3 　国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 　 100050 美国《植物药新药研究指南》 (续 4) 叶祖光 3 , 王智民 ·每个药材的色谱指纹图谱和各药材中活性成分或特征性指标成分的化学特性。 ·药材生产者 (加工者 )的姓名和地址。 ·药材制备方法的描述 ,包括 :收集、清洗、保存和 / 或去毒和保存程序。设备和用量、使用温 度、加工 (炮制 )时间、全过程控制和收率应当详细说明。 ·药材提供者所用的质量控制试验应当包括以下内容 : 3 植物鉴定。 3 光谱或色谱指纹图谱的化学鉴别。 3 活性成分的化学鉴别。如果不知道其中的活性成分 ,可以对特征性指 标成分进行化学 鉴别。 3 活性成分或特征性指标成分 (如果活性成分未知 )的含量测定。 3 如果有必要 ,可进行生物效价的测定。 3 重金属。 3 微生物限度。 3 杀虫剂残留量 ,包括杀虫剂本身及其主要毒性代谢物。 3 外源性毒素 (例如 :黄曲霉毒素 ) 。 3 外来物和掺杂物。 ·保留植物药材的标本作为对照标准 ,以便用于鉴别、指纹图谱以及其它比较和非比较的试 验。 ·药材代表性批次的分析报告。 ·贮藏条件的描述 ,包括其容器 / 包装系统和保存温度。 b. 植物药中间体 ·植物药中间体的定性和定量描述 ,生产商的名称和地址 (参看本文 Ⅷ . B. 2. a - c 章节 ) 。 ·如果可行 ,提供植物药中间体的活性成分或指标性成分的化学鉴别。如果上述化学成分不 清楚 ,应提供代表性的色谱指纹图谱。 ·中间体生产商建立了合适的药材质量标准 (试验内容 ,方法 ,验收标准 ) ,这些标准与本文 Ⅸ . B. 1. a 章节中所列举的质量控制标准相类似。在收到每批药材及其分析报告后 ,生产商 应当至少进行鉴别试验和含量测定。 ·植物药中间体生产工艺的描述。包括 :药材的用量 ,设备 ,溶剂 ,混合的温度 / 时间 ,粉碎 ,提 取和 / 或干燥 ,收率 ,全过程控制参数。加工过程的收率应表达为相对于原药材的提取物量。 ·435· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 如果由多种植物药材制备的植物中间体 ,应当提供每个药材的加入量 ,加样顺序 ,混合 ,粉碎 和 / 或提取等有关资料。如果复方植物药中间体是由 2 个或多个单一植物药中间体 (单煎后 制备的中间体 )混合加工而成 ,那么需要分别提供每个植物药中间体制备加工的过程。 质量控制试验 ,包括 (但不限于 )如下内容 : 3 外观。 3 光谱或色谱指纹图谱的化学鉴别。 3 活性成分的化学鉴别。如果活性成分不明确 ,特征性指标成分的化学鉴别。 3 活性成分或特征性指标成分 (如果活性成分无法测定 )的化学测定 ,如果由多种植物药材 “混煎”制备的复方植物药中间体 ,而且还无法定量测定每个活性成分或特征性指标成分 ,在 这种情况下 ,可对若干个活性成分或指标成分进行联合测定。 3 生物效价的测定。 3 含量 / 重量。 3 可燃物残留量。 3 水份。 3 溶剂残留量。 3 重金属。 3 微生物限量。 3 如果可行 ,进行动物安全性试验。 3 杀虫剂残留量。 3 放射性污染。 3 外源性毒素 (如 :黄曲霉毒素 ) 。 3 内源性毒素 (如 :哔咯里西啶生物碱 ) 。 3 与制备中间体的药材有关的其他检查内容。 ·所有试验方法的描述及其有效性的确证报告。 ·对于在指纹图谱和其他比较试验中用做对照品的植物药中间体 ,需要对其进行批次描述。 ·代表批次的检验结果 (亦即 ,批分析报告 ) 。 ·用于保存植物药中间体的容器和包装的描述。 ·植物药中间体足够的稳定性试验数据 ,以保证在临床试验期间的用药安全性。 ·建立稳定性的分析方法。 ·容器标签的规定见本文 Ⅷ . B. 2. h 章节中的有关论述。 c. 植物药成品 ·定性描述和剂型的组成 ,以及生产商的姓名和地址 (参见本文 Ⅷ . B. 3. a - c 章节 ) 。 ·成药生产商所建立的中间体质量控制标准 (适宜的 ,可被大家所接受的 ) ,这些技术标准类 似于本文 Ⅸ . B. 1. b 章节中的质量控制检验 ,在收到每批中间体及其检验报告后 ,生产商至 少要进行鉴别试验和含量测定。 ·生产工艺的描述 (没有实际批生产记录 ) ,其中包括称重、混合、混匀、过筛、全过程控制以及 其它生产过程。 ·质量控制试验 ,包括 (但不限于 )如下内容 : 3 外观。 ·535· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 3 光谱或色谱指纹图谱的化学鉴别。 3 活性成分的化学鉴别。如果不清楚 ,则进行特征性指标成分的化学鉴别。 3 活性成分的化学含量测定 ,如果不清楚 ,则进行特征性指标成分的化学含量测定。 3 生物效价测定。 3 含量 / 重量。 3 溶剂残留量。 3 微生物限量。 3 外源性毒素 (如 :黄曲霉毒素 ) 。 3 与该剂型相关的其他方面内容。 ·所有试验方法的描述及其确证的报告。 ·代表批次的检验结果。 ·用于包装植物药成品的容器和包装的描述。 ·药物成品充分的稳定性试验数据 ,以保证在临床试验期间的用药安全性。建立稳定性的分 析方法。 d. 安慰剂 (参看本文 Ⅶ . B. 4 章节 ) e.标签 (参看本文 Ⅶ . B. 5. b 章节中有关临床研究药品的标签规定和 Ⅷ . B. 5 章节中有关定 量描述的内容 ) f . EA 或免做 EA 的声明 (参见本文的 Ⅷ . B. 6 章节 ) 2. 在 3 期临床研究末期和 NDA 之前应考虑的问题 在 3 期临床结束时 ,或在新药申请者准备申请 NDA 时 ,一定要完成如下目标 : a. 建立了适宜的药材质量控制方法。 b. 生产工艺已经最终成型并合理有效 ,建立了全过程的质量控制。具有可查阅的实际生产 的批生产记录。 c. 根据所有相关批号样品的化学、物理和生物学试验的实验结果 ,可以证明植物药中间体或 成药的批与批之间的一致性。在光谱和 / 或色谱指纹图谱上 ,各批次植物药中间体中的所有 化学成分在定性和定量两方面均具有可比性和一致性。 d. 已建立了适合于植物药中间体和成品的质量控制标准 (试验项目一览表 ,分析方法和试验 程序以及所用的标准 ) ,其中包括活性成分或特征性指标成分的鉴别和含量测定 ,和 / 或生物 效价测定。活性成分和生物效价测定应当与临床疗效具有相关性。如果活性成分不明确或 无法建立其合适的含量测定方法 ,应当通过指标成分与临床结果的直接或间接的相关性研 究 ,以证明所选用的特征性指标成分是合理的 ,并与临床疗效密切相关的。 e. 分析方法和检测程序的有效性和可靠性进行了适当的确认。用于指纹图谱的分析方法应 当能够检测到尽可能多的化学成分。可以用多种不同分离方法和试验条件 ,并结合相关的 分析方法来建立多个指纹图谱 ,这样有益于质量控制。另外 ,上述联合分析方法能够证明试 验样品的质量平衡。 f . 制备每个植物药材、植物药中间体和植物成药合适的标准品并留样保存。 g. 建立了稳定性的分析方法 ,并用它检测植物药中间体和植物成药的稳定性。植物药中间 体或植物成药的稳定性一般不能完全依赖于活性成分的含量测定、特征性指标成分的含量 测定、或生物效价的测定 ,因为在植物药中间体或成品贮存过程中还会发生由其它成分降解 ·635· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 而形成降解物的情况 ,故还应控制这些降解物。应当建立能检测到这些降解物的分析方法 (例如 :色谱的指纹图谱 ) ,该方法应当在加速稳定性试验的探索研究中加以建立。 h. 对于在临床前研究中的受试品、临床研究中所用的受试品以及将要上市的产品 ,它们三者 之间在 CMC 方面的异同应当从药材、中间体和成品三个方面进行比较分析。 i. 药物中间体和成品的生产和检测设备应允许 FDA 核查 ,以便确定它们是否符合 21 CFR Parts 210 和 211 法案所规定的 CGMP (现行 GMP 规范 ) 的要求。上述检查的合格是 FDA 批准 NDA 申请的条件之一。 j. 根据撰写 EA (21 CFR 25. 15 (a) ) 的要求 ,申请者在 NDA 申报资料中 ,或是提供一个 EA (环境评价报告 ) ,或是提供免做 EA 的声明。那些免做 EA 的 NDA 品种通常不需要撰写 EA。在 21CFR25. 3 条款中已列出此类品种。然而 ,对于那些在正常情况下可以免做 EA 的 ,但在超常情况下可以对人类环境质量造成显著影响 (21 CFR 25. 21 ;40 CFR 1508. 4) 的 特殊“活动”或工作 ,FDA 则至少需要一个 EA。 FDA 认为 ,应用野生植物制备药物属于上述 “超常情况”的范畴 ,因此其 NDA 申请中必须提交 EA 报告 ,有关进一步的资料参看本文 Ⅷ . B. 6 章节的内容。 申请者在准备和提交 NDA 申请之前 ,FDA 鼓励他们和 FDA 有关审评部门就植物药的 CMC 问题进行充分的讨论。 (未完待续 ) 原载 :《中国中药杂志》 2001 ,26 (10) :667 3 　国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 　 100050 美国《植物药新药研究指南》 (续 5) 叶祖光 3 , 王智民 C. 临床前 (包括 NDA 前 )安全性评价 为了使植物药在扩大临床试验中的安全性有保证或是为了支持其获得上市的批准 ,必 须提供标准的动物毒理学研究数据。植物产品如作为药物申请上市批准 ,那么处理此阶段 植物药的技术标准完全同于其他研究中的新药。此阶段 ,前人的应用经验不足以证明植物 产品的安全性 ,这对于治疗慢性病的植物药来说尤为如此。此时需要进行系统的毒理学评 价 ,以补充根据植物药产品已有的一般毒性、致畸、致突变和致癌等毒性资料而对其安全性 认知的程度。根据其适应症 (如 :患者群 ,治疗的疾病 ) 、给药途径和建议的疗程等具体情况 , 与临床试验相匹配的动物试验周期和临床前动物研究的其他方面要求可以各有所异。 对于申请大规模临床试验而申报 NDA 的植物药产品 ,在其制定临床前药理学 / 毒理学 研究计划时应当考虑如下几个方面的问题。如果在植物药临床研究的任何阶段出现问题 , ·735· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.