精品课程配套电子教案
三 峡 大 学
精品课程配套电子教案 目录
绪论
第一章 ……….
第二章 ……….
第三章 ……….
第四章 ……….
第五章 注射剂
第六章 ………,
第七章 ……….
第八章 ……….
第九章 ……….
第十章 ……….
第十一章 ……….
第十二章 ……….
第十三章 ……….
第十四章 ……….
第五章 注射剂和眼用液体制剂
学习目标
知识目标
? 掌握注射用水的质量要求，注射剂和输液容器处理和制备
方法，热原性质及除去方法
? 理解渗透压的调节和计算方法，滴眼剂的质量要求和制备
方法
? 了解空气净化技术和注射剂生产车间的设计要求
能力目标
? 能制备注射用水并能进行质量检查
? 能制备注射剂和输液,并能进行
? 能对注射剂进行灭菌操作
? 能说出输液剂的制备过程，能分析典型输液处方
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
第二节 热原
第三节 灭菌
第四节 注射剂的制备
第五节 输 液
第六节 中药注射剂
第七节 注射用无菌粉末
第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂的定义
?注射剂的分类
?注射剂的特点
注射剂（ injection） 是指药物与适
宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的
溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或
稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无
菌制剂。
? 溶液型注射剂
? 乳剂型注射剂
? 混悬型注射剂
? 注射用无菌粉末
优点,作用迅速可靠；无首过效应；发挥
全身或局部定位作用；适用于不宜口服药
物和不能口服的病人
缺点, 研制和生产过程复杂；安全性及机
体适应性差；成本较高
第五章 注射剂和眼用液体制剂
粉针剂示意图安瓿注射剂示意图
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、注射用原辅料
二、注射用溶剂
三,注射用附加剂
抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、
pH调节剂、等渗调节剂、其他附加
剂
注射用水
注射用油
其他注射用溶剂
必须符合, 中国药典, 2005年
版或国家药品质量标准所规定的各
项要求
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射用溶剂
◆ 注射用水 纯化水经蒸馏所得的水
1,质量要求
? 无菌
? 无热原
? 澄明度
? 安全性
? 渗透压
? pH
? 稳定性
? 降压物质（安全）
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2, 注射用水制备方法
工艺流程
（ 1）原水处理 自来水处理成为纯化水
方法
A,离子交换法 B,电渗析法 C,反渗透法
原水 纯化水 注射剂用水
灭菌注射用水
第五章 注射剂和眼用液体制剂
饮用水
纯化水
注射用水
电渗析或反渗透装置细过滤器
阳离子树脂床 阴离子树脂床脱气塔
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床
热贮水器（ 80℃ ）或 65℃ 以上保温循环或 4℃ 以下无菌状态贮存
注射用水的制备工艺 流程,
第五章 注射剂和眼用液体制剂
A,离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻
大于 100万 Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。
化学纯度高
设备简单
耗能小，成本低
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、
混合树脂床串联
阳离子交换树脂：
氢型,RSO3- H+
钠型（稳定） Na+
阴离子交换树脂：
氢氧型,RN +(CH3)3OH-
氯型（稳定）,Cl-
处理原水的流程：
阳床 ?脱气塔（ CO2） ?阴床 ?混合床
新树脂：处理、转型
旧树脂（老化）：再生 ---强酸、碱
第五章 注射剂和眼用液体制剂
混
合
树
脂
床
串
联
第五章 注射剂和眼用液体制剂
B.电渗析法
成本更低
化学纯度不如离子交换法，电阻率 10万 ??cm
原理：
负
极
阳
离
子
膜
淡水 阴
离
子
膜
正
极
盐水
+
—
—++
+
—
—
—— ++
盐水
第五章 注射剂和眼用液体制剂
C.反渗透法（图示）
半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜
浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水
外压力：大于渗透压，达到盐、水分离
1.醋酸纤维素膜
2.聚酰胺膜
纯水
盐溶液
施加的外压力
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（ 2）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。
小量生产 塔式蒸馏水器
大量生产 多效蒸馏水机 或汽压式蒸馏水器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
塔
式
蒸
馏
水
器
结
构
示
意
图
1.蒸汽进口
2.蒸汽选择器
3.加热蛇管
4.废气排出器
5.溢流管
6.水位玻管
7.隔沫装置
8.挡水罩
9.第一冷凝器
10.第二冷凝器
11.排气孔
第五章 注射剂和眼用液体制剂
多效蒸馏水机
蒸馏塔
设备固定架控制面板
冷凝器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（ 3）注射用水的收集与贮存
1,初馏液不要
2,检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集
3,80° C以上保温,65° C 以上保温循环或于
4° C 以下无菌状态下贮存
4,12内小时用完
第五章 注射剂和眼用液体制剂
◆ 注射用油
常用的注射用大豆油：酸值不大于 0.2
碘 值为 120--140
皂化值 188--200
相对密度 0.916--0.922
折光率 1.472--1.476
第五章 注射剂和眼用液体制剂
◆ 其他注射用溶剂
1,亲水性非水溶剂 乙醇、甘油,1,2-丙二醇、聚乙二醇 300、
聚乙二醇 400
2,亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
第五章 注射剂和眼用液体制剂
三,注射用附加剂
1,抗氧剂
2,抑菌剂
3,局部止痛剂
4, pH调节剂
5, 等渗调节剂
6,其他附加剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体
类 别 名 称 常用浓度（％） 应用范围
抗氧剂 亚硫酸钠 0.1～ 0.2 适合于偏碱性药液
焦亚硫酸钠 0.1～ 0.2 适合于偏酸性药液
亚硫酸氢钠 0.1～ 0.2 适合于偏酸性药液
硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液
维生素 C 0.02～ 0.5 适合于偏酸性药液
焦性没食子酸酯 0.05～ 0.1 适合于油性药液
金属螯合剂 依地酸二钠 0.01～ 0.05
依地酸钙钠 0.01～ 0.05
惰性气体 氮气
二氧化碳
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的抑菌剂
类型 常用抑菌剂 常用浓度（％） 应用范围
酚类 苯酚 0.5～ 1.0 适合于偏酸性药液
甲酚 0.25～ 0.3 适合于偏酸性药液
醇类 苯甲醇 1.0～ 2.0
三氯叔丁醇 0.25～ 0.5 适合于偏酸性药液
羟苯酯类 羟苯甲酯 0.01～ 0.015 适合于偏酸性药液
羟苯乙酯 0.01～ 0.015 适合于偏酸性药液
羟苯丁酯 0.01～ 0.015 适合于偏酸性药液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的局部止痛剂
类型 常用局部止痛剂 常用浓度（％）
醇类 苯甲醇 1 ～ 2
三氯叔丁醇 0.3～ 0.5
局麻药 盐酸普鲁卡因 1
利多卡因 0.5～ 1
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的 pH值调节剂
pH值调节剂 浓度范围（％）
缓冲剂：
乳酸 0.1
醋酸，醋酸钠 0.22,0.8
酒石酸，酒石酸钠 0.65,1.2
枸橼酸，枸橼酸钠 0.5,4.0
碳酸氢钠，碳酸钠 0.005,0.06
磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7,0.71
酸和碱：
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的等渗调节剂
常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖
渗透压调整方法和计算,冰点降低数据法
氯化钠等渗当量法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
b
aX ?? 52.0
EWVX ?? 0 0 9.0
1．冰点降低 数据 法
2．氯化钠等渗当量法
与 1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗
当量，用 E表示
第五章 注射剂和眼用液体制剂
配制 1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可
成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计
算）
解,1.利用冰点降低数据法：
100ml该溶液需氯化钠量 X＝ (0.52 － a)/b
＝ (0.52 － 0.12·2)/0.58
＝ 0.48g
故配制 1000ml该溶液需加氯化钠 4.8g。
2.利用氯化钠等渗当量法：
X＝ 0.009V－ EW
＝ 0.009·1000 － 0.18·1000·2%
＝ 5.4g
【 课堂讨论 】
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的其他附加剂
类 别 名 称 常用浓度（％）
增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.5～ 2.3
聚维酮 0.2～ 1.0
聚山梨酯 20 0.01
聚山梨酯 40 0.05
聚山梨酯 80 0.04～ 4.0
脱氧胆酸钠 0.21
普朗尼克 F－ 68 0.2
助悬剂 明胶 2.0
果胶 0.2
甲基纤维素 0.03～ 1.05
羧甲基纤维素钠 0.05～ 0.75
填充剂 乳糖 1～ 8
甘氨酸 1～ 2
保护剂 蔗糖 2～ 5
甘露醇 1～ 10
乳糖 2～ 5
麦芽糖 2～ 5
人血白蛋白 0.2～ 2
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第二节 热 原
?定义 ?组成
热原 (pyrogen)是微生物
产生的内毒素，微量即
可引起恒温动物体温异
常升高。
?磷脂
?脂多糖
?蛋白质组成
脂多糖 具有很强的热原
活性。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一,热原的性质
? 耐热性
? 滤过性
? 水溶性
? 不挥发性
? 强酸、碱、氧化剂、
超声波破坏
除去热原的方法
? 1．高温法
? 2．吸附法
? 3．超滤法
? 4．蒸馏法
? 5．酸碱法
? 6．其它
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、热原检查方法
1．热原检查法
家兔法检查
? 灵敏度为 0.001ug/ml
? 试验结果接近人体真实情
况
? 操作繁琐费时。
2．细菌内毒素检查法
鲎试剂检测或量化由革兰阴性
菌产生的细菌内毒素
? 比家兔法灵敏 10倍，操作简
单易行
? 其对革兰阴性菌以外的微生
物产生的内毒素不灵敏
? 尚不能完全代替家兔法。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第三节 灭 菌
?定义 ?灭菌目的
灭菌（ sterilization）
物理或化学方法杀灭或
除去物体上或物品中活
的微生物（包括繁殖体
和芽孢）的过程。
以除去或杀灭芽孢为标
准，同时保证药物制剂
稳定性、治疗作用及安
全性。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?灭菌方法 火焰灭菌法
药液灭菌法
物理灭菌法
化学灭菌法
湿热灭菌法
滤过除菌法
紫外线灭菌法
微波灭菌法
辐射灭菌法
流通蒸气灭菌法
煮沸灭菌法
低温间歇灭菌法
射线灭菌法
灭菌方法
气体灭菌法
干热空气灭菌法干热灭菌法
热压灭菌法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 物理灭菌法
1,干热灭菌法 （热穿透力较差）
火焰 物品与用具
干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品
2,湿热灭菌法
流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂
煮沸灭菌 消毒
低温间歇式灭菌 对热敏感制剂
热压灭菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
3,射线灭菌法
辐射灭菌 不耐热
紫外线灭菌 （紫外线和臭氧）：空气灭菌
微波灭菌 不耐热
4,滤过除菌法 （机械除菌）
0.22μm或 0.3μm的微孔滤膜滤器,G6号垂熔玻璃漏
斗（芽胞 >0.5μm）
第五章 注射剂和眼用液体制剂
热空气灭菌柜
控制面板
灭菌柜门
搬运车
灭菌柜外壳
活动格车
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?化学灭菌法
1,气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌
2,药液灭菌法 常用灭菌药液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?常用灭菌参数
1,D值
tNN
t
kD lglg
303.2
0 ?
??
3 0 3.2lglg
ktNN
t ?? ?
意义：一定温度下将微生物杀灭 90％（即使之下降一个对
数单位）所需时间。
D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2,Z值 Z为正值，单位为度。
21
12
lglg DD
TTZ
?
??
Z
TT
D
D 2110
1
2
?
?
意义：灭菌时间减少到原来的 10%，所需要升高的温度。
在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得 D
值后，用 logD对 T图。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
Z
TT
tF 010
?
???
3,F值 干热灭菌
在一定灭菌温度 T下，给定 Z值所产生的灭菌效果
与在参比温度 T0下给定 Z值所产生的灭菌效果相同时所
相当的时间。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
4,F0值 热压灭菌
10
121
0 10
?
???
T
tF
一定灭菌温度（ T）下,Z为 10° C时所产生的灭菌效果
与 121° C,Z值为 10° C所产生的灭菌效果相同时所相当
的时间（ min）。
F0即把各温度下灭菌效果都转化成 121° C下灭菌的等效
值，因此称 F9为标准灭菌时间（ min）。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?无菌操作法
定义 整个过程在无菌条件
条件 在无菌操作室或无菌柜内
一切用具、材料以及环境，
灭菌法
采用层流洁净工作台
适用物质 不耐热的药物注 射 剂、
眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。
层流洁净工作台
第四节 注射剂的制备
注射剂的生产工艺流程
纯化水
原辅料 注射剂成品安
瓿
饮用
水
原水处理 配制
粗滤
注射用水
干燥灭菌 精滤
灌装
冷却 熔封 灭菌检漏
质量检查
包装
印字
蒸馏
过
滤 洗瓶
过
滤
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
环境区域划分,
?生产区
?控制区
?洁净区
?无菌区
一、生产环境
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?洁净室的设计（视频）
?布置尽量紧凑 单高层、全密闭、无窗、全部空调
?外部 设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等
?洁净室的洁净度从 低到高 缓冲间洁净度高的在中心位
置
?明确人流、物流和空气流向 人流、物流分开
?与相邻空间 相对正压
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?空气滤过
设备 空调
方式 表面过滤
深层过滤
技术 层流洁净技术
水平层流
垂直层流
第五章 注射剂和眼用液体制剂
风机
高效过滤器
回风夹层风道
垂直层流 水平层流
回风口
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?空气洁净技术与洁净室的标准
综合性净化方法和技术
洁净室（区域）空气洁净度级别
尘粒最大允许数 /立方米 微生物最大允许数
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌 /立方米 沉降菌 /皿
100级 3500 0 5 1
10,000级 350000 2000 100 3
100,000级 3500000 20000 500 10
300,000级 10500000 60000 1000 15
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求
区域 工序 洁净度要求
一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等 无
控制区 容器精洗、配液、粗滤等 100000级或 300000级
洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等 100级或 10000级
第五章 注射剂和眼用液体制剂
无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求
洁净度 药品分类
级别要求 最终灭菌药品 非最终灭菌药品 其它无菌药品
100 级 大容量注射剂（ ≥ 5 0 毫升 ） 的灌封 灌装前不需 除菌滤过的药液配制；
注射剂的灌封、分装和压塞；直
接接触药品的包装材料最终处理
后的暴露环境
10000 级 1 0,0 0 0 级, 注射剂的稀配、滤过 灌装前需除菌滤过的 药液配制 供角 膜 创伤或手术用
小容量注射剂的灌封 滴眼剂的配制和灌装
直接接触药品的包装材料最终处理
100000 级 注射剂浓配 或 用密闭系统的稀配 轧盖，直接接触药品的包装材料
300000 级 最后一次精洗的最低要求
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 洁净区的管理
?人员数量应严格控制。
? 洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、
物流走向合理。
?100级 不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免
时，手部应及时消毒。
?10,000级 使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
? 100,000级以上 工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整
理，必要时应按要求灭菌。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?洁净区的管理
?设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
?使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具
? 在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必
须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。
? 净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉
污染。
? 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂容器
? 安瓿
? 西林小瓶
? 输液瓶
? 软包装
二、注射剂容器和处理方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?安瓿
种类 有颈安瓿 —— SFDA强制推行使用
粉末安瓿
颜色 无色透明
琥珀色
玻璃种类
1,中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性
或弱酸性注射剂的容器。
2,含钡玻璃 耐耐碱性能好
3,含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性
均好，不易受药液侵蚀
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?安瓿的处理
1.洗涤
洗涤的步骤
洗涤的方式
? 丢水洗涤法：三次,? 5ml
? 加压喷射气水洗涤法 （质量高） 气 ---水 ---气 ---水
（ 4-8次），大安瓿
? 超声波洗涤法
最后的洗涤用水应是新鲜注射用水
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?安瓿的处理
2.干燥或灭菌
干燥 120-140 ° C
灭菌 180 ° C,90分钟
无菌操作、低温灭菌的安瓿
24小时内使用
大量生产进行干燥多采用 隧道式红外线干燥烘箱
第五章 注射剂和眼用液体制剂
加压喷射气水洗涤机 隧道式红外线干燥箱
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?原辅料的准备
1．原辅料的选用
原料药 必须达到注射用规格
辅料符合药典规定的药用标准，若有注
射用规格，应选用注射用规格。
2,投料计算
三、注射剂的制备
投料计算
第五章 注射剂和眼用液体制剂
量原料（附加剂）实际含
成品标示量百分数量原料（附加剂）理论用量＝原料（附加剂）实际用 ?
成品含量％量＝实际配液数原料（附加剂）理论用 ?
数＋实际灌注时损耗量实际配液数＝实际灌注
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射液的配制
方法 稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中
浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成
浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度
用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱
陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射液的滤过
1．滤过的概念
2．滤器的种类
3．滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。
a,高位静压
b,加压滤过
c,减压滤过
借助多孔性材料把固体
微粒阻留而使液体通过，
将固体微粒与液体分离
的过程
a.垂熔玻璃器
b.砂滤棒
c.微孔滤膜滤器
d.板框压滤机
e.钛滤器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
垂熔玻璃滤器 砂滤棒
第五章 注射剂和眼用液体制剂
微孔滤膜滤器
内装微孔滤膜
进液口
出液口
第五章 注射剂和眼用液体制剂
板框压滤机 钛滤器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
加压滤过装置 减压滤过装置
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂的灌封
灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成
? 灌装
要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁
净度，缩短药液暴露时间
? 熔封
要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑
方式：拉丝封口
顶封
?对于易氧化药物,通 N2或 CO2 灌注药液
通 N2或 CO2 熔封
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂的灭菌和检漏
灭菌 灌封后 12小时内必须灭菌
常用方法 流通蒸汽灭菌法
注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法
检漏 灭菌后待温度稍降
用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿
?注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机
第五章 注射剂和眼用液体制剂
四、注射剂的质量检查
?澄明度检查
存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑
检查装置 伞棚式安瓿检查灯
检查方法
? 手持安瓿颈部
? 轻轻旋转药液
? 伞棚边缘处
? 药品与人眼相距 20~25cm
? 目视
? 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视
第五章 注射剂和眼用液体制剂
伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯伞棚式安瓿检查灯
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?装量检查
标示量 ≤ 2ml 取样 5支
标示量 2~50ml 取样 3支
标示量 >50ml 最低装量检查法检查
? 热原检查
? 无菌检查
? 降压物质检查
? 其他检查
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五节 输 液
?定义
?分类
?输液的质量要求
?电解质输液
?营养输液
?胶体输液
?含药输液
输液 (infusion
solution)指由静脉滴
注输入人体内的大剂量
（一次给药 100ml以上）
注射液
?无菌无热原；
?pH值在 4～ 9的范围；
?渗透压应为等渗或偏高渗；
?不得添加任何抑菌剂；
?澄明度应符合要求；
?使用安全，不引起血象的任何
变化，不引起过敏反应，不损
害肝肾。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
水洗
原辅料
注射用
水
输液成
品
输液
瓶
胶
塞
酸碱处理
原水清洗
清洁剂处理
配制
过滤
原水清洗
纯化水清洗
灌装
放膜
注射用水洗
上胶塞 轧铝盖
灭菌
贴签
质检纯水煮沸
乙醇浸泡
纯水清洗
包装
注射用水洗
隔离
膜
注射用水洗纯水清洗
输液制备工艺流程
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、输液的制备
? 输液容器及其它包装材料的质量要求和处理
1,输液瓶的质量要求与处理
? 玻璃输液瓶
质量要求
常用规格 100,250,500ml
处理 新瓶 — 水洗和碱洗
旧瓶 — 酸洗
硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；
外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、
无毛口 ；瓶口圆整光滑
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 塑料瓶
质量要求
处理 常水冲洗，再用注射用水洗
无毒
质轻
机械强度高
耐热、耐水、耐腐蚀
化学稳定性强
可热压灭菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 塑料袋
质量要求
处理 洗涤方法同输液瓶。
无毒
质轻、耐压、不易破损
耐热性差
透湿、透气，影响药液稳定性
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2．橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理
?橡胶塞
质量要求
种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊
二烯橡胶塞等
处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸
30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后
密封备用。
富于弹性及柔软性
耐溶不污染药液
化学稳定性强
可热压灭菌
无毒、无溶血性
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 隔离膜 常用涤纶膜
处理 95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸 30min，
再用注射用水反复漂洗
注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必
加隔离膜
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的配制
要求
配制方法 多用浓配法
采用新鲜无热原的注射用水；
认真清洗配制用容器、滤过装置
及输送管道；
用完后立即清洗干净，定时灭菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的滤过
加压三级滤过装置
板框式过滤器（或砂滤棒）
垂熔玻璃滤器
微孔滤膜（孔径 0.65μm或
0.8μm）
预滤或初滤
精滤
精滤
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的灌封 洁净度 100级或局部 100级
药液灌注
加隔离膜
塞橡胶塞
轧铝盖
药厂多采用旋转式灌封机、自动翻
塞机、自动落盖轧口机
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的灭菌 从配制到灭菌不超过 4h
输液瓶装输液：
灭菌条件为 115℃, 68.6kPa（ 0.7kg/cm2） 30min。
塑料袋装输液：
灭菌条件为 109℃, 45min
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?输液的质量检查
1．澄明度及不溶性微粒检查
松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出
100ml以上静脉滴注用注射液：
澄明度 符合规定后，再进行 不溶性微粒 检查
2．热原及无菌检查
3,pH值、含量测定及特定的检查项目
观看输液生产流程 （录像）
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、输液存在的问题及解决办法
? 输液存在的问题
? 染菌
? 热原反应
? 澄明度与不溶性微粒的问题
原因 —— 原辅料质量问题
橡胶塞与输液容器质量问题
工艺操作中的问题
医院输液操作以及静脉滴注装置的问题
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 解决办法
? 严格控制原辅料的质量；
? 提高橡胶塞及输液容器质量；
? 合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤
过和生产联动化等措施；
? 使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终
端过滤器（ 0.8μ m孔径的薄膜）；
? 尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密
包装
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第六节 中药注射剂
?定义 ?分类
?特点
疗效确切、作用迅速，工艺复杂，成分较多，制订质量标
准较困难；某些中药注射剂药效不稳定，有的刺激性较大。
按组成成分
纯有效成分注射剂
有效部位注射剂
复方提取物注射剂等
系指药材经提取、纯化后
制成的供注入体内的溶液、
乳状液及供临用前配制成
溶液的粉末或浓溶液的无
菌制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、中药注射剂的制备
中药原料的预处理
中药材的浸出和浸
出液的纯化
配液与滤过
中药材鉴别、挑选，冷水快速冲洗、
烘干或晾干、粉碎
滤过常借助纸浆、滑石粉、活性炭等
助滤剂
有效成分或有效部位提取物
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、中药注射剂存在的问题及解决方法
? 存在问题
?澄明度问题
?刺激性问题
?有效成分溶解度问题
?复方配伍问题
?剂量与疗效问题
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 解决的办法
? 澄明度问题
? 刺激性问题
除去鞣质
调节药液的最适 pH值
热处理冷藏法
使用增溶剂
添加抗氧剂或充入惰性气体
严格控制灭菌温度和时间
严格控制贮存条件。
适当降低药液浓度或酌加止痛剂
除去鞣质
调节渗透压
调整 pH至适宜值。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 有效成分溶解度问题 制成可溶性盐；
采用非水溶媒；
加入增溶剂
? 复方配伍问题 选择适宜的提取纯化方法
调整处方
? 剂量与疗效问题 选择适宜的提取纯化方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第七节 注射用无菌粉末
? 定义 ? 应用方法
?适合药物
配制后注射，或用静脉
输液配制后静脉滴注。
注射用无菌粉末系指药物制成的
供临用前用适宜的无菌溶液配
制成澄清溶液或均匀混悬液的
无菌粉末或无菌块状物，也称
粉针剂。
抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，
如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋
白酶、辅酶 A等）。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、注射用无菌分装制品
制备方法：
易发生的问题,装量差异，澄明度与无菌问题。
无菌的粉末原料
分装于灭菌容器
无菌分装制品
密封
无菌操作条件
药粉
重结晶法或
喷雾干燥法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射用冻干制品的制备工艺
? 定义 ? 适用对象
极不稳定的
药物
采用冷冻干燥的方法，
使已滤除微生物的溶液
在低温下冻结，再使其
在真空条件下形成固体
状态，这类制剂称为注
射用冻干制品。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
分装
再干燥
升华干燥药液
安瓿或小瓶
预冻
封口 质检 成
品
?注射用冻干制品的制备工艺
冷冻干燥常用 冷冻机
第五章 注射剂和眼用液体制剂
冷冻干燥机
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝
器、冷冻机、热
交换器、真空泵
和阀门、电器控
制元件等 )
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法
存在问题 原 因 解决办法
含水量偏高 装入容器的药液太厚； 采取针对性的方法或
升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机
供给不足；冷凝器温
度偏高； 系统内真空
度不够
喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔
热太快；制品受热不均 点以下 10～ 20℃,并
维持足够时间 ；调节
供热速度，加热升华
温度不超过共熔点。
产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，
制品内部水蒸气逸出
不完全
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第八节 眼用液体制剂
? 定义 ? 分类
眼用液体制剂系指供洗
眼、滴眼或眼内注射
用以治疗或诊断眼部
疾病的液体制剂。
? 滴眼剂
? 洗眼剂
? 眼内注射溶液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?无菌
?澄明度
?pH值
?渗透压
?粘度
? 眼用液体制剂的质量要求
滴
眼
剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 眼用液体制剂的附加剂
?pH值调节剂
?等渗调节剂
?抑菌剂
?粘度调节剂
?稳定剂、增溶剂与助溶剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用的 p H 值调节剂的配制方法及 pH 值
缓冲液 配制方法 缓冲液的 pH 值
磷酸盐缓冲液 分别将无水磷酸二氢钠 8g 与无水磷酸氢二钠 9, 4 7 g 配制 1 0 0 0 m l 5, 9 ～ 8, 0
水溶液，然后不同比例配合
硼酸盐缓冲液 先配制 1, 2 4 ％ 硼酸溶液和 1, 9 1 ％ 硼砂溶液，再将二者以不同 6, 7 ～ 9, 1
比例配合
硼酸溶液 硼酸 1, 9 g 溶于 1 0 0 m l 注射用水 5
常用的 pH调节剂的配制方法及 pH值
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用的抑菌剂
类型 常用抑菌剂 常用浓度 性质及用途
有机汞类 硝酸苯汞 0.002～ 0.005％ 日久变质
硫柳汞
季铵盐类 苯扎氯铵 性质稳定，抑菌力强，但存在较多配伍禁忌
苯扎溴铵
醇类 三氯叔丁醇 0.35％～ 0.5％ 适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌
苯氧乙醇 0.3％～ 0.6％ 对绿脓杆菌有特殊的抑菌力
苯乙醇 0.5％ 配伍禁忌很少，但单独用效果不好，常与其
他抑菌剂配伍使用
羟苯酯类 (尼泊金类 ) 羟苯甲酯 适于弱酸溶液
乙酯 0.03％～ 0.06％
甲酯与丙酯混合物 0.16％ (甲酯 )及
0.02％ (丙酯 )
酸类 山梨酸 0.15％～ 0.2％ 对真菌有较好的抑菌力，不因配伍问题而影
响抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
眼用液体制剂的制备工艺流程
洗涤
配液
质量检查灭菌
滴眼瓶、帽
塞
过滤 无菌灌装
成
品
主药和附加
剂
灭菌
封口 印字包装
主编,……撰稿教师,…… （以姓氏为序）制作,……责任编辑,……电子编辑,……
三 峡 大 学
三 峡 大 学
精品课程配套电子教案 目录
绪论
第一章 ……….
第二章 ……….
第三章 ……….
第四章 ……….
第五章 注射剂
第六章 ………,
第七章 ……….
第八章 ……….
第九章 ……….
第十章 ……….
第十一章 ……….
第十二章 ……….
第十三章 ……….
第十四章 ……….
第五章 注射剂和眼用液体制剂
学习目标
知识目标
? 掌握注射用水的质量要求，注射剂和输液容器处理和制备
方法，热原性质及除去方法
? 理解渗透压的调节和计算方法，滴眼剂的质量要求和制备
方法
? 了解空气净化技术和注射剂生产车间的设计要求
能力目标
? 能制备注射用水并能进行质量检查
? 能制备注射剂和输液,并能进行
? 能对注射剂进行灭菌操作
? 能说出输液剂的制备过程，能分析典型输液处方
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
第二节 热原
第三节 灭菌
第四节 注射剂的制备
第五节 输 液
第六节 中药注射剂
第七节 注射用无菌粉末
第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂的定义
?注射剂的分类
?注射剂的特点
注射剂（ injection） 是指药物与适
宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的
溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或
稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无
菌制剂。
? 溶液型注射剂
? 乳剂型注射剂
? 混悬型注射剂
? 注射用无菌粉末
优点,作用迅速可靠；无首过效应；发挥
全身或局部定位作用；适用于不宜口服药
物和不能口服的病人
缺点, 研制和生产过程复杂；安全性及机
体适应性差；成本较高
第五章 注射剂和眼用液体制剂
粉针剂示意图安瓿注射剂示意图
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、注射用原辅料
二、注射用溶剂
三,注射用附加剂
抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、
pH调节剂、等渗调节剂、其他附加
剂
注射用水
注射用油
其他注射用溶剂
必须符合, 中国药典, 2005年
版或国家药品质量标准所规定的各
项要求
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射用溶剂
◆ 注射用水 纯化水经蒸馏所得的水
1,质量要求
? 无菌
? 无热原
? 澄明度
? 安全性
? 渗透压
? pH
? 稳定性
? 降压物质（安全）
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2, 注射用水制备方法
工艺流程
（ 1）原水处理 自来水处理成为纯化水
方法
A,离子交换法 B,电渗析法 C,反渗透法
原水 纯化水 注射剂用水
灭菌注射用水
第五章 注射剂和眼用液体制剂
饮用水
纯化水
注射用水
电渗析或反渗透装置细过滤器
阳离子树脂床 阴离子树脂床脱气塔
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床
热贮水器（ 80℃ ）或 65℃ 以上保温循环或 4℃ 以下无菌状态贮存
注射用水的制备工艺 流程,
第五章 注射剂和眼用液体制剂
A,离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻
大于 100万 Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。
化学纯度高
设备简单
耗能小，成本低
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、
混合树脂床串联
阳离子交换树脂：
氢型,RSO3- H+
钠型（稳定） Na+
阴离子交换树脂：
氢氧型,RN +(CH3)3OH-
氯型（稳定）,Cl-
处理原水的流程：
阳床 ?脱气塔（ CO2） ?阴床 ?混合床
新树脂：处理、转型
旧树脂（老化）：再生 ---强酸、碱
第五章 注射剂和眼用液体制剂
混
合
树
脂
床
串
联
第五章 注射剂和眼用液体制剂
B.电渗析法
成本更低
化学纯度不如离子交换法，电阻率 10万 ??cm
原理：
负
极
阳
离
子
膜
淡水 阴
离
子
膜
正
极
盐水
+
—
—++
+
—
—
—— ++
盐水
第五章 注射剂和眼用液体制剂
C.反渗透法（图示）
半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜
浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水
外压力：大于渗透压，达到盐、水分离
1.醋酸纤维素膜
2.聚酰胺膜
纯水
盐溶液
施加的外压力
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（ 2）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。
小量生产 塔式蒸馏水器
大量生产 多效蒸馏水机 或汽压式蒸馏水器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
塔
式
蒸
馏
水
器
结
构
示
意
图
1.蒸汽进口
2.蒸汽选择器
3.加热蛇管
4.废气排出器
5.溢流管
6.水位玻管
7.隔沫装置
8.挡水罩
9.第一冷凝器
10.第二冷凝器
11.排气孔
第五章 注射剂和眼用液体制剂
多效蒸馏水机
蒸馏塔
设备固定架控制面板
冷凝器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（ 3）注射用水的收集与贮存
1,初馏液不要
2,检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集
3,80° C以上保温,65° C 以上保温循环或于
4° C 以下无菌状态下贮存
4,12内小时用完
第五章 注射剂和眼用液体制剂
◆ 注射用油
常用的注射用大豆油：酸值不大于 0.2
碘 值为 120--140
皂化值 188--200
相对密度 0.916--0.922
折光率 1.472--1.476
第五章 注射剂和眼用液体制剂
◆ 其他注射用溶剂
1,亲水性非水溶剂 乙醇、甘油,1,2-丙二醇、聚乙二醇 300、
聚乙二醇 400
2,亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
第五章 注射剂和眼用液体制剂
三,注射用附加剂
1,抗氧剂
2,抑菌剂
3,局部止痛剂
4, pH调节剂
5, 等渗调节剂
6,其他附加剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体
类 别 名 称 常用浓度（％） 应用范围
抗氧剂 亚硫酸钠 0.1～ 0.2 适合于偏碱性药液
焦亚硫酸钠 0.1～ 0.2 适合于偏酸性药液
亚硫酸氢钠 0.1～ 0.2 适合于偏酸性药液
硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液
维生素 C 0.02～ 0.5 适合于偏酸性药液
焦性没食子酸酯 0.05～ 0.1 适合于油性药液
金属螯合剂 依地酸二钠 0.01～ 0.05
依地酸钙钠 0.01～ 0.05
惰性气体 氮气
二氧化碳
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的抑菌剂
类型 常用抑菌剂 常用浓度（％） 应用范围
酚类 苯酚 0.5～ 1.0 适合于偏酸性药液
甲酚 0.25～ 0.3 适合于偏酸性药液
醇类 苯甲醇 1.0～ 2.0
三氯叔丁醇 0.25～ 0.5 适合于偏酸性药液
羟苯酯类 羟苯甲酯 0.01～ 0.015 适合于偏酸性药液
羟苯乙酯 0.01～ 0.015 适合于偏酸性药液
羟苯丁酯 0.01～ 0.015 适合于偏酸性药液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的局部止痛剂
类型 常用局部止痛剂 常用浓度（％）
醇类 苯甲醇 1 ～ 2
三氯叔丁醇 0.3～ 0.5
局麻药 盐酸普鲁卡因 1
利多卡因 0.5～ 1
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的 pH值调节剂
pH值调节剂 浓度范围（％）
缓冲剂：
乳酸 0.1
醋酸，醋酸钠 0.22,0.8
酒石酸，酒石酸钠 0.65,1.2
枸橼酸，枸橼酸钠 0.5,4.0
碳酸氢钠，碳酸钠 0.005,0.06
磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7,0.71
酸和碱：
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的等渗调节剂
常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖
渗透压调整方法和计算,冰点降低数据法
氯化钠等渗当量法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
b
aX ?? 52.0
EWVX ?? 0 0 9.0
1．冰点降低 数据 法
2．氯化钠等渗当量法
与 1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗
当量，用 E表示
第五章 注射剂和眼用液体制剂
配制 1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可
成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计
算）
解,1.利用冰点降低数据法：
100ml该溶液需氯化钠量 X＝ (0.52 － a)/b
＝ (0.52 － 0.12·2)/0.58
＝ 0.48g
故配制 1000ml该溶液需加氯化钠 4.8g。
2.利用氯化钠等渗当量法：
X＝ 0.009V－ EW
＝ 0.009·1000 － 0.18·1000·2%
＝ 5.4g
【 课堂讨论 】
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的其他附加剂
类 别 名 称 常用浓度（％）
增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.5～ 2.3
聚维酮 0.2～ 1.0
聚山梨酯 20 0.01
聚山梨酯 40 0.05
聚山梨酯 80 0.04～ 4.0
脱氧胆酸钠 0.21
普朗尼克 F－ 68 0.2
助悬剂 明胶 2.0
果胶 0.2
甲基纤维素 0.03～ 1.05
羧甲基纤维素钠 0.05～ 0.75
填充剂 乳糖 1～ 8
甘氨酸 1～ 2
保护剂 蔗糖 2～ 5
甘露醇 1～ 10
乳糖 2～ 5
麦芽糖 2～ 5
人血白蛋白 0.2～ 2
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第二节 热 原
?定义 ?组成
热原 (pyrogen)是微生物
产生的内毒素，微量即
可引起恒温动物体温异
常升高。
?磷脂
?脂多糖
?蛋白质组成
脂多糖 具有很强的热原
活性。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一,热原的性质
? 耐热性
? 滤过性
? 水溶性
? 不挥发性
? 强酸、碱、氧化剂、
超声波破坏
除去热原的方法
? 1．高温法
? 2．吸附法
? 3．超滤法
? 4．蒸馏法
? 5．酸碱法
? 6．其它
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、热原检查方法
1．热原检查法
家兔法检查
? 灵敏度为 0.001ug/ml
? 试验结果接近人体真实情
况
? 操作繁琐费时。
2．细菌内毒素检查法
鲎试剂检测或量化由革兰阴性
菌产生的细菌内毒素
? 比家兔法灵敏 10倍，操作简
单易行
? 其对革兰阴性菌以外的微生
物产生的内毒素不灵敏
? 尚不能完全代替家兔法。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第三节 灭 菌
?定义 ?灭菌目的
灭菌（ sterilization）
物理或化学方法杀灭或
除去物体上或物品中活
的微生物（包括繁殖体
和芽孢）的过程。
以除去或杀灭芽孢为标
准，同时保证药物制剂
稳定性、治疗作用及安
全性。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?灭菌方法 火焰灭菌法
药液灭菌法
物理灭菌法
化学灭菌法
湿热灭菌法
滤过除菌法
紫外线灭菌法
微波灭菌法
辐射灭菌法
流通蒸气灭菌法
煮沸灭菌法
低温间歇灭菌法
射线灭菌法
灭菌方法
气体灭菌法
干热空气灭菌法干热灭菌法
热压灭菌法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 物理灭菌法
1,干热灭菌法 （热穿透力较差）
火焰 物品与用具
干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品
2,湿热灭菌法
流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂
煮沸灭菌 消毒
低温间歇式灭菌 对热敏感制剂
热压灭菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
3,射线灭菌法
辐射灭菌 不耐热
紫外线灭菌 （紫外线和臭氧）：空气灭菌
微波灭菌 不耐热
4,滤过除菌法 （机械除菌）
0.22μm或 0.3μm的微孔滤膜滤器,G6号垂熔玻璃漏
斗（芽胞 >0.5μm）
第五章 注射剂和眼用液体制剂
热空气灭菌柜
控制面板
灭菌柜门
搬运车
灭菌柜外壳
活动格车
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?化学灭菌法
1,气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌
2,药液灭菌法 常用灭菌药液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?常用灭菌参数
1,D值
tNN
t
kD lglg
303.2
0 ?
??
3 0 3.2lglg
ktNN
t ?? ?
意义：一定温度下将微生物杀灭 90％（即使之下降一个对
数单位）所需时间。
D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2,Z值 Z为正值，单位为度。
21
12
lglg DD
TTZ
?
??
Z
TT
D
D 2110
1
2
?
?
意义：灭菌时间减少到原来的 10%，所需要升高的温度。
在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得 D
值后，用 logD对 T图。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
Z
TT
tF 010
?
???
3,F值 干热灭菌
在一定灭菌温度 T下，给定 Z值所产生的灭菌效果
与在参比温度 T0下给定 Z值所产生的灭菌效果相同时所
相当的时间。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
4,F0值 热压灭菌
10
121
0 10
?
???
T
tF
一定灭菌温度（ T）下,Z为 10° C时所产生的灭菌效果
与 121° C,Z值为 10° C所产生的灭菌效果相同时所相当
的时间（ min）。
F0即把各温度下灭菌效果都转化成 121° C下灭菌的等效
值，因此称 F9为标准灭菌时间（ min）。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?无菌操作法
定义 整个过程在无菌条件
条件 在无菌操作室或无菌柜内
一切用具、材料以及环境，
灭菌法
采用层流洁净工作台
适用物质 不耐热的药物注 射 剂、
眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。
层流洁净工作台
第四节 注射剂的制备
注射剂的生产工艺流程
纯化水
原辅料 注射剂成品安
瓿
饮用
水
原水处理 配制
粗滤
注射用水
干燥灭菌 精滤
灌装
冷却 熔封 灭菌检漏
质量检查
包装
印字
蒸馏
过
滤 洗瓶
过
滤
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
环境区域划分,
?生产区
?控制区
?洁净区
?无菌区
一、生产环境
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?洁净室的设计（视频）
?布置尽量紧凑 单高层、全密闭、无窗、全部空调
?外部 设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等
?洁净室的洁净度从 低到高 缓冲间洁净度高的在中心位
置
?明确人流、物流和空气流向 人流、物流分开
?与相邻空间 相对正压
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?空气滤过
设备 空调
方式 表面过滤
深层过滤
技术 层流洁净技术
水平层流
垂直层流
第五章 注射剂和眼用液体制剂
风机
高效过滤器
回风夹层风道
垂直层流 水平层流
回风口
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?空气洁净技术与洁净室的标准
综合性净化方法和技术
洁净室（区域）空气洁净度级别
尘粒最大允许数 /立方米 微生物最大允许数
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌 /立方米 沉降菌 /皿
100级 3500 0 5 1
10,000级 350000 2000 100 3
100,000级 3500000 20000 500 10
300,000级 10500000 60000 1000 15
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求
区域 工序 洁净度要求
一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等 无
控制区 容器精洗、配液、粗滤等 100000级或 300000级
洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等 100级或 10000级
第五章 注射剂和眼用液体制剂
无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求
洁净度 药品分类
级别要求 最终灭菌药品 非最终灭菌药品 其它无菌药品
100 级 大容量注射剂（ ≥ 5 0 毫升 ） 的灌封 灌装前不需 除菌滤过的药液配制；
注射剂的灌封、分装和压塞；直
接接触药品的包装材料最终处理
后的暴露环境
10000 级 1 0,0 0 0 级, 注射剂的稀配、滤过 灌装前需除菌滤过的 药液配制 供角 膜 创伤或手术用
小容量注射剂的灌封 滴眼剂的配制和灌装
直接接触药品的包装材料最终处理
100000 级 注射剂浓配 或 用密闭系统的稀配 轧盖，直接接触药品的包装材料
300000 级 最后一次精洗的最低要求
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 洁净区的管理
?人员数量应严格控制。
? 洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、
物流走向合理。
?100级 不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免
时，手部应及时消毒。
?10,000级 使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
? 100,000级以上 工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整
理，必要时应按要求灭菌。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?洁净区的管理
?设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
?使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具
? 在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必
须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。
? 净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉
污染。
? 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂容器
? 安瓿
? 西林小瓶
? 输液瓶
? 软包装
二、注射剂容器和处理方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?安瓿
种类 有颈安瓿 —— SFDA强制推行使用
粉末安瓿
颜色 无色透明
琥珀色
玻璃种类
1,中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性
或弱酸性注射剂的容器。
2,含钡玻璃 耐耐碱性能好
3,含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性
均好，不易受药液侵蚀
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?安瓿的处理
1.洗涤
洗涤的步骤
洗涤的方式
? 丢水洗涤法：三次,? 5ml
? 加压喷射气水洗涤法 （质量高） 气 ---水 ---气 ---水
（ 4-8次），大安瓿
? 超声波洗涤法
最后的洗涤用水应是新鲜注射用水
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?安瓿的处理
2.干燥或灭菌
干燥 120-140 ° C
灭菌 180 ° C,90分钟
无菌操作、低温灭菌的安瓿
24小时内使用
大量生产进行干燥多采用 隧道式红外线干燥烘箱
第五章 注射剂和眼用液体制剂
加压喷射气水洗涤机 隧道式红外线干燥箱
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?原辅料的准备
1．原辅料的选用
原料药 必须达到注射用规格
辅料符合药典规定的药用标准，若有注
射用规格，应选用注射用规格。
2,投料计算
三、注射剂的制备
投料计算
第五章 注射剂和眼用液体制剂
量原料（附加剂）实际含
成品标示量百分数量原料（附加剂）理论用量＝原料（附加剂）实际用 ?
成品含量％量＝实际配液数原料（附加剂）理论用 ?
数＋实际灌注时损耗量实际配液数＝实际灌注
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射液的配制
方法 稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中
浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成
浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度
用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱
陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射液的滤过
1．滤过的概念
2．滤器的种类
3．滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。
a,高位静压
b,加压滤过
c,减压滤过
借助多孔性材料把固体
微粒阻留而使液体通过，
将固体微粒与液体分离
的过程
a.垂熔玻璃器
b.砂滤棒
c.微孔滤膜滤器
d.板框压滤机
e.钛滤器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
垂熔玻璃滤器 砂滤棒
第五章 注射剂和眼用液体制剂
微孔滤膜滤器
内装微孔滤膜
进液口
出液口
第五章 注射剂和眼用液体制剂
板框压滤机 钛滤器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
加压滤过装置 减压滤过装置
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂的灌封
灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成
? 灌装
要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁
净度，缩短药液暴露时间
? 熔封
要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑
方式：拉丝封口
顶封
?对于易氧化药物,通 N2或 CO2 灌注药液
通 N2或 CO2 熔封
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?注射剂的灭菌和检漏
灭菌 灌封后 12小时内必须灭菌
常用方法 流通蒸汽灭菌法
注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法
检漏 灭菌后待温度稍降
用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿
?注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机
第五章 注射剂和眼用液体制剂
四、注射剂的质量检查
?澄明度检查
存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑
检查装置 伞棚式安瓿检查灯
检查方法
? 手持安瓿颈部
? 轻轻旋转药液
? 伞棚边缘处
? 药品与人眼相距 20~25cm
? 目视
? 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视
第五章 注射剂和眼用液体制剂
伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯伞棚式安瓿检查灯
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?装量检查
标示量 ≤ 2ml 取样 5支
标示量 2~50ml 取样 3支
标示量 >50ml 最低装量检查法检查
? 热原检查
? 无菌检查
? 降压物质检查
? 其他检查
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五节 输 液
?定义
?分类
?输液的质量要求
?电解质输液
?营养输液
?胶体输液
?含药输液
输液 (infusion
solution)指由静脉滴
注输入人体内的大剂量
（一次给药 100ml以上）
注射液
?无菌无热原；
?pH值在 4～ 9的范围；
?渗透压应为等渗或偏高渗；
?不得添加任何抑菌剂；
?澄明度应符合要求；
?使用安全，不引起血象的任何
变化，不引起过敏反应，不损
害肝肾。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
水洗
原辅料
注射用
水
输液成
品
输液
瓶
胶
塞
酸碱处理
原水清洗
清洁剂处理
配制
过滤
原水清洗
纯化水清洗
灌装
放膜
注射用水洗
上胶塞 轧铝盖
灭菌
贴签
质检纯水煮沸
乙醇浸泡
纯水清洗
包装
注射用水洗
隔离
膜
注射用水洗纯水清洗
输液制备工艺流程
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、输液的制备
? 输液容器及其它包装材料的质量要求和处理
1,输液瓶的质量要求与处理
? 玻璃输液瓶
质量要求
常用规格 100,250,500ml
处理 新瓶 — 水洗和碱洗
旧瓶 — 酸洗
硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；
外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、
无毛口 ；瓶口圆整光滑
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 塑料瓶
质量要求
处理 常水冲洗，再用注射用水洗
无毒
质轻
机械强度高
耐热、耐水、耐腐蚀
化学稳定性强
可热压灭菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 塑料袋
质量要求
处理 洗涤方法同输液瓶。
无毒
质轻、耐压、不易破损
耐热性差
透湿、透气，影响药液稳定性
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2．橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理
?橡胶塞
质量要求
种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊
二烯橡胶塞等
处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸
30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后
密封备用。
富于弹性及柔软性
耐溶不污染药液
化学稳定性强
可热压灭菌
无毒、无溶血性
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 隔离膜 常用涤纶膜
处理 95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸 30min，
再用注射用水反复漂洗
注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必
加隔离膜
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的配制
要求
配制方法 多用浓配法
采用新鲜无热原的注射用水；
认真清洗配制用容器、滤过装置
及输送管道；
用完后立即清洗干净，定时灭菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的滤过
加压三级滤过装置
板框式过滤器（或砂滤棒）
垂熔玻璃滤器
微孔滤膜（孔径 0.65μm或
0.8μm）
预滤或初滤
精滤
精滤
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的灌封 洁净度 100级或局部 100级
药液灌注
加隔离膜
塞橡胶塞
轧铝盖
药厂多采用旋转式灌封机、自动翻
塞机、自动落盖轧口机
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 输液的灭菌 从配制到灭菌不超过 4h
输液瓶装输液：
灭菌条件为 115℃, 68.6kPa（ 0.7kg/cm2） 30min。
塑料袋装输液：
灭菌条件为 109℃, 45min
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?输液的质量检查
1．澄明度及不溶性微粒检查
松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出
100ml以上静脉滴注用注射液：
澄明度 符合规定后，再进行 不溶性微粒 检查
2．热原及无菌检查
3,pH值、含量测定及特定的检查项目
观看输液生产流程 （录像）
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、输液存在的问题及解决办法
? 输液存在的问题
? 染菌
? 热原反应
? 澄明度与不溶性微粒的问题
原因 —— 原辅料质量问题
橡胶塞与输液容器质量问题
工艺操作中的问题
医院输液操作以及静脉滴注装置的问题
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 解决办法
? 严格控制原辅料的质量；
? 提高橡胶塞及输液容器质量；
? 合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤
过和生产联动化等措施；
? 使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终
端过滤器（ 0.8μ m孔径的薄膜）；
? 尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密
包装
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第六节 中药注射剂
?定义 ?分类
?特点
疗效确切、作用迅速，工艺复杂，成分较多，制订质量标
准较困难；某些中药注射剂药效不稳定，有的刺激性较大。
按组成成分
纯有效成分注射剂
有效部位注射剂
复方提取物注射剂等
系指药材经提取、纯化后
制成的供注入体内的溶液、
乳状液及供临用前配制成
溶液的粉末或浓溶液的无
菌制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、中药注射剂的制备
中药原料的预处理
中药材的浸出和浸
出液的纯化
配液与滤过
中药材鉴别、挑选，冷水快速冲洗、
烘干或晾干、粉碎
滤过常借助纸浆、滑石粉、活性炭等
助滤剂
有效成分或有效部位提取物
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、中药注射剂存在的问题及解决方法
? 存在问题
?澄明度问题
?刺激性问题
?有效成分溶解度问题
?复方配伍问题
?剂量与疗效问题
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 解决的办法
? 澄明度问题
? 刺激性问题
除去鞣质
调节药液的最适 pH值
热处理冷藏法
使用增溶剂
添加抗氧剂或充入惰性气体
严格控制灭菌温度和时间
严格控制贮存条件。
适当降低药液浓度或酌加止痛剂
除去鞣质
调节渗透压
调整 pH至适宜值。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 有效成分溶解度问题 制成可溶性盐；
采用非水溶媒；
加入增溶剂
? 复方配伍问题 选择适宜的提取纯化方法
调整处方
? 剂量与疗效问题 选择适宜的提取纯化方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第七节 注射用无菌粉末
? 定义 ? 应用方法
?适合药物
配制后注射，或用静脉
输液配制后静脉滴注。
注射用无菌粉末系指药物制成的
供临用前用适宜的无菌溶液配
制成澄清溶液或均匀混悬液的
无菌粉末或无菌块状物，也称
粉针剂。
抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，
如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋
白酶、辅酶 A等）。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、注射用无菌分装制品
制备方法：
易发生的问题,装量差异，澄明度与无菌问题。
无菌的粉末原料
分装于灭菌容器
无菌分装制品
密封
无菌操作条件
药粉
重结晶法或
喷雾干燥法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射用冻干制品的制备工艺
? 定义 ? 适用对象
极不稳定的
药物
采用冷冻干燥的方法，
使已滤除微生物的溶液
在低温下冻结，再使其
在真空条件下形成固体
状态，这类制剂称为注
射用冻干制品。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
分装
再干燥
升华干燥药液
安瓿或小瓶
预冻
封口 质检 成
品
?注射用冻干制品的制备工艺
冷冻干燥常用 冷冻机
第五章 注射剂和眼用液体制剂
冷冻干燥机
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝
器、冷冻机、热
交换器、真空泵
和阀门、电器控
制元件等 )
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法
存在问题 原 因 解决办法
含水量偏高 装入容器的药液太厚； 采取针对性的方法或
升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机
供给不足；冷凝器温
度偏高； 系统内真空
度不够
喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔
热太快；制品受热不均 点以下 10～ 20℃,并
维持足够时间 ；调节
供热速度，加热升华
温度不超过共熔点。
产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，
制品内部水蒸气逸出
不完全
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第八节 眼用液体制剂
? 定义 ? 分类
眼用液体制剂系指供洗
眼、滴眼或眼内注射
用以治疗或诊断眼部
疾病的液体制剂。
? 滴眼剂
? 洗眼剂
? 眼内注射溶液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
?无菌
?澄明度
?pH值
?渗透压
?粘度
? 眼用液体制剂的质量要求
滴
眼
剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
? 眼用液体制剂的附加剂
?pH值调节剂
?等渗调节剂
?抑菌剂
?粘度调节剂
?稳定剂、增溶剂与助溶剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用的 p H 值调节剂的配制方法及 pH 值
缓冲液 配制方法 缓冲液的 pH 值
磷酸盐缓冲液 分别将无水磷酸二氢钠 8g 与无水磷酸氢二钠 9, 4 7 g 配制 1 0 0 0 m l 5, 9 ～ 8, 0
水溶液，然后不同比例配合
硼酸盐缓冲液 先配制 1, 2 4 ％ 硼酸溶液和 1, 9 1 ％ 硼砂溶液，再将二者以不同 6, 7 ～ 9, 1
比例配合
硼酸溶液 硼酸 1, 9 g 溶于 1 0 0 m l 注射用水 5
常用的 pH调节剂的配制方法及 pH值
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用的抑菌剂
类型 常用抑菌剂 常用浓度 性质及用途
有机汞类 硝酸苯汞 0.002～ 0.005％ 日久变质
硫柳汞
季铵盐类 苯扎氯铵 性质稳定，抑菌力强，但存在较多配伍禁忌
苯扎溴铵
醇类 三氯叔丁醇 0.35％～ 0.5％ 适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌
苯氧乙醇 0.3％～ 0.6％ 对绿脓杆菌有特殊的抑菌力
苯乙醇 0.5％ 配伍禁忌很少，但单独用效果不好，常与其
他抑菌剂配伍使用
羟苯酯类 (尼泊金类 ) 羟苯甲酯 适于弱酸溶液
乙酯 0.03％～ 0.06％
甲酯与丙酯混合物 0.16％ (甲酯 )及
0.02％ (丙酯 )
酸类 山梨酸 0.15％～ 0.2％ 对真菌有较好的抑菌力，不因配伍问题而影
响抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
眼用液体制剂的制备工艺流程
洗涤
配液
质量检查灭菌
滴眼瓶、帽
塞
过滤 无菌灌装
成
品
主药和附加
剂
灭菌
封口 印字包装
主编,……撰稿教师,…… （以姓氏为序）制作,……责任编辑,……电子编辑,……
三 峡 大 学
