教案首页 第 1 次课 授课时间 2005.5.23 教案完成时间：2005.5.19 课程名称 临床药理学 年 级 2001 专业、层次 本科  授课教师 胡成穆 专业技术职 务 讲师 授课方式 （大、小班） 大班 学时 1  授课题目（章，节） 第8章 妊娠期合理用药  基本教材或主要参考书 临床药理学（第3版） 徐叔云主编 实用妇产药物治疗学 郭燕燕主编 妇产科合理用药 王少华主编 内科学（第5版）  教学目的与要求： 掌握妊娠期药代动力学特点 掌握药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用 掌握妊娠期常用药物 掌握分娩期及哺乳期临床合理用药原则  大体内容与时间安排，教学方法： 1. 妊娠期药代动力学特点 5分钟 2．药物在胎盘的转运 5分钟 3. 胎儿的药代动力学特点 5分钟 4. 妊娠期合理用药问题 5分钟 5.妊娠期常用药物 5分钟 6.分娩期临床用药 5分钟 7.哺乳期临床合理用药 5分钟 8.总结 5分钟  教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第1节 妊娠期药代动力学特点 因胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性的生理变化。胎儿、胎盘的存在及激素的影响。药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，均有不同程度的改变。 l. 药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减慢、减弱、使口服药物的吸收延缓，吸收峰值后推且峰值常偏低。另外，早孕时有些呕吐频繁的孕妇其口服药物的效果更受影响。 2．药物的分布 妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。 3．药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。妊娠期很多蛋白结合部位被内分泌素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。体外试验表明妊娠期药物非结合型增加的常用药有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。 4．药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物排出减慢，从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。 5．药物的排泄 孕妇随心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，肌酐清除率也相应增加，从肾排出的过程加快，尤其某些主要从尿中排出的药物，如注射用硫酸镁、地高辛和碳酸锂等。但晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，又使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。 妊娠期药代动力学特点 5分钟 强调妊娠期药代动力学特点   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第2节 药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。 一、药物在胎盘的转运部位 胎盘功能极为复杂。它不但有代谢和内分泌功能，且具有生物模特性，故相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右。 二、胎盘转运药物的方式 1．简单扩散作用 葡萄糖等的转运即属此类型。 2．主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等，在胎儿血中浓度均高于母血，通过此形式经胎盘转运。 3．胞饮作用 药物可通过合体细胞吞饮作用进入胎体。 三、药物通过胎盘的影响因素 胎盘对药物转运的程度和速度受以下因素影响： 1. 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。如安替比林，硫喷妥钠。 2. 药物分子的大小 小分子量如250~500药物比大分子量的扩散速度快，易通过胎盘。 3．药物的离解程度 离子化程度低的经胎，盘渗透较快。 4．与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 5．胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如孕妇患感染性疾病，合并糖尿病、妊娠高血压症等，使胎盘的渗透及转运发生变化，使正常情况下不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。 药物在胎盘的转运 5分钟 举例说明  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第3节 胎儿的药代动力学特点 尤其当并用苯巴比妥时，药酶被诱导，苯妥英钠转化量增多，致畸作用也增强。 1．药物在胎儿体内的吸收 2．胎儿药物分布 3．胎儿的药物代谢 4．胎儿的药物排泄 妊娠11～14周开始胎儿肾虽已有排泄功能。 5．胎儿药物治疗学 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题——胎儿治疗学。如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。 胎儿的药代动力学特点 5分钟   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第4节 妊娠期合理用药问题 孕妇用药治疗疾病，使其尽早痊愈，有利于胚胎和胎儿的生长发育，但所用药物有时却对胚胎、胎儿有损害，其损害程度又与用药时的胎龄密切有关。不同孕期用药适应证常常不同，不同孕期用药时对胎儿的损害也有很大差别。 1．妊娠早期用药 受精卵着床于子宫内膜前谓之着床前期。此期虽然对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，此期曾短期服用少量药物，不必过分忧虑。关键在于受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，药物影响此过程，可能导致某些系统和器官畸形。妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。 (1)用药与致畸的关系：畸形主要发生在器官形成期。妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低，虽然不致造成严重畸形，但对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。此外，有些药物对胎儿的致畸不良影响，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌，至青春期才明显表现出来。 (2)药物致畸性的评定：致畸因素很多，致畸原因往往不明确。现将经临床实践证明有致畸作用的药物简述如下： 乙醇 早孕期日用量超过2g/天，先天畸形发生率增加2～3倍。 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、消卡芒芥、氮芥、环磷酰胺等；甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，硫嘌呤，溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。 戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类，(如 妊娠期合理用药问题 5分钟 强调妊娠期合理用药原则  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  华法林)。 这些药物应列为早孕期禁忌应用之列。但上述列举的资料是不全面的。因未列入的并非无致畸性而已列入的也未必是致畸性最强的。另外，具有致畸性能药物应用后是否出现畸形与孕妇暴露与该药时间长短、剂量大小、胎龄等均有关系。 (3)药物对胎儿危害的分类标准：美国药物和食品管理局于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。 A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显示杜胜任查危害，但临床研究菜丽证卖了或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。多种临床常用药属此类，例如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如抗惊厥药苯妥英钠，以及链霉素等。 X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。 2．中期和晚期妊娠用药问题，妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可能性减少。药物的不良影响主要表现在牙、神经系统和女性生殖系统，此时期用药要根据用药适应证权衡利弊做出选择。 3．妊娠期用药原则 单药有效的避免联合用药，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药，小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠，再用药。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第5节 妊娠期常用药物 市场上的药物品种繁多及妊娠期的特殊性，使临床医师在妊娠期用药的复杂性增加。为叙述方便，将常用的若干药物分别介绍如下。 1．抗感染药物 在妊娠全过程中，孕妇发生细菌性、真菌性、寄生虫或病毒感染的机率并非罕见。 (1)抗生素 大部分的抗生素属于A类或B类，一般来讲对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。但有些抗生素对胎儿的不良影响要引起足够重视，如链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可导致“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血；磺胺类药物在胎儿体内与胆红素竞争蛋白，可能导致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。 (2)抗真菌药 应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，如孕妇确有应用指征(如真菌性败血症危及孕妇生命)，需衡量利弊作出决定，本品可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疽的机率，应慎用。 (3)抗寄生虫病药 滴虫性阴道炎更为常见旷对硝基咪唑类如替硝唑、甲硝唑的应用，有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；而氯喹的安全性相对大些，在东南亚疟疾高发区用的机会多扩利大于弊。 (4)抗病毒药 病毒感染的治疗中，抗病毒药物的安全性，临床资料不多。如利巴韦林(病毒唑ribavirin，RBV)，阿昔洛韦(acyclovir)，阿糖腺苷(vidarabine)，更昔洛韦(ganciclovir)等可用于重症全身性病毒感染。某些孕期病毒感染可引起胎儿宫内感染，导致流产、畸形、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、新生儿期感染或青春期发育障碍，孕期是否应用抗病毒 .妊娠期常用药物 5分钟 掌握常用药物   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  药治疗值得进一步探讨。 2．强心和抗心律失常药 大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，近年开始用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。 3．抗高血压药 β肾上腺素能受体阻断药如普萘洛尔常用于治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道，中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用；钙拮抗药如硝苯地平及血管舒张剂如肼屈嗪也属C类药物，新型的不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，孕期可慎用。 4．抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊娠高血压症，而临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程用对新生儿有程度不同的抑制作用；另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。故要权衡利弊决定用否。 5．平喘药 氨茶碱类治哮喘的药，仍为临床常用药，但应注意剂量和用药时间，它属于C类药. 6．降血糖药 胰岛素应用使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％左右下降至3％左右。药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍(降糖灵)可使新生儿黄疸加重，这些药物均属D类药，第二代磺酰脲类口服降血糖药对胎儿的不良影响缺乏临床资料，也为孕妇禁用之药物。胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。 7．止吐药 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗，偶而短期应用危害不大，但要选择用药，D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。 8．肾上腺皮质激素 孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙，而地塞   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  米松被列为C类。 9．性激素类药 妊娠期间雄性激素和女性激素均应不用，因可引起男婴女性化，女婴男性化，孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。习惯性流产确定是由于孕酮不足而引起流产者，应用天然的孕激素黄体酮。且不宜大剂量、长时间。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配  第6节 分娩期临床用药 分娩过程中出现合并症、并发症或胎儿出现宫内窘迫，需用药。包括宫缩剂、宫缩抑制剂、解痉镇静剂，血管扩张剂，强心利尿剂及抗生素等。 1．产程中镇痛药、麻醉药的应用 哌替啶是分娩镇痛常用的药物，肌肉注射50～100mg镇痛可持续4h，血中最高浓度在用药后2～3h，为使药物对呼吸抑制的副作用降至最低程度，要计算好注射药物到胎儿娩出时间。胎儿娩出时间应避开药物在胎儿体内浓度高峰，尽可能让出生时新生儿体内的药物浓度处于低水平时最为理想。故让胎儿在用药后1h内或4h后娩出为好。 2．子宫收缩药和子宫收缩抑制药的应用 胎儿娩出前不使用麦角制剂，因其引致强直性子宫收缩。诱发宫缩(引产)和促进分娩的常用方法是静脉滴注缩宫素，加强监护，调整药物用量，静滴速度，可保持子宫的节律性收缩。 治疗早产常用的药物有二类：一是直接抑制子宫收缩药（如硫酸美，硝苯地平，沙丁胺醇），另一是前列腺素合成酶抑制剂（地诺前列酮PGE2、地诺前列素PGF2)。， 3．防治子痫抽搐药物 先兆子痫和子痫对母胎的危害均很大，首选药物为硫酸镁。 (1)硫酸镁的作用机制：镁离子可抑制运动神经末梢对乙酰胆碱的释放，阻断神经肌肉接头的传导，从而使骨骼肌松弛，尚可使血管内皮合成PGI增多，血管扩张，痉挛解除，血压下降；镁依赖的ATP酶恢复功能，有利于钠泵的运转，达到消除脑水肿、降低中枢神经细胞兴奋性、制止抽搐的目的。 (2)用药方法：肌内注射和静脉给药，日总量控制在20～25g。 (3)毒性反应：硫酸镁过量可使心肌收缩功能和呼吸受抑制，危及生命. 分娩期临床用药 5分钟 强调分娩期临床用药特点  （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配   (4)注意事项：用药前及用药中均应密切观察病人，测定血镁浓度；定时检查膝反射，腱反射必须存在；呼吸必须大于16次／min，尿量不少于25ml／h，24h尿量应大于600ml。治疗时须备好钙剂作为解毒剂10％葡萄糖酸钙，O2，人工呼吸等抢救用品。   （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配   第7节 哺乳期临床合理用药 母乳喂养不仅有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情，但由于相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可能影响乳汁的分泌和排泄，故哺乳期临床合理用药日益受到重视。 药物通过母乳进入新生儿体内的数量，与两方面因素有关：一是药物分布到乳汁中的数量；二是新生儿能从母乳中摄人药物的量。 药物分子量小于，离解度高，脂溶性高且呈弱碱性者，在乳汁中含量高。如服用甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物，乳汁中药物浓度约为乳母血清中该药浓度的50％左右，应用慎。 药物进入新生儿体内后，因其血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力又差，致使具有药理活性的、游离性药物增多，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，影响了新生儿对多种药物的代谢，新生儿消除药物代谢物的能力也低下，易致药物中毒。抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺药及喹诺酮类，在哺乳期应为忌用药；应用抗滴虫和抗厌氧菌感染的药物硝咪唑类，及应用放射性药物时，应暂停哺乳，直至放射性消退后，再开始哺乳，如用放射性钠至少停哺乳4d。哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。 哺乳期临床合理用药 5分钟  （教案末页） 小 结 通过本章的学习应掌握妊娠期用药的意义及原则， 妊娠期常用药物、哺乳期临床合理用药原则  复习思考题，作业题 认真复习本章内容，掌握妊娠期合理用药特点及用药原则  实施情况及分析 顺利完成教学大纲的要求，时间安排较紧，注意突出重点。