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5—羟色胺及广氨基丁酸水平降低，从而减少了突触与突触间的信息传递。有动脉粥样硬化与血脑屏障退化，导致脑供血不足、脑血管破裂或梗死及易发生神经系统感染性疾病。随增龄脊髓重量逐年减轻，细胞脂褐质沉积，深部腱反射减弱，甚至消失。触觉、温觉及震动觉的阈值的升高更为明显。 六、内分泌系统的变化 随着增龄，内分泌细胞、器官、内分泌轴、激素受体会发生结构、功能的改变，内分泌器官和轴的病理性减退或生理性的下调(down—regulation)，激素合成、转运、代谢、活性以及组织对激素敏感性等方面的变化，胰岛素抵抗出现胰岛素升高，每个细胞内的糖皮质激素受体的绝对数和浓度减少，对糖皮质激素反应性降低。    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  七、免疫功能的变化 随着增龄，机体免疫功能降低，主要表现为参与细胞和体液免疫的T、B细胞的减少，NK细胞活性下降，淋巴细胞转化率降低，血清免疫球蛋白IgA、IgG水平升高，IgM无明显改变，但血清中天然抗体减少而自身抗体水平明显升高，外周血液中免疫复合物亦不同程度升高，故老年人易罹严重感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤等。    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第4节 老年人药动学与药效学的特点 一、老年人药动学特点 (一)药物的吸收 1．胃pH的影响 老年人胃黏膜萎缩，胃黏膜主、壁细胞等的减少，故胃酸分泌减少。胃液pH值升高，使巴比妥类、水杨酸类、保泰松、磺胺异嗯唑等弱酸性药物在胃中脂溶性降低，解离增多，但吸收几乎与青年人无差异，需经主动吸收的药物如铁、钙、半乳糖、维生素Bl、B6、B12和C、木糖等，由于吸收所需的酶、糖蛋白等载体分泌减少而吸收降低。 2．胃肠活动度的影响 胃肠道的肌张力和括约肌的功能随着年龄的增长而降低，老年患者易便秘，增加了小肠对药物的转运时间而吸收增加；但若伴有腹泻则可缩短药物在胃肠的滞留时间而减少吸收。 3．胃肠与肝血流的影响 胃肠道和肝血流量可减少，则对地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪的吸收显著减少；肠道外肌肉、皮下注射的药物吸收，因局部循环差及肌肉萎缩而血流减少，故其吸收速率下降。 (二)药物的分布 1．机体组成成分的影响 老年人细胞内水分减少，骨骼肌、肝、肾、脑重量减少，脂肪组织增加，水溶性药物如安替匹林、乙醇、吗啡、地高辛、哌替啶、西咪替丁等其表观分布容积变小，而有较高的血药峰浓度与较明显的药理效应；脂溶性药物如地西泮、硝西泮、利多卡因、氯丙嗪、苯巴比妥等的表观分布容积变大，药物在体内形成贮存蓄积，消除半衰期延长，药理效应持久，因有效血药浓度维持时间延长而可能增加不良反应。 2．血浆蛋白结合率改变的影响 老年人肝合成白蛋白的功能下降，当营养不良或有慢性病(如肝、肾疾病)时，血浆白蛋白含量的下降更为 5分钟 讲解老年人药动学特点   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  显著，药物游离型增加，表观分布容积增加，药物作用增强；老年人使用华法林时，剂量应酌减。 (三)药物的代谢 药物代谢器官是肝，肝对药物的代谢率受很多因素的影响，肝重量的降低及肝细胞数的减少，说明肝代谢能力的下降。老年人的肝血流量比年轻人减少，肝提取率(hepatic extraction ratio)高，且首关效应显著的药物(硝酸甘油，吗啡、水杨酰胺等)生物利用度增加。老年人肝微粒体药酶活性降低，使药物代谢能力下降，代谢减慢，消除半衰期延长，老年人对巴比妥类、利福平、苯妥英钠或吸烟、饮酒引致的肝药酶诱导反应减弱，由于肝药酶诱导是产生药物耐受性的原因之一，故老年人对许多药物较少发生耐受性。 (四)药物的排泄 肾脏是大多数药物排泄的重要器官，老年人肾重量降低，肾小球数目减少，肾小管排泌与再吸收功能下降，在使用主要通过肾排泄的药物时仍应注意减量，如氨基苷类抗生素、地高辛、苯巴比妥、磺酰脲类降血糖药、别嘌醇、四环素类、普鲁卡因胺、乙胺丁醇等，否则易因排泄缓慢，半衰期延长而导致药物不良反应。 二、老年人药效学特点 (一)心血管系统变化对药效学的影响 老年人每搏心输出量、心脏指数及动脉顺应性下降，总外周阻力上升，压力感受器的敏感性降低，对缺氧、儿茶酚胺等刺激的反应明显下降，对β受体激动药和阻断药反应性均降低，应用降压药、利尿药易引起直立性低血压。老年人肝合成凝血因子的能力衰退，血管发生退行性病变，止血反应减弱，故对肝素和口服抗凝血药物非常敏感、一般治疗剂量可引起持久血凝障碍，并有自发性内出血的危险。    （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  (二)神经系统变化对药效学的影响 老年人脑萎缩，脑神经细胞数目减少，脑血流量降低，导致中枢神经系统机能减退。中枢抑制药的作用增强，如服用巴比妥类催眠药后，常见兴奋躁狂或次晨的宿醉现象；吗啡的镇痛作用时间显著地长于年轻人，呼吸更易抑制；地西泮引起的醒后困倦或定位不准反应；中枢抑制性降压药利血平或氯丙嗪、抗组胺药及皮质激素等引起明显的精神抑郁和自杀倾向；氨基苷类抗生素、依他尼酸易致听力损害等。 (三)内分泌系统的变化对药效学的影响 随着增龄内分泌功能发生改变，各种激素受体数量的改变，从而导致对药物反应性的差别。更年期后适当补充性激素可缓解机体的不适症状和防止骨质疏松。但不宜大量长期使用，因为雌激素的过量引起子宫内膜和乳腺癌，雄激素的过量可造成前列腺肥大或癌变。老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受力下降，大脑对低血糖的耐受力亦差，在使用胰岛素时，易引起低血糖反应或昏迷。老年人的细胞和体液免疫功能减弱，一般主张当无肝、肾功能障碍患者，抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延长以防感染复发。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第5节 老年患者用药的基本原则 老年人药物的体内过程和药理作用明显不同于年轻人，对老年患者的合理用药，提高药物的疗效，减少药物的不良反应，这对老年人疾病的防治及保健方面具有重要意义。 一、选药合理 老年人在用药前应了解其疾病史，用药史及目前用药情况，在此基础上首先做出正确的 疾病诊断，明确用药指征，选择疗效肯定、能缓解症状、纠正病理过程或消除病因的药物，老年人除急症或器质性病变外，应尽量少使用药物。当老年患者必需进行药物治疗时，则应用最少药物最小有效剂量，一般不超过3～4种药物的伍用，以避免药物相互作用而产生严重的不良反应。 二、合适的剂型和恰当的剂量 老年人用药应从小剂量开始，逐渐增加至个体最合适的获得满意疗效的治疗剂量，应根据年龄、体重、体质情况，以成人用量的1／5、1／4、l／2、2／3、3／4顺序用药，最好是监测血药浓度与肾功能降低的情况调整剂量实行剂量个体化，剂量调整系数＝1／F(Kf一1)+1，Kf表示肾功能降低或肾病患者的肾排泄功能，即其肌酐清除率除以肌酐清除率正常值(120ml／rain)而得，以下列公式计算调整剂量和给药间隔时间，即： 肾功降低者或肾病患者给药剂量＝正常人剂量／剂量调整系数 肾功降低者或肾病患者给药间隔时间＝正常人给药间隔时间X剂量调整系数 老年人吞咽片剂或胶囊困难，尤其量较大时，故老年患者宜选用颗粒剂、口服液或喷雾剂，病情紧急者可静注或静滴给药。老年人由于胃肠功能减退和不稳定，将影响缓、控释药物制剂的释放，不宜使用缓、控释药物制剂。 10分钟 举例说明老年人合理用药的原则、影响因素及注意事项  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  三、掌握用药最佳时间 对消化道具刺激性的如四环素类抗生素、铁剂等一般是在饭后给药，但健胃药、利胆药、抗酸药、胃肠解痉药、驱肠虫药、盐类泻药等宜在饭前服用。掌握最佳时间的用药，是提高药物疗效和减少不良反应的重要措施，老年糖尿病患者的胰岛素治疗，上午10点钟用药，降血糖作用强。对需长期应用皮质激素，待病情控制后，宜将2d的给药总量于隔日上午6~8点一并给予，既可填补皮质激素每日分泌高峰后出现的低谷期，又减少对肾上腺皮质功能的抑制，疗效好、不良反应亦较少。 四、控制嗜好与饮食 老年患者用药期间控制烟、酒、茶嗜好及日常饮食颇为重要，吸烟可诱导肝微粒体药酶系统，从而增强如尼可刹米、咖啡因、茶碱、非那西汀等药物的代谢，血药浓度降低。酒也是药物代谢酶的诱导物，可加速戊巴比妥、华法林及甲苯磺丁脲等药物的代谢。铁剂和抗精神病药氟奋乃静、氟哌利多不宜与茶饮料同服，因形成沉淀不易吸收。老年人低蛋白血症等营养不良，需食物营养的补充纠正，否则难以耐受抗癌、抗菌化学治疗药物的治疗，影响疗效。但当服用四环素、多西环素时切忌同饮牛奶，因生成络合物而影响吸收。老年人糖尿病患者若不控制饮食，则降血糖药物是决不可能取得满意疗效的；强心苷、降血压药要取得的较佳疗效，需限制食物中的盐分；使用利尿药治疗时，应限制含钾盐丰富的食物；食用富含B族维生素的食物，可补充饮酒老年患者这类维生素的缺乏，故用药期间注意食物的选择是为了更好地发挥药物的疗效。 五、提高对用药的依从性 依从性(compliance)是指谨慎地遵照医嘱服药的程度，这是治疗获得成功的关键，它可以用依从指数(compliance index，CI)，即已服药量／处方所开药量X lOO％。作为判断依从性的参数，CI愈大，表示用药的依从性愈好。老年患者依从性差的原因较多，首先表现为精神活   基 本 内 容 辅助手段和时间分配  动功能的减弱和情感的变化如注意力不集中，记忆力下降，易固执己见和产生偏见或同时有多种疾病，而需用药多且复杂等等，特别是老年人处于痴呆、抑郁症或独居孤寡患者，更应警惕防止误服和过量服药，为获得老年患者药物治疗较佳的效果，医务人员应尽量提高其依从性，尽量简化治疗方案，用药宜简单，尽量减少用药次数和合并用药，向其耐心解释处方所开写药物的应用目的、剂量、用法及疗程，以免老年患者漏服、忘服、错服和多服而影响疗效和增加不良反应，必须长期用药者，应取得家属、邻居、亲友的协助监督，最好是在社区医疗保健监控下用药。    基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第6节 老年患者常用治疗药物注意事项 一、抗 菌 药 老年患者的抗感染治疗原则：①老年患者常是肝功障碍，主要经肝灭活的抗生素如氯霉素，红霉素(erythromycin)、新霉素(neomycin)、四环素(tetracycline)等，应慎用或禁用。②老年患者肾功减退，药物肾清除减慢，易发生具肾毒性的氨基苷类、四环素类、氨苄西林(ampicillin)、羧苄西林(carbenicillin)等的蓄积性中毒，尤以第八对脑神经损害最为突出，故应根据肾功减退情况适当减量或延长给药间隔时间。③老年患者患感染性疾病，宜选用青霉素类和头孢菌素类、氟喹诺酮类杀菌药。抗菌药物一旦选定，在疗效未确定之前疗程不应少于5d，不超过14d。 二、中枢神经系统药物 (一)镇静催眠药 老年人对巴比妥类敏感性增高，用后可引起不安、语言迟钝、智能障碍、假性痴呆及药物依赖性等，故尽可能不用，而常用苯二氮草类，虽此类药物亦有宿醉现象、药物依赖性等不良反应，但安全范围较大，尤其是替马西泮(temazepam)因其半衰期较短(约11h+6h)，更适于老年人。 (二)抗精神失常药 吩噻嗪类、硫杂蒽类及丁酰苯类抗精神病药老年人较敏感，易出现不良反应，氟哌利多抗精神病作用强，尤适用于老年人的兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症，应注意锥体外系不良反应。治疗老年焦虑症常用苯二氮革类，安全范围大，地西泮的活性代谢产物奥沙西泮(oxazepam)的半衰期长(约28h)，故剂量应从小开始。马普替林对失眠、焦虑具有治疗作用，为抗老年人抑郁症的首选药；抑郁症或抑郁状态的治疗选用阿米替林(amitriptyline)。帕金森病(Parkinson’s disease，PD)首选治疗药左旋多巴，常与增效药卡比多巴(carbidopa)合用，也可使用金刚烷胺；溴隐亭(bromocriptine)与左旋多巴伍用   基 本 内 容 辅助手段和时间分配  果较好。 三、心血管系统药物 老年高血压治疗药首选应是β-受体阻断药阿替洛尔(atenol01)、拉贝洛尔(1abetal01)及钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)，降压效果好且安全。老年高血压患者宜采用β—受体阻断药与噻嗪类利尿药合并使用。 老年人由于肾功减退，对强心苷非常敏感易产生中毒，失钾增加强心苷的心脏毒性，故老年人应根据肌酐清除率来调整地高辛(digoxin)的用量。 四、内分泌系统药物 老年人对糖皮质激素反应的个体差异较大。患风湿性关节炎，服用可的松(conisone)后易发生股骨和胫骨骨折，应合并应用钙剂和维生素D。 老年人糖尿病发病率较高，可口服降血糖药，如甲苯磺丁脲(tolbutamide)，格列吡嗪(glizide)、格列喹酮(gliquidone)，格列齐特(gliclazide)不但降糖作用强，且还具降低血小板粘附性和改善微循环作用，故最适用于糖尿病伴有心、脑血管并发症的老年患者。 雌激素(estrogens)最常用于老年人的更年期综合征、绝经期后的乳腺癌、骨质疏松和前列腺癌转移等，可不良反应也较多，使用时需注意，要严格控制适应症。    （教案末页） 小 结 通过本章的学习掌握老年人的生理结构特点及其功能变化。熟悉老年人用药的原则及其注意事项。  复习思考题，作业题 认真复习本章内容，掌握老年人用药特点及用药原则  实施情况及分析 课堂气氛活跃，教学内容充实，逻辑结构安排合理。教学深度适中，时间安排合理，理论板书和临床实例结合恰当，重点、难点突出，学生易掌握，达到了预期效果。