临床药理学
安徽医科大学药学院
第 1章 绪 论
李 俊 教授
? 引言
? 临床药理学发展概况
? 临床药理学研究的内容
? 临床药理学的职能
? 新药的临床药理评价
? 临床试验方法学
? 临床试验的道德要求
引 言
? 临床药理学的概念、发展概况、主要研究
内容和主要职能
? 简述了临床试验 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 期的主要
内容
? 对临床药理试验设计的主要方法及其应用
作了评述
? 简要阐述人体试验必须遵循的最高宗旨和
根本原则
临床药理学 (clinical pharmacology)
? 概念：
是药理学科的分支，是研究药物在人体内
作用规律和人体与药物间相互作用过程的
一门交叉学科。它以药理学与临床医学为
基础，阐述 药物代谢动力学 (简称药代动力
学或药动学 ),药物效应动方学 (简称药效
学 ),毒副反应 的性质和机制及 药物相互作
用 的规律等。
? 促进医药结合
? 基础与临床结合
? 指导临床合理用药
? 推动医学与药理学发展
目 标
主要任务
? 对新药的有效性与安全性做出科学评价，
通过血药浓度监测调整给药方案，安全有
效的使用药物；
? 监察上市后药物不良反应，保障人民用药
安全；
? 通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病
人的治疗。
药 物 机 体
药物效应动力学
（药效学，药效动力学）
药物代谢动力学
（药动学，药代动力学）
作用、作用机理
吸收、分布、
代谢、排泄
第 1节 临床药理学发展概况
? 国外临床药理学的发展简介
? 我国临床药理学的发展简介
国外临床药理学的发展简介
概 述
? 20世纪 30年代 提出临床药理学概念
? 1947年 美国首次授予临床药理学代表人物
Harry Cold教授为院士
? 1954年 John Hopkins大学建立第一个临床
药理室
? 1972年 瑞典卡罗林斯卡 (Karolinska)医学
院附属霍定 (Huddings)医院建立的临床药
理室接纳各国学者进修
? 1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国
临床药理学会
? 1971年 美国也正式成立了临床药理学会
? 国际药理联合会 (IUPHAR)为了促进临床
药理学的发展特地建立了临床药理专业组。
机构建设及国际会议
? 1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床
药理学与治疗学会议
? 1983年和 1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯
德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床
药理学与治疗学会议
? 以后大约 3年召开一次国际临床药理学与治
疗学会议
我国临床药理学的发展简介
?建立临床药理研究机构
?建立学术机构、出版专著、开展学术交流
活动
?建立药物临床研究基地
1、建立了临床药理研究机构
? 1980年 卫生部在北京医学院成立临床药理
研究所
? 1984年 卫生部相继建立临床药理培训中心
? 1980年以来全国先后在北京、上海,安徽,
江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织
机构
2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流
活动
? 1982年 在北京成立了, 中国药学会药理学会临床
药理专业委员会,,现已成为中国药理学会二级
分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。
? 出版著作：
,临床药理学, (上、下册，徐叔云等主编 )
,临床药理学, (李家泰主编 )
,临床药理学, (徐叔云主编 )
? 1985年 经国家科委批准, 中国临床药理学杂志,
创刊。
? 自 1979年以来，先后举行了 7次全国性的临床药理
学术研讨会。
3、建立药物临床研究基地
? 卫生部自 1983年以来先后三批在全国研究力量较
强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机
构，组建了多个卫生部临床药理基地。
? 国家药物临床研究基地的建立，汇集了 药理学、
临床医学、药学、化学、数学、生物统计 等邻近
学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了
一支相当活跃的临床药理专业队伍。
? 国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原
卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建
了 药品审评专家库 。
第 2节 临床药理学研究的内容
?药效学研究
?药动学与生物利用度研究
?毒理学研究
?临床试验
?药物相互作用研究
1、药效学 (pharmacodynamics)研究
定义,研究药物对人体 (包括老、幼、
正常人与病人 )生理与生化功能的影响
和临床效应，以及药物的作用原理。
? 简言之，即 研究药物对人体的影响 。
药效学研究目的,
?确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身
上能得到最大的疗效和最少的副作用；
?观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之
间的关系。
low
high
toxic
terminationdurationonset
Therapeutic
response
Signs of
toxicity
No
identifiable
response
Drug
co
ncentra
tio
n a
t bl
oo
d pl
as
ma
?时量（效）曲线,药物的血浆浓度（或药效）随时间的
? 推移而发生变化的曲线,
time
最高安全浓度
最小有效浓度
血
药
浓
度
时 间
0 3 6 9 12 15 18 21 24
量反应量效曲线
?ECmin
?EC50
?Emax
?效价
?效能
2、药动学 (pharmacokinetics)与
生物利用度 (bioavailability)研究
? 药动学 研究药物在正常人与患者体内
的吸收、分布、代谢和排泄的规律性
? 简言之，即 研究机体对药物的处理 。
? 通常用房室模型进行模拟。
3 C-T 曲线
IV-1室
NV-2室NV-1室
IV-2室
生物利用度
? 用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血
液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性
的常用指标。
? 药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的
吸收和肝脏首关效应的影响。
? 分类,
绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂
的曲线下面积之比
相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服
后的曲线下面积之比
Time
Blo
od
D
rug
C
on
ce
ntr
ati
on
Area 1 Area 2
Cmax
Cavg
3、毒理学 (toxicology)研究
? 定义,在研究药物疗效时应同时观察药物
可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应
和继发性反应等。
? 在用药过程中应详细记录受试者的各项主、
客观症状，并进行生化检查，出现反应时，
应分析其发生原因，提出可能的防治措施。
4、临床试验 (clinical trial)
? 评价新药的疗效和毒性，均必须通过
临床试验做出最后判断
? 我国 1999年 5月 1日实施, 药品审批办法,
将我国新药的临床试验分为四期
? Ⅰ 期临床试验, 初步的临床药理学及人体
安全性评价试验 。 观察人体对于新药的耐
受程度和药物代谢动力学，为制定给药方
案提供依据；
? Ⅱ 期临床试验, 随机盲法对照临床试验 。
对新药有效性及安全性做出初步评价，推
荐临床给药剂量；
? Ⅲ 期临床试验, 扩大的多中心临床试验 。
应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、
安全性；
? Ⅳ 期临床试验, 新药上市后监测 。在广泛
使用条件下考察疗效和不良反应 (注意罕见
不良反应 )。
5、药物相互作用 (drug interaction)研究
? 定义：指两种或两种以上的药物合并或先
后序贯使用时，所引起的药物作用和效应
的变化。
? 药物相互作用可以是药物作用的增强或减
弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益
的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。
注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在
人体内相遇而产生的不良反应 。
强力结合药 被置换药 结果
长效磺胺药、水杨
酸类、香豆素类
磺酰脲
类
血糖过低
保泰松、水杨酸类 香豆素
类
凝血时间延长、
出血
乙胺嘧啶 奎宁 奎宁霉素性增强
速效磺胺类、水杨
酸类
甲氨喋
呤
甲氨喋呤毒性增
强
临床上常见药物相互作用
影响药物吸收的相互作用
pH
胃排空、肠运动
复合物形成
较快或较慢
不完全或更完全
吸收
机制 结果Drug B Drug A
Drug B + Drug A
联合用药数 (种 ) 不良反应发生率 (%)
2-5 4
6-10 10
11-15 28
16-20 54
联合用药种类数量和药物不良反应发生率
第 3节 临床药理学的职能
概述,
?新药的临床研究与评价
?市场药物的再评价
?药物不良反应监察
?承担临床药理教学与培训工作
?开展临床药理服务
1、新药的临床研究与评价
历史发展：
? 20世纪 80年代以来，西方发达国家先后制
定, 药物临床试验质量管理规范, (good
clinical practice,GCP)
? 1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统
一各国规范问题，每隔 2年举行一次 国际协
调会议 (international conference Of
harmonization,ICH)，
? 1993年 WHO公布药物临床试验管理规范
? 我国 1992年开始起草 GCP，经 7次修订，
1998年 3月由卫生部批准颁布试行
? 1999年国家药品监督管理局组织专家
进行修定，同年 5月 1日发布实施。
新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点
?,药品注册管理审评办法, 将新药临床试验分为
Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 和 Ⅳ 期
?必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在
已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责
单位和承担单位
?新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则
?必须符合中国 GCP的要求
注意,最基本的要求是 安全、有效及各项数据的
可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。
2、市场药物的再评价
?评价已上市的药品在社会人群中的不良反
应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否
符合安全、有效、经济的合理用药原则
?药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、
非处方药物等的重要依据
市场药物的再评价工作分类,
?根据上市药物已存在的问题，设计临床研
究方案进行对比研究
?是进行流行病学调查研究，对再评价品种
的安全有效性进行评价
3、药物不良反应监察
?要合理、安全、有效地用药，首先必须对
药物可能发生的不良反应 (adverse drug
reactions,ADRs)谱有明确的认识。
?由于新药临床前各种因素的制约，对其
ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的
上市后监察，完成对一个新药的全面评价
药物不良反应监察历史发展：
? 20世纪 60年代 西方国家发生 沙利度胺 事件
? 澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国
家率先建立了医药人员自愿报告药物不良
反应制度。
? 全球形成药物不良反应监察的国际网络，
该中心不仅收集各成员国的 ADRs报告，还
定期通报药物安全信息。
近六十年发生的药物毒性的严重事件
年代 药 品 中 毒 事 件
1935～ 1937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）
1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死 170人（美）
1937～ 1939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴 600多例生殖器官男性化（美）
1954～ 1956 有机锡 (Stalinon)制剂治疗疮，死亡 100人 (法 )
1959～ 1961 反应停 (Thalidomide)灾难，畸胎出生 2000～ 10000人，（德、西欧）
1966～ 1972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘 — 视神经病变 (日本 )
其他 甘汞 (应用百年 )，氨基比林 (应用 47年 )发现骨髓抑制阿司匹林(应用 39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。
? 我国自 1989年成立卫生部药品不良反应监察
中心，试点进行药物不良反应监察，取得
了丰富的经验
? 1997年 10月正式加入该组织，承担起药物安
全性监察的国际义务
4、承担临床药理教学与培训工作
? 我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不
壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人
才的培养体系，与目前我国社会主义现代
化建设的需要差距甚远。
必须采取积极措施：
? ① 建立完善临床药理学专业人才学士、硕
士、博士的培养体系
? ②在医学生临床教学阶段，接受正规的临
床药理学系统教育，掌握临床药理学的理
论与研究方法
? ③必须要加强现有医生的临床药理学培训
? 安徽医科大学经过多年的努力，在全国率
先开设了临床药理本科专业，已有临床药
理专业的 学士、硕士、博士 毕业。对临床
医生、药理教师和药学研究人员进行临床
药理学培训，促进了我国临床药理学水平
的提高
5、开展临床药理服务
? 承担新药的临床药理研究任务
? 开展 治疗药物监测
? 协助临床研究人员 制订药物治疗的研究计
划
? 临床药理会诊,指导临床合理用药
第 4节 新药的临床药理评价
概 念：
? 新药指未曾在我国境内上市销售的药品。
? 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、
增加新的 适应 证或制成新的复方制剂，亦
按新药管理。
临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段
? ① 只有通过临床药理研究阶段，才能确定
新药是否安全有效
? ②发现新药或老药新用途和某些罕见不良
反应
? ③是药政管理部门批准新药的最终依据
我国的新药临床试验分四期：
? Ⅰ 期临床试验 是在人体进行新药研究的起
始期，主要目的是 研究人对新药的耐受程
度,了解新药在人体内的药代动力学过程，
提出新药安全有效的给药方案。
? Ⅱ 期临床试验 为 随机盲法对照临床试验,
由药物临床基地组织有条件的医院进行临
床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，
了解药物的毒副反应，对该药的有效性安
全性作出初步评价。
? Ⅲ 期临床试验 是 Ⅱ 期临床试验的延续，目
的是在 较大范围内进行新药疗效和安全性
评价 。要求在 Ⅱ 期临床试验的基础上除增
加临床试验的病例数之外，还应扩大临床
试验单位。 多中心临床试验 单位应在临床
药理基地中选择，一般不少于 3个 。每个中
心的病例数据不得少于 20例 。对此阶段的各
项要求与 Ⅱ 期基本相似，但一般不要求双
盲法。
? Ⅳ 期临床试验 也称 上市后监察
(postmarketing suneillance)
? 其目的在于 进一步考查新药的安全有效性,
即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶
段，对新药的疗效、适应证、不良反应、
治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对
新药的临床应用价值做出进一步评价，进
一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，
指导临床合理用药。
Ⅳ 期临床试验的内容应包括：
? ① 扩大临床试验
? ② 特殊对象临床试验,针对特殊人群
（ 小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝
肾功能不全的患者 ）的不同情况，设计
临床试验方案
? ③ 补充临床试验,重点是适应证的有效
性观察或不良反应考察
志愿书签署
合格的研究人员 道德委员会批准
临床问题 统计学设计
有效解决 按计划草案执行
药物质量检验证明
不良反应报告
质量保证 资料收集与核实
准确的总结
可靠的统计分析
研 究 草 案
开 发 计 划
上市销售申请
试 验 监 督
Ⅰ - Ⅲ 期
试验记录准确
研究报告书
新药（化合物）的开发过程
产 品 监 督
临 床 试 验
（人 体）
临 床 前试 验（动 物）
合 成 检 验
与 筛 选
研 究 阶 段
产品介绍
注册
年
1
2-5
5-10
10-20 化合物
10,000 - 30,000
化合物1
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Source,PMA
Ⅱ 期
Ⅲ 期
Ⅳ 期
Ⅰ 期
第 5节 临床试验方法学
临床试验中影响试验结果三种因素,
? ①疾病本身的变异性；
? ②同时患有其他疾病或应用其他药物；
? ③病人和研究者的偏因，即主观性。
因此，临床药理学试验中也必须遵循 Fisher提
出的, 重复、随机、对照, 三项基本原则。
1、对 照
? 设置对照是为受试新药提供可以比较的参
比值。
? 对照组必须做到与受试药组同时、同地和
同条件。
对照的必要性
---没有比较就没有鉴别
? 疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者
体温、鼻塞流涕情况
1周后观察：体温
下降和鼻塞流涕
缓解状况
服用感冒药 A
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？
随机平行对照试验
? 将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组
分别用药进行比较。
? 优点, 方法简单易行；实验条件如能严格控制，
基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用
于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。
? 缺点, 所需病例较多；条件均一性差；所需病例
数多，试验规模大、耗时久、花费大，
交叉对照试验
? 同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中
进行组间交叉对照试验。
? 优点, 易于实施；可保持试验条件的均一，虽有
可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平
衡
? 缺点, 受试药的药效应是显效迅速者；延长总的
治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者
必须对所接受的药物不致出现不同的反应 (如过敏
等 )；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加
序贯对照试验
? 将受试者配对后随机分配到两个处理组，
每得到一对试验结果就进行一次统计分析，
直至以一定的显著性水平得出结论，即可
结束试验。
? 优点,例数最少，耗时最短的情况下得到
确切结论并中止试验；可以尽快判别出无
疗效或疗效差的药物并中止试验
? 缺点,在实行双盲试验时保密性差；两药
疗效差别较大者较适用
2、随 机
? 目的：将患者均匀地分配到各组而不受试
验者主观意志或客观条件的影响。
? 注意,随机并非随意,但有时绝对随机并
非能满足设计需要
感冒的例子
200名感
冒患者
服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解
不服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解
随
机
服药组 100人
不服药组 100人
治疗前症状差别无
统计学意义
治疗 1天时体温差
别有统计学意义
1天后体温降至正常
3天后体温降至正常
分析,
设计,
结论,
单纯随机抽样
? 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。
? 随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。
其使用方法是预先规定各组数码，将病人
按出现的数码顺序分配到各组。
均衡随机
? 又称分层随机
? 其原则是先将易控且对实验影响大的因素
人为地使各组达到均衡一致。而对那些难
控且对实验影响小的因素随机处理。
均衡顺序随机
? 主要特点：可使 主要因素得到均衡处理，
次要因素随机处理,增加了可比性，减少
了主观性。
? 具体方法：先将可能影响试验的一些主要
因素 (如病情、病程、年龄、性别等 )进行均
衡处理，其他次要因素 (如体重、体质、职
业等 )仅作记录，不作为分组依据。然后依
照病人就诊 (入院 )顺序依次按均衡的层次交
替进行分组。
3、盲法试验
分类,双盲和单盲
? ⑴双盲法的目的是为了排除病人及医务人
员主观偏因对试验结果的影响
? ⑵单盲法，仅对病人保密而不对医生保密
临床试验中以双盲法作为优先选择的方法 。
4、安慰剂
? 定义,它是指没有药理活性的物质如乳糖、
淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制
剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。
? 主要是因为试验中患者的心理因素对病情
变化、药物疗效都会产生较大的影响。
主要作用
? 1．排除医师、患者精神因素在药物治疗
中的干扰
? 2．排除治疗过程中疾病自身变化因素
? 3．作为阴性对照用于随机对照试验，使
新药在盲法条件下得到确切评价
? 4,在有阳性对照时，安慰剂对照以监控
测试方法的灵敏度
并非所有的随机对照试验必需用安慰剂
一般安慰剂可用于以下场合：
? 1．作用较弱、慢性疾病阴性对照药
? 2．轻度精神忧郁症，配合暗示
? 3．有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗
期用药
? 4．已证实不需用药如坚持要求用药可以
给予安慰剂
安慰剂使用注意事项,
? 1．不得用于危、重、急性病人
? 2，以安慰剂为对照组时，受试者应得到
可靠的监护
? 3．必须由经验丰富的临床医生和临床药
理工作者指导试验。参加试验工作人
员应接受过临床药理学培训
第 6节 临床试验的道德要求
?确保试验资料的科学性和可靠性
?必须对受试者的个人权益给予充分保障
? ①,纽伦堡法典,, 国际上关于人体试验
第一份正式文件
? ②, 赫尔辛基宣言,, 1964年芬兰赫尔辛基
第十八届世界医学大会通过，指导人体试
验的权威性、纲领性的国际医德规范
人体试验必须的道德规范：
?坚持符合医学目的的科学研究
?维护受试者的权益
?尊重受试者的人格和知情同意的权利
正确诊断 理想疗效
合理方
案
安徽医科大学药学院
第 1章 绪 论
李 俊 教授
? 引言
? 临床药理学发展概况
? 临床药理学研究的内容
? 临床药理学的职能
? 新药的临床药理评价
? 临床试验方法学
? 临床试验的道德要求
引 言
? 临床药理学的概念、发展概况、主要研究
内容和主要职能
? 简述了临床试验 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 期的主要
内容
? 对临床药理试验设计的主要方法及其应用
作了评述
? 简要阐述人体试验必须遵循的最高宗旨和
根本原则
临床药理学 (clinical pharmacology)
? 概念：
是药理学科的分支，是研究药物在人体内
作用规律和人体与药物间相互作用过程的
一门交叉学科。它以药理学与临床医学为
基础，阐述 药物代谢动力学 (简称药代动力
学或药动学 ),药物效应动方学 (简称药效
学 ),毒副反应 的性质和机制及 药物相互作
用 的规律等。
? 促进医药结合
? 基础与临床结合
? 指导临床合理用药
? 推动医学与药理学发展
目 标
主要任务
? 对新药的有效性与安全性做出科学评价，
通过血药浓度监测调整给药方案，安全有
效的使用药物；
? 监察上市后药物不良反应，保障人民用药
安全；
? 通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病
人的治疗。
药 物 机 体
药物效应动力学
（药效学，药效动力学）
药物代谢动力学
（药动学，药代动力学）
作用、作用机理
吸收、分布、
代谢、排泄
第 1节 临床药理学发展概况
? 国外临床药理学的发展简介
? 我国临床药理学的发展简介
国外临床药理学的发展简介
概 述
? 20世纪 30年代 提出临床药理学概念
? 1947年 美国首次授予临床药理学代表人物
Harry Cold教授为院士
? 1954年 John Hopkins大学建立第一个临床
药理室
? 1972年 瑞典卡罗林斯卡 (Karolinska)医学
院附属霍定 (Huddings)医院建立的临床药
理室接纳各国学者进修
? 1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国
临床药理学会
? 1971年 美国也正式成立了临床药理学会
? 国际药理联合会 (IUPHAR)为了促进临床
药理学的发展特地建立了临床药理专业组。
机构建设及国际会议
? 1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床
药理学与治疗学会议
? 1983年和 1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯
德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床
药理学与治疗学会议
? 以后大约 3年召开一次国际临床药理学与治
疗学会议
我国临床药理学的发展简介
?建立临床药理研究机构
?建立学术机构、出版专著、开展学术交流
活动
?建立药物临床研究基地
1、建立了临床药理研究机构
? 1980年 卫生部在北京医学院成立临床药理
研究所
? 1984年 卫生部相继建立临床药理培训中心
? 1980年以来全国先后在北京、上海,安徽,
江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织
机构
2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流
活动
? 1982年 在北京成立了, 中国药学会药理学会临床
药理专业委员会,,现已成为中国药理学会二级
分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。
? 出版著作：
,临床药理学, (上、下册，徐叔云等主编 )
,临床药理学, (李家泰主编 )
,临床药理学, (徐叔云主编 )
? 1985年 经国家科委批准, 中国临床药理学杂志,
创刊。
? 自 1979年以来，先后举行了 7次全国性的临床药理
学术研讨会。
3、建立药物临床研究基地
? 卫生部自 1983年以来先后三批在全国研究力量较
强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机
构，组建了多个卫生部临床药理基地。
? 国家药物临床研究基地的建立，汇集了 药理学、
临床医学、药学、化学、数学、生物统计 等邻近
学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了
一支相当活跃的临床药理专业队伍。
? 国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原
卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建
了 药品审评专家库 。
第 2节 临床药理学研究的内容
?药效学研究
?药动学与生物利用度研究
?毒理学研究
?临床试验
?药物相互作用研究
1、药效学 (pharmacodynamics)研究
定义,研究药物对人体 (包括老、幼、
正常人与病人 )生理与生化功能的影响
和临床效应，以及药物的作用原理。
? 简言之，即 研究药物对人体的影响 。
药效学研究目的,
?确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身
上能得到最大的疗效和最少的副作用；
?观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之
间的关系。
low
high
toxic
terminationdurationonset
Therapeutic
response
Signs of
toxicity
No
identifiable
response
Drug
co
ncentra
tio
n a
t bl
oo
d pl
as
ma
?时量（效）曲线,药物的血浆浓度（或药效）随时间的
? 推移而发生变化的曲线,
time
最高安全浓度
最小有效浓度
血
药
浓
度
时 间
0 3 6 9 12 15 18 21 24
量反应量效曲线
?ECmin
?EC50
?Emax
?效价
?效能
2、药动学 (pharmacokinetics)与
生物利用度 (bioavailability)研究
? 药动学 研究药物在正常人与患者体内
的吸收、分布、代谢和排泄的规律性
? 简言之，即 研究机体对药物的处理 。
? 通常用房室模型进行模拟。
3 C-T 曲线
IV-1室
NV-2室NV-1室
IV-2室
生物利用度
? 用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血
液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性
的常用指标。
? 药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的
吸收和肝脏首关效应的影响。
? 分类,
绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂
的曲线下面积之比
相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服
后的曲线下面积之比
Time
Blo
od
D
rug
C
on
ce
ntr
ati
on
Area 1 Area 2
Cmax
Cavg
3、毒理学 (toxicology)研究
? 定义,在研究药物疗效时应同时观察药物
可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应
和继发性反应等。
? 在用药过程中应详细记录受试者的各项主、
客观症状，并进行生化检查，出现反应时，
应分析其发生原因，提出可能的防治措施。
4、临床试验 (clinical trial)
? 评价新药的疗效和毒性，均必须通过
临床试验做出最后判断
? 我国 1999年 5月 1日实施, 药品审批办法,
将我国新药的临床试验分为四期
? Ⅰ 期临床试验, 初步的临床药理学及人体
安全性评价试验 。 观察人体对于新药的耐
受程度和药物代谢动力学，为制定给药方
案提供依据；
? Ⅱ 期临床试验, 随机盲法对照临床试验 。
对新药有效性及安全性做出初步评价，推
荐临床给药剂量；
? Ⅲ 期临床试验, 扩大的多中心临床试验 。
应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、
安全性；
? Ⅳ 期临床试验, 新药上市后监测 。在广泛
使用条件下考察疗效和不良反应 (注意罕见
不良反应 )。
5、药物相互作用 (drug interaction)研究
? 定义：指两种或两种以上的药物合并或先
后序贯使用时，所引起的药物作用和效应
的变化。
? 药物相互作用可以是药物作用的增强或减
弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益
的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。
注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在
人体内相遇而产生的不良反应 。
强力结合药 被置换药 结果
长效磺胺药、水杨
酸类、香豆素类
磺酰脲
类
血糖过低
保泰松、水杨酸类 香豆素
类
凝血时间延长、
出血
乙胺嘧啶 奎宁 奎宁霉素性增强
速效磺胺类、水杨
酸类
甲氨喋
呤
甲氨喋呤毒性增
强
临床上常见药物相互作用
影响药物吸收的相互作用
pH
胃排空、肠运动
复合物形成
较快或较慢
不完全或更完全
吸收
机制 结果Drug B Drug A
Drug B + Drug A
联合用药数 (种 ) 不良反应发生率 (%)
2-5 4
6-10 10
11-15 28
16-20 54
联合用药种类数量和药物不良反应发生率
第 3节 临床药理学的职能
概述,
?新药的临床研究与评价
?市场药物的再评价
?药物不良反应监察
?承担临床药理教学与培训工作
?开展临床药理服务
1、新药的临床研究与评价
历史发展：
? 20世纪 80年代以来，西方发达国家先后制
定, 药物临床试验质量管理规范, (good
clinical practice,GCP)
? 1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统
一各国规范问题，每隔 2年举行一次 国际协
调会议 (international conference Of
harmonization,ICH)，
? 1993年 WHO公布药物临床试验管理规范
? 我国 1992年开始起草 GCP，经 7次修订，
1998年 3月由卫生部批准颁布试行
? 1999年国家药品监督管理局组织专家
进行修定，同年 5月 1日发布实施。
新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点
?,药品注册管理审评办法, 将新药临床试验分为
Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 和 Ⅳ 期
?必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在
已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责
单位和承担单位
?新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则
?必须符合中国 GCP的要求
注意,最基本的要求是 安全、有效及各项数据的
可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。
2、市场药物的再评价
?评价已上市的药品在社会人群中的不良反
应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否
符合安全、有效、经济的合理用药原则
?药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、
非处方药物等的重要依据
市场药物的再评价工作分类,
?根据上市药物已存在的问题，设计临床研
究方案进行对比研究
?是进行流行病学调查研究，对再评价品种
的安全有效性进行评价
3、药物不良反应监察
?要合理、安全、有效地用药，首先必须对
药物可能发生的不良反应 (adverse drug
reactions,ADRs)谱有明确的认识。
?由于新药临床前各种因素的制约，对其
ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的
上市后监察，完成对一个新药的全面评价
药物不良反应监察历史发展：
? 20世纪 60年代 西方国家发生 沙利度胺 事件
? 澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国
家率先建立了医药人员自愿报告药物不良
反应制度。
? 全球形成药物不良反应监察的国际网络，
该中心不仅收集各成员国的 ADRs报告，还
定期通报药物安全信息。
近六十年发生的药物毒性的严重事件
年代 药 品 中 毒 事 件
1935～ 1937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）
1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死 170人（美）
1937～ 1939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴 600多例生殖器官男性化（美）
1954～ 1956 有机锡 (Stalinon)制剂治疗疮，死亡 100人 (法 )
1959～ 1961 反应停 (Thalidomide)灾难，畸胎出生 2000～ 10000人，（德、西欧）
1966～ 1972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘 — 视神经病变 (日本 )
其他 甘汞 (应用百年 )，氨基比林 (应用 47年 )发现骨髓抑制阿司匹林(应用 39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。
? 我国自 1989年成立卫生部药品不良反应监察
中心，试点进行药物不良反应监察，取得
了丰富的经验
? 1997年 10月正式加入该组织，承担起药物安
全性监察的国际义务
4、承担临床药理教学与培训工作
? 我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不
壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人
才的培养体系，与目前我国社会主义现代
化建设的需要差距甚远。
必须采取积极措施：
? ① 建立完善临床药理学专业人才学士、硕
士、博士的培养体系
? ②在医学生临床教学阶段，接受正规的临
床药理学系统教育，掌握临床药理学的理
论与研究方法
? ③必须要加强现有医生的临床药理学培训
? 安徽医科大学经过多年的努力，在全国率
先开设了临床药理本科专业，已有临床药
理专业的 学士、硕士、博士 毕业。对临床
医生、药理教师和药学研究人员进行临床
药理学培训，促进了我国临床药理学水平
的提高
5、开展临床药理服务
? 承担新药的临床药理研究任务
? 开展 治疗药物监测
? 协助临床研究人员 制订药物治疗的研究计
划
? 临床药理会诊,指导临床合理用药
第 4节 新药的临床药理评价
概 念：
? 新药指未曾在我国境内上市销售的药品。
? 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、
增加新的 适应 证或制成新的复方制剂，亦
按新药管理。
临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段
? ① 只有通过临床药理研究阶段，才能确定
新药是否安全有效
? ②发现新药或老药新用途和某些罕见不良
反应
? ③是药政管理部门批准新药的最终依据
我国的新药临床试验分四期：
? Ⅰ 期临床试验 是在人体进行新药研究的起
始期，主要目的是 研究人对新药的耐受程
度,了解新药在人体内的药代动力学过程，
提出新药安全有效的给药方案。
? Ⅱ 期临床试验 为 随机盲法对照临床试验,
由药物临床基地组织有条件的医院进行临
床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，
了解药物的毒副反应，对该药的有效性安
全性作出初步评价。
? Ⅲ 期临床试验 是 Ⅱ 期临床试验的延续，目
的是在 较大范围内进行新药疗效和安全性
评价 。要求在 Ⅱ 期临床试验的基础上除增
加临床试验的病例数之外，还应扩大临床
试验单位。 多中心临床试验 单位应在临床
药理基地中选择，一般不少于 3个 。每个中
心的病例数据不得少于 20例 。对此阶段的各
项要求与 Ⅱ 期基本相似，但一般不要求双
盲法。
? Ⅳ 期临床试验 也称 上市后监察
(postmarketing suneillance)
? 其目的在于 进一步考查新药的安全有效性,
即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶
段，对新药的疗效、适应证、不良反应、
治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对
新药的临床应用价值做出进一步评价，进
一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，
指导临床合理用药。
Ⅳ 期临床试验的内容应包括：
? ① 扩大临床试验
? ② 特殊对象临床试验,针对特殊人群
（ 小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝
肾功能不全的患者 ）的不同情况，设计
临床试验方案
? ③ 补充临床试验,重点是适应证的有效
性观察或不良反应考察
志愿书签署
合格的研究人员 道德委员会批准
临床问题 统计学设计
有效解决 按计划草案执行
药物质量检验证明
不良反应报告
质量保证 资料收集与核实
准确的总结
可靠的统计分析
研 究 草 案
开 发 计 划
上市销售申请
试 验 监 督
Ⅰ - Ⅲ 期
试验记录准确
研究报告书
新药（化合物）的开发过程
产 品 监 督
临 床 试 验
（人 体）
临 床 前试 验（动 物）
合 成 检 验
与 筛 选
研 究 阶 段
产品介绍
注册
年
1
2-5
5-10
10-20 化合物
10,000 - 30,000
化合物1
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Source,PMA
Ⅱ 期
Ⅲ 期
Ⅳ 期
Ⅰ 期
第 5节 临床试验方法学
临床试验中影响试验结果三种因素,
? ①疾病本身的变异性；
? ②同时患有其他疾病或应用其他药物；
? ③病人和研究者的偏因，即主观性。
因此，临床药理学试验中也必须遵循 Fisher提
出的, 重复、随机、对照, 三项基本原则。
1、对 照
? 设置对照是为受试新药提供可以比较的参
比值。
? 对照组必须做到与受试药组同时、同地和
同条件。
对照的必要性
---没有比较就没有鉴别
? 疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者
体温、鼻塞流涕情况
1周后观察：体温
下降和鼻塞流涕
缓解状况
服用感冒药 A
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？
随机平行对照试验
? 将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组
分别用药进行比较。
? 优点, 方法简单易行；实验条件如能严格控制，
基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用
于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。
? 缺点, 所需病例较多；条件均一性差；所需病例
数多，试验规模大、耗时久、花费大，
交叉对照试验
? 同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中
进行组间交叉对照试验。
? 优点, 易于实施；可保持试验条件的均一，虽有
可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平
衡
? 缺点, 受试药的药效应是显效迅速者；延长总的
治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者
必须对所接受的药物不致出现不同的反应 (如过敏
等 )；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加
序贯对照试验
? 将受试者配对后随机分配到两个处理组，
每得到一对试验结果就进行一次统计分析，
直至以一定的显著性水平得出结论，即可
结束试验。
? 优点,例数最少，耗时最短的情况下得到
确切结论并中止试验；可以尽快判别出无
疗效或疗效差的药物并中止试验
? 缺点,在实行双盲试验时保密性差；两药
疗效差别较大者较适用
2、随 机
? 目的：将患者均匀地分配到各组而不受试
验者主观意志或客观条件的影响。
? 注意,随机并非随意,但有时绝对随机并
非能满足设计需要
感冒的例子
200名感
冒患者
服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解
不服用药物 A 1W后体温下降，症状缓解
随
机
服药组 100人
不服药组 100人
治疗前症状差别无
统计学意义
治疗 1天时体温差
别有统计学意义
1天后体温降至正常
3天后体温降至正常
分析,
设计,
结论,
单纯随机抽样
? 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。
? 随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。
其使用方法是预先规定各组数码，将病人
按出现的数码顺序分配到各组。
均衡随机
? 又称分层随机
? 其原则是先将易控且对实验影响大的因素
人为地使各组达到均衡一致。而对那些难
控且对实验影响小的因素随机处理。
均衡顺序随机
? 主要特点：可使 主要因素得到均衡处理，
次要因素随机处理,增加了可比性，减少
了主观性。
? 具体方法：先将可能影响试验的一些主要
因素 (如病情、病程、年龄、性别等 )进行均
衡处理，其他次要因素 (如体重、体质、职
业等 )仅作记录，不作为分组依据。然后依
照病人就诊 (入院 )顺序依次按均衡的层次交
替进行分组。
3、盲法试验
分类,双盲和单盲
? ⑴双盲法的目的是为了排除病人及医务人
员主观偏因对试验结果的影响
? ⑵单盲法，仅对病人保密而不对医生保密
临床试验中以双盲法作为优先选择的方法 。
4、安慰剂
? 定义,它是指没有药理活性的物质如乳糖、
淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制
剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。
? 主要是因为试验中患者的心理因素对病情
变化、药物疗效都会产生较大的影响。
主要作用
? 1．排除医师、患者精神因素在药物治疗
中的干扰
? 2．排除治疗过程中疾病自身变化因素
? 3．作为阴性对照用于随机对照试验，使
新药在盲法条件下得到确切评价
? 4,在有阳性对照时，安慰剂对照以监控
测试方法的灵敏度
并非所有的随机对照试验必需用安慰剂
一般安慰剂可用于以下场合：
? 1．作用较弱、慢性疾病阴性对照药
? 2．轻度精神忧郁症，配合暗示
? 3．有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗
期用药
? 4．已证实不需用药如坚持要求用药可以
给予安慰剂
安慰剂使用注意事项,
? 1．不得用于危、重、急性病人
? 2，以安慰剂为对照组时，受试者应得到
可靠的监护
? 3．必须由经验丰富的临床医生和临床药
理工作者指导试验。参加试验工作人
员应接受过临床药理学培训
第 6节 临床试验的道德要求
?确保试验资料的科学性和可靠性
?必须对受试者的个人权益给予充分保障
? ①,纽伦堡法典,, 国际上关于人体试验
第一份正式文件
? ②, 赫尔辛基宣言,, 1964年芬兰赫尔辛基
第十八届世界医学大会通过，指导人体试
验的权威性、纲领性的国际医德规范
人体试验必须的道德规范：
?坚持符合医学目的的科学研究
?维护受试者的权益
?尊重受试者的人格和知情同意的权利
正确诊断 理想疗效
合理方
案
