精品课程配套电子教案
三 峡 大 学
精品课程配套电子教案 目录
绪论
第一章 ……….
第二章 ……….
第三章 ……….
第四章 ……….
第五章 ……….
第六章 ………,
第七章 ……….
第八章 ……….
第九章 ……….
第十章 ……….
第十一章 ……….
第十二章 ……….
第十三章 药物制剂的稳定性
第十四章 ……….
第十三章 药物制剂的稳定性
学习目标
知识目标
? 能解释药物制剂制备和储存中药物不稳定因素及稳定化方法
能力目标
? 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
? 理解药物稳定性试验方法
? 了解制剂中化学降解的途径
第十三章 药物制剂的稳定性
第二节 药物稳定性试验方法
第一节 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法
? 定义, 药物制剂稳定性 （ stability） 是指药物制剂从制备到使
用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力 。
? 分类
第十三章 药物制剂的稳定性
第一节 药物制剂稳定性的影响因素
及稳定化方法
? 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
? 影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
? 药物制剂稳定化的其他方法
? 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
? pH
? 溶剂
易水解的药物, 可选择非水溶剂以提高其稳定性
? 表面活性剂
? 辅料
? 广义酸碱催化的影响
? 离子强度的影响
第十三章 药物制剂的稳定性
? pH
pH较低时主要是 H+催化, pH较高时主要是 OH－ 催
化, pH中等时为 H+与 OH－ 共同催化或与 pH无关 。
酯类, 酰胺类药物常受 H+与 OH－ 催化水解, 又称
专属酸碱催化或特殊酸碱催化 。 药物的氧化反应也
受溶液的 pH影响 。
调节 pH应注意综合考虑稳定性, 溶解度, 药效
三个方面 。 pH调节剂一般是盐酸, 氢氧化钠或与药
物本身相同的酸或碱 。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 表面活性剂
表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定
性。表面活性剂也可加快某些药物的分解，降低药
物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选
用表面活性剂。
? 广义酸碱催化的影响
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓
冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作
用。
第十三章 药物制剂的稳定性
?影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
第十三章 药物制剂的稳定性
? 温度
? 光线
? 空气
? 湿度与水分
? 金属离子
? 包装材料
① 可采取选用较高纯度的原辅料
②制备中不使用金属器具
③加入金属螯合剂等附加剂
① 防止光、热、水汽和空气等因素的影响
②避免包装材料与药物制剂间的相互作用
原料药物水分含量一般控制在 1%左右
? 空气
防止氧化的根本措施是除去氧气：
①通入惰性气体以置换其中的氧
②固体药物制剂可采用真空包装
③加入抗氧剂也是经常使用的方法
④抗氧剂协同剂
第十三章 药物制剂的稳定性
? 光线
① 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光,
② 在处方中加入抗氧剂
③ 在包衣材料中加入遮光剂
④ 使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光
第十三章 药物制剂的稳定性
? 药物制剂稳定化的其他方法
? 改进药物剂型或生产工艺
? 制成难溶性盐
第二节 药物稳定性试验方法
第十三章 药物制剂的稳定性
? 药物稳定性试验的基本要求
? 稳定性试验方法
?加速试验
?长期试验
?稳定性重点考察项目
?经典恒温法
? 课堂活动
? 稳定性试验包括
? 用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂
供试品。
? 供试品的质量标准
? 所用供试品的包装
? 采用的药物分析与有关物质的检查方法
? 从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产
验证的三批大规模生产的产品仍需进行稳定性试验。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 药物稳定性试验的基本要求
?影响因素试验：用一批原料药进行
?加速试验：用三批供试品进行
?长期试验：用三批供试品进行
? 加速试验
加速实验 是在加速条件下进行, 其目的是通过
加速药物制剂的化学和物理变化, 探讨药物制剂的
稳定性, 为新药的研究, 申报, 生产提供必要的资
料 。
供 试 品 要 求 三 批, 按市售包装, 在温度
40℃ ± 2℃, 相对湿度 75%± 5%的条件下放置 6个月 。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 稳定性试验方法
? 长期试验
长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行,
其目的是为制订药物的有效期提供依据 。
供试品三批, 市售包装, 在温度 25℃ ± 2℃,
相对湿度 60%± 10%的条件下考察 36个月 。
对温度特别敏感的药品, 长期试验可在温度
6℃ ± 2℃ 的条件下放置 12个月, 按上述时间要求进
行检测, 12个月以后, 仍需按规定继续考察, 制订
在低温贮存条件下的有效期 。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目
片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度
胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀
注射剂 性状、含量,pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌
栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质
软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
凝胶剂 性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象
眼用制剂
如为溶液，应考察性状、澄明度、含量,pH值、有关物质；
如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察
无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度
丸剂 性状、含量、有关物质，溶散时限
糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质,pH值
口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质
口服乳剂 性状、含量、检查有无分层、有关物质
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度
气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布
粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布
喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布
颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
贴剂
（透皮贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力
冲洗剂、洗剂、
灌肠剂
性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散
性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度
涂剂、涂膜剂、
搽剂
性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散
性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性
耳用制剂 性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
鼻用制剂 性状,pH值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
? 经典恒温法
第十三章 药物制剂的稳定性
?理论依据
ARTEK lg3 0 3.2lg ???
Arrhenius方程 K=Ae－ E/(RT)，其对数形式为：
化学动力学有关公式
反应类型 零级反应 (伪 )一级反应
积分式 C =－ Kt +C0 lgC= － Kt/2.303+lgC0
t1/2 t1/2= C0/(2K) t1/2= 0.693/K
t0.9 t0.9= 0.1C0/K t0.9= 0.1054/K
? 经典恒温法
第十三章 药物制剂的稳定性
? 试验方法
试样分别在各种不同温度下加热, 通常不能少
于 4个, 定时取样测定含量或浓度, 依据同温度下含
量与时间的关系确定反应级数, 求出各温度时的反
应速度常数 K。
将 lgK对 1/T作图为一直线, 斜率为－ E/2.303R，
据此求出活化能 E,进而可求 K25℃, 最后求出药物降
解 10%所需要的时间 （ t0.9）, 即药物制剂的有效期 。
? 课堂活动
例：某 800IU/ml抗生素溶液, 25℃ 放置一个月其
含量变为 600IU/ml。 若此抗生素的降解服从一级反应
问,① 降解半衰期为多少？
② 第 40天的含量变为多少？
③ 求此溶液的有效期 。
第十三章 药物制剂的稳定性
答案：
∵ C＝ C0e－ Kt
∴
降解半衰期 t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）
第 40天的含量 C40＝ C0e－ Kt＝ 800e－ 0.0096× 40
=545(IU/ml)
有效期 t0.9=0.1054/0.0096=11(天 )
第十三章 药物制剂的稳定性
)(0 0 9 6.06 0 08 0 0ln301ln1 10 ???? 天CCtK
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第一章 ……….
第二章 ……….
第三章 ……….
第四章 ……….
第五章 ……….
第六章 ………,
第七章 ……….
第八章 ……….
第九章 ……….
第十章 ……….
第十一章 ……….
第十二章 ……….
第十三章 药物制剂的稳定性
第十四章 ……….
第十三章 药物制剂的稳定性
学习目标
知识目标
? 能解释药物制剂制备和储存中药物不稳定因素及稳定化方法
能力目标
? 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
? 理解药物稳定性试验方法
? 了解制剂中化学降解的途径
第十三章 药物制剂的稳定性
第二节 药物稳定性试验方法
第一节 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法
? 定义, 药物制剂稳定性 （ stability） 是指药物制剂从制备到使
用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力 。
? 分类
第十三章 药物制剂的稳定性
第一节 药物制剂稳定性的影响因素
及稳定化方法
? 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
? 影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
? 药物制剂稳定化的其他方法
? 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
? pH
? 溶剂
易水解的药物, 可选择非水溶剂以提高其稳定性
? 表面活性剂
? 辅料
? 广义酸碱催化的影响
? 离子强度的影响
第十三章 药物制剂的稳定性
? pH
pH较低时主要是 H+催化, pH较高时主要是 OH－ 催
化, pH中等时为 H+与 OH－ 共同催化或与 pH无关 。
酯类, 酰胺类药物常受 H+与 OH－ 催化水解, 又称
专属酸碱催化或特殊酸碱催化 。 药物的氧化反应也
受溶液的 pH影响 。
调节 pH应注意综合考虑稳定性, 溶解度, 药效
三个方面 。 pH调节剂一般是盐酸, 氢氧化钠或与药
物本身相同的酸或碱 。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 表面活性剂
表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定
性。表面活性剂也可加快某些药物的分解，降低药
物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选
用表面活性剂。
? 广义酸碱催化的影响
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓
冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作
用。
第十三章 药物制剂的稳定性
?影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
第十三章 药物制剂的稳定性
? 温度
? 光线
? 空气
? 湿度与水分
? 金属离子
? 包装材料
① 可采取选用较高纯度的原辅料
②制备中不使用金属器具
③加入金属螯合剂等附加剂
① 防止光、热、水汽和空气等因素的影响
②避免包装材料与药物制剂间的相互作用
原料药物水分含量一般控制在 1%左右
? 空气
防止氧化的根本措施是除去氧气：
①通入惰性气体以置换其中的氧
②固体药物制剂可采用真空包装
③加入抗氧剂也是经常使用的方法
④抗氧剂协同剂
第十三章 药物制剂的稳定性
? 光线
① 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光,
② 在处方中加入抗氧剂
③ 在包衣材料中加入遮光剂
④ 使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光
第十三章 药物制剂的稳定性
? 药物制剂稳定化的其他方法
? 改进药物剂型或生产工艺
? 制成难溶性盐
第二节 药物稳定性试验方法
第十三章 药物制剂的稳定性
? 药物稳定性试验的基本要求
? 稳定性试验方法
?加速试验
?长期试验
?稳定性重点考察项目
?经典恒温法
? 课堂活动
? 稳定性试验包括
? 用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂
供试品。
? 供试品的质量标准
? 所用供试品的包装
? 采用的药物分析与有关物质的检查方法
? 从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产
验证的三批大规模生产的产品仍需进行稳定性试验。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 药物稳定性试验的基本要求
?影响因素试验：用一批原料药进行
?加速试验：用三批供试品进行
?长期试验：用三批供试品进行
? 加速试验
加速实验 是在加速条件下进行, 其目的是通过
加速药物制剂的化学和物理变化, 探讨药物制剂的
稳定性, 为新药的研究, 申报, 生产提供必要的资
料 。
供 试 品 要 求 三 批, 按市售包装, 在温度
40℃ ± 2℃, 相对湿度 75%± 5%的条件下放置 6个月 。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 稳定性试验方法
? 长期试验
长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行,
其目的是为制订药物的有效期提供依据 。
供试品三批, 市售包装, 在温度 25℃ ± 2℃,
相对湿度 60%± 10%的条件下考察 36个月 。
对温度特别敏感的药品, 长期试验可在温度
6℃ ± 2℃ 的条件下放置 12个月, 按上述时间要求进
行检测, 12个月以后, 仍需按规定继续考察, 制订
在低温贮存条件下的有效期 。
第十三章 药物制剂的稳定性
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目
片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度
胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀
注射剂 性状、含量,pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌
栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质
软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
凝胶剂 性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象
眼用制剂
如为溶液，应考察性状、澄明度、含量,pH值、有关物质；
如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察
无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度
丸剂 性状、含量、有关物质，溶散时限
糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质,pH值
口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质
口服乳剂 性状、含量、检查有无分层、有关物质
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度
气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布
粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布
喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布
颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性
? 稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
剂型 稳定性重点考察项目
贴剂
（透皮贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力
冲洗剂、洗剂、
灌肠剂
性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散
性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度
涂剂、涂膜剂、
搽剂
性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散
性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性
耳用制剂 性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
鼻用制剂 性状,pH值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
? 经典恒温法
第十三章 药物制剂的稳定性
?理论依据
ARTEK lg3 0 3.2lg ???
Arrhenius方程 K=Ae－ E/(RT)，其对数形式为：
化学动力学有关公式
反应类型 零级反应 (伪 )一级反应
积分式 C =－ Kt +C0 lgC= － Kt/2.303+lgC0
t1/2 t1/2= C0/(2K) t1/2= 0.693/K
t0.9 t0.9= 0.1C0/K t0.9= 0.1054/K
? 经典恒温法
第十三章 药物制剂的稳定性
? 试验方法
试样分别在各种不同温度下加热, 通常不能少
于 4个, 定时取样测定含量或浓度, 依据同温度下含
量与时间的关系确定反应级数, 求出各温度时的反
应速度常数 K。
将 lgK对 1/T作图为一直线, 斜率为－ E/2.303R，
据此求出活化能 E,进而可求 K25℃, 最后求出药物降
解 10%所需要的时间 （ t0.9）, 即药物制剂的有效期 。
? 课堂活动
例：某 800IU/ml抗生素溶液, 25℃ 放置一个月其
含量变为 600IU/ml。 若此抗生素的降解服从一级反应
问,① 降解半衰期为多少？
② 第 40天的含量变为多少？
③ 求此溶液的有效期 。
第十三章 药物制剂的稳定性
答案：
∵ C＝ C0e－ Kt
∴
降解半衰期 t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）
第 40天的含量 C40＝ C0e－ Kt＝ 800e－ 0.0096× 40
=545(IU/ml)
有效期 t0.9=0.1054/0.0096=11(天 )
第十三章 药物制剂的稳定性
)(0 0 9 6.06 0 08 0 0ln301ln1 10 ???? 天CCtK
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