3 本指南是由 FDA 的药物评价和研究中心 (CDER)的工作小组起草的 ,该小组是由从事医学政策、药理
学、毒理学和复方药物物质协调委员会委员所组成 ,本指南代表着 FDA 目前对植物药产品的观点和看法。
本指南并不是法律性文件 ,换言之 ,它并没有授予任何人有任何法权 ,因而它的实施和运作对 FDA 或公众
没有法律上的约束力 ,对于符合现有法令或 / 和条例有关规定的其他技术要求和途径 ,可以代替本指南而
采用。
3 3 国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100050
美国《植物药新药研究指南》 3 (待续 )
叶祖光 3 3 , 王智民
Ⅰ . 导言
本指南对下列两种情况进行了解释和说明 :在什么情况下植物药可以作为 O TC 药物申
请上市 ,以及在什么情况下植物药可以按照联邦食品、药品和化妆品法案 ( FD &C 法案 ,21 ,
USC ,355 (b) ) 505 (b)条款的规定 ,向 FDA 申请以获得新药申请 (NDA)的批准而上市。另外
当植物药产品 (包括那些在美国正在作为食品和营养补充剂合法上市的植物性产品 )申请新
药临床研究 ( INDs , Investigational New Drug Applications) 时 ,本文件向植物药申报者提供
有关指导原则。考虑到植物药独特的性质 ,FDA 认为 ,在一些技术要求方面 ,有必要采取与
合成的、半合成的、或其他高度纯化的或化学修饰的 (包括抗菌素 ) 药物相不同的法规政策。
后面这些药物在本指南中被称之为合成的或高度纯化的药物。本指南对植物药不同于合成
或高度纯化药物的那些政策法规和技术要求也进行了讨论。本指南特别指出 :对于那些已
在美国作为营养补充剂或化妆品合法上市的、且没有任何已知安全性问题的植物产品 ,在其
申请初期临床研究的 IND 时 ,申请者可以提交相对较少的关于临床前安全性和药学 (CMC ,
Chemistry , Manufacturing , and Controls)的申报资料。
Ⅱ . 背景
植物产品是指以植物性物质为组分、并具有注册标签的成品。 FD &C 法案主要根据产
品的用途而确定其归属。对于植物产品而言 ,如其标签、广告材料以及口头或书面声明所表
示的那样 ,其用途可以是食品 (包括营养补充剂 ) 、药物 (包括生物药 ) 、医疗器械 (例如 :古塔
胶 ) 、或化妆品 (21CFR201. 128) 。
本指南中的植物 (botanicals)这一术语包括 :植物类、藻类、可见的真菌类以及它们的混
合物。它不包括发酵产品 ,如 :用酵母、细菌和其它微生物发酵的产品 ,即使在美国先前已批
准作为药用或已接受作为食用 ,也不包括在其内。同样它也不包括那些源于植物的高纯化
或化学修饰的物质 ,例如 :paclitaxel (紫杉醇衍生物 ) ,这些物质可以完全、准确地表示出其化
学特征。该指南仅适用于那些 CDER 所管理的植物产品。
尽管本指南并不是针对那些含有动物或动物部位 (如 :昆虫 ,环节动物 ,鲨鱼软骨 )和 / 或
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矿物的药物 (无论这些动物或矿物是单独成药还是它们和植物药配伍形成复方 ) ,但是本指
南中许多科学的原则同样也适合于这些产品。当一个药物制剂不仅含有植物性成分 ,而且
还含有 (1)合成的或高度纯化的药物 ,或 (2)用生物技术或其它天然方法制备的药物时 ,本指
南只适用于该制剂中的植物性药物那一部分。
Ⅲ . 管理条例总则 ( General Regulation Approaches)
在美国 ,许多植物产品被广泛的应用 ,通常是作为营养补充剂在市场上销售。根据
1994 年的“食用营养补充剂健康和教育法案 (DSHEA)”的规定 ,凡是符合 FD &C 法案中
201 (ff)项下“营养补充剂”定义的口服产品 ,均可以合法上市 ,但必须做如下声明 : (1) 有益
于传统的营养缺乏性疾病 ,并且该疾病在美国较为普遍。 (2)描述该产品是如何影响人体的
功能或结构的 ; (3)说明该产品维持这些结构或功能的作用机制 ;或 (4)描述该产品的一般性
健康保健功能 ( FD &C 法案的 403 (r) (6) (A) ,21U. S. C. 343 (r) (6) (A) ) 。生产商必须具有
证明上述声明真实性和不具有误导性的依据 ( FD &C 法案的 403 (r) (6) (B) ,21U. S. C. 343
(r) (6) (B) ) 。另外 ,声明还必须含有如下内容 :“该声明未经 FDA 审评 ,该产品不能用于疾
病的诊断、治疗、治愈或预防”。 ( FD &C 法案的 403 (r) (6) (C) , 21U. S. C. 343 (r) (6) (A) ) 。
这段声明必须放在明显醒目的位置 ,并用黑体字印刷。
根据 FD &C 法案中 403 (r) (6) (A) (65 FR 1000 ;2000. 1. 6)条款中的规定 ,FDA 已经颁
布了有关管理条例 ,这些条例对于营养补充剂对人体结构或功能影响的声明内容作出了明
确的界定。根据上述条例 ,营养补充剂的声明明显地区别于其他类型的声明 —根据 FD &C
法案中 201 (g) (1) ,21U. S. C. 321 (g) (1) 项下的规定 ,需要事先批准的药用声明 ,或根据
FD &C 法案中 403 (r) (1) (B)和 (r) (5) (D)项下的规定 ,需要事先认可的健康保健声明。
上述营养补充剂不得声明能够诊断、减轻、治疗、治愈或预防某种或某类疾病 FD &C 法
案的 403 (r) (6) ,21U. S. C. 343 (r) (6) 。根据 FD &C 法案中 201 (g) (1) (B) ,21U. S. C. 321
(g) (1) (B)条款的规定 ,如果植物产品用于诊断、减轻、治疗、治愈或预防疾病 ,那么它就是
药品 (在 FD &C 法案中 201 (g) (1)和 403 (r)项下所规定的具有一定保健功能的上市产品除
外 ) 。这样的药品必须在获得 NDA 批准后才能上市 ① ,除非这一药品不属于 FD &C 法案中
201 (p)条款中新药定义的范畴。根据 201 (p)条款的规定 ,某药品经 FDA 认定属于“公认是
安全、有效的产品”时 ,可以根据 FDA 的 O TC 药物专论系统的有关规定将其作为 O TC 药品
上市。
A. 作为非处方药物上市与批准 NDA 上市
植物药产品可以通过下述两种途径而在美国上市 : (1) O TC 专论 ,或 (2) 批准 NDA 或
ANDA。对于适应症属于 O TC 药物所限定的适应症范畴之内的植物药产品 ,如果该植物药
已在美国上市销售相当长的时间和已具有相当大的规模 ,那么它可以作为 O TC 药编入
21CFR Parts 331 - 358 中的 O TC 专论中。为了将某一植物成分 (或物质 ) 作为新的活性组
分列入 O TC 药物范围之内 ,根据 21 CFR 10. 30 条款的规定 ,生产商需提交正式申请来修订
相应的 O TC 专论。
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① 根据 FD &C 法案 505 (j) ,21 U. S. C. 355 (j)的规定 ,植物药产品也可以以简化 NDA (ANDA) 的方式申请上市。
申请者可以提交植物药产品的 ANDA ,ANDA 适应于那些与先前已批准的药品在适应症等各方面完全一样的药品 (仿制
药 ) 。这些仿制药必须与先前批准的药物在药学上相同和在生物学上等效。有关申报 ANDA 的资料 ,可以参看 FDA 在
21 CFR Parts 314 and 320 规定的条例和 FDA 有关指南文件。
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根据当前的管理条例 ,如果植物药产品没有在美国上市的历史 ,而且已有的安全性和有
效性的证据不符合纳入 O TC 专论中产品的规定 ,或建议的适应症不属于 O TC 用药的范围 ,
生产商必须提交新药的 NDA 申请 ,以得到 FDA 对于该药品批准上市的许可 ( FD &C 法案
的 201 (p)和 505) 。植物药的 NDA 是申请处方用药还是非处方用药 ,主要取决于该植物药
产品的适应症和特点 ,以及不在法定的职业医师监督之下的应用是否安全。如果植物药已
有的安全性和有效性资料难以充分支持其 NDA 申请 ,则需要重新进行临床研究来证明其
安全性和有效性。当植物药作为某一适应症的 O TC 药物而发表其定稿的专论后 ,任何人都
可以仿制该产品 ,然而所仿制的产品应具有相同的成分和相同的临床用途 ,而且其标签和其
它活性成分 (如果有的话 )应和相应专论的内容一致并符合其它有关条例的规定。相反 ,如
果一个产品获得新药 NDA 批准 ,那么该批准仅局限于申请 NDA 的那个药品 ,亦即 ,申请者
独自享有批准权。即使在没有专利保护的情况下 ,申请者也可以在批准之后独占市场 5 年
(如果它是一个新的化学物质 )或批准之后 3 年。在市场独占期间 ,FDA 将不批准甚至在一
些情况下不审评其他相应的“仿制”产品 ,除非“仿制”产品的申请者进行了所有的研究来表
明其产品的安全性和有效性。因此 ,如果研究人员对一个未列入现有 O TC 药物目录中的植
物药产品进行研究开发 ,并意欲在市场上独家经营销售该产品 ,那么他们就应当寻求 NDA
批准 ,而不是向 FDA 申请修订 O TC 专论而获得 O TC 药物的批准。附录 A 含有采用不同途
径来申请植物药产品在美国上市的路线图 ,其中包括 O TC 专论和 NDA 的申报程序。
B. 植物药产品的 CMC 资料
在执行和运用 FDA 所制订的条例和指南时 ,应当充分考虑植物药产品的某些独特的性
质。植物药来自于绿色植物 ,通常制成为混合物制剂而应用。其化学成分通常不能明确的
界定。在许多情况下 ,也不能确定出其中的有效成分 ,而且其生物活性甚至也难以明确地表
述出来。因此 ,其 CMC 申报资料将不同于合成药物或高度纯化的药物 (因为它们的活性成
分可以较容易地定性鉴别和定量测定 ) 。例如 :在 IND 阶段 ,或 NDA 申请阶段 ,植物药中的
活性成分可以不必明确 (如果这是不可实现的话 ) 。在这样的情况下 ,FDA 将依靠其它试验
(例如 :光谱或色谱指纹图谱、特征性指标成分的化学测定和生物效价测定 ) 、质量控制 (例
如 :植物药材的严格质量控制和充分的生产全过程的质量控制 )和过程有效性 ( Process Vali2
dation) (特别是植物药中间体 ) 的联合应用 ,以保证植物药的特性、纯度、质量、规格 (或含
量 ) 、效价和批与批生产的可重复性和一致性。
C. 支持初期临床研究的 CMC 和毒理学资料
许多植物产品在美国是作为营养补充剂合法上市的。这些产品并未进行过临床研究但
却在市场上到处可以买到 ,因此 ,科学地评价这些产品的有效性就显得格外重要。对于那些
没有发现任何安全性问题、且合法上市的植物产品 ,在申报初期临床研究时 ,与那些没有合
法上市的合成药或高度纯化的新药相比 ,或与那些没有先前的人应用经验的植物产品相比 ,
其所需提供的临床前药理学和毒理学资料将明显减少。在多数情况下 ,不需要提供额外的
毒理学和 CMC 资料 (参看 21 CFR 312. 22 (b) ) 。
D. 复方药物管理条例的适用性
如果植物药产品来自于某一植物的单一部位 (如 :叶、茎、根、种子 ) ,或单一的藻类或可
见真菌 (如 :蘑菇 ) ,那么它可不被认作是 21 CFR 300. 50 和 330. 10 (a) (4) (iv)条款中所规定
的那样比例固定的复方药物。所以 ,它不必去符合有关复方药物的技术要求。复方药物的
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技术要求主要是 :要阐述清楚每个成分或活性成分在治疗中所起的作用。
由一种植物的多个部位、或不同植物的某些部位所组成的植物药 ,目前还要受有关复方
药物技术要求的制约。然而 ,FDA 试图对这一规定提出修改的动议 ,亦即 ,在一定条件下 ,
允许这些植物药免受复方药物技术要求的约束。
Ⅳ . 按照 O TC 专论的方式申请上市的植物药产品
如果植物药已在美国上市销售达到相当长的时间和相当大的规模 ,而且其适应症也属
于 O TC 药物的适应症范畴 ,那么它就有资格进入 O TC 药物专论系统。当前 ,有若干植物药
已进入了 O TC 药物目录 ,其中包括鼠李 (cascara) ,车前草 (psyllium) 和番泻叶。如果植物药
中间体要列入 O TC 专论中 ,它必须具有已发表的材料 ,其中包括充分和严格控制的临床研
究结果 ,以证明其属于“公认的安全性和有效性”的药品。对于要列入 O TC 专论的药物 ,其
安全性、有效性和标签的有关要求详见 21 CFR Part 330。
为了将某一植物性物质纳入 O TC 药物的范畴而要求修改 O TC 专论时 ,应根据 21 CFR
10. 30 and 330. 10 (a) (12)的规定提交公民申请书。这些植物性物质应当在美国药典 (USP)
上有一个公开的质量标准。在 USP 没有某植物药的专论时 ,申请者应当提出合适的质量标
准作为 O TC 专论的内容 ,同时建议 USP 采纳这些标准。
O TC 药物专论通常不包括药品的 CMC 资料 ,其活性成分 (亦即 ,药物的中间体 ) 的名称
除外。然而 ,植物药产品 (包括其相应的药材和药物中间体 ) 的质量控制的检验和规格应是
其 O TC 专论的一部分 ,它们可以是直接的描述也可以是间接的交叉索引。此外 ,FDA 有关
CGMP 的管理规定适用于包括植物药产品在内的所有 O TC 类药物 (见 21 CFR 330. 1 (a) ) 。
有关植物药中间体通过 O TC 专论的方式而上市的进一步信息 ,申请者应和 CDER ( FDA 的
药品审评和研究中心 )的 O TC 药品部门进行商讨 ( HFD - 560) 。
Ⅴ . 以 NDA 的方式申请植物药产品上市
对于任何植物药产品 ,如果它们不属于“公认的安全性和有效性”的范畴 ,根据 FD &C
A 法案中的 201 (p)章节的规定 ,它们均为新药。该法案中的 505 (a) 条款中规定 :任何人在
将植物药产品作为新药上市之前 ,该产品必须得到 FDA 的 NDA 或 ANDA (NDA 简化申请 )
的批准许可。根据法案中 505 (d) 和 21 CFR 314. 50 条款的要求 ,NDA 申请必须包括 :有效
性的确切证据 (来自于充分的、良好控制的临床研究 ) ,安全性的依据 ,以及充足的 CMC 资
料。 NDA 申报资料中各部分的编排格式和具体要求详见 21 CFR Part 314 ,并在若干 CDER
有关指导原则的文件中对上述要求进行了讨论。
Ⅵ . 植物药的 INDs 申请
如果植物药的研究资料不足以支持其 NDA ,申请者则应取得进一步的数据。如果申请
者为了获得 NDA 的批准而打算在美国进行临床研究 ,根据 FD &C 法案中 505 (i) 和 21
CFR Part 312 条款的规定 ,他们必须进行 IND 申请。当植物药产品要进行临床研究时 ,即
使这样的临床试验仅仅是出于研究目的 ,它也需要进行 IND 的申请 (见 21 U. S. C. 321
(g) ) 。根据 21 CFR 312. 22 的规定 ,IND 必须包含有充足的资料来证明该药品在人体进行
试验是安全的 ,其临床设计方案对于其临床研究目的是合理的。
A. 不同类别植物产品的 IND 资料
根据 21 CFR 312. 22 (b)的规定 ,某一药品在申请 IND 时 ,所必须提交的申报资料的数
量取决于药物的新颖性、先前的研究程度、该药已知或可能的危险性以及药物所处的开发阶
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段等因素。在本文的 Ⅶ和 Ⅷ章节中 ,已阐述了申请者在申请植物药初期临床试验 (亦即 1
期和 2 期 ) IND 时应当提供的资料。值得一提的是 ,对于那些按照 DSHEA 规定而合法上市
的植物性产品 ,只要该产品没有任何已知的安全性问题 ,而且其剂量大致同于当前或传统所
应用或所推荐的剂量 ,那么在其申请初期临床研究时通常几乎不需要新的 CMC 或毒理学
资料。这些初期的临床研究 ,其中包括临床有效性验证的 2 期临床研究 ,如果它们正确的实
施 ,那么就可以根据该药的临床疗效程度做出是否值得进一步研究的评价 ,而且这些初期临
床研究还应提供比以前更系统的安全性评价结论。如果在上述初期临床试验中 ,植物药产
品显示出具有开发前景的临床有效性 ,那么下一步的工作则是 :需要更大程度地保证该产品
的质量和产品的一致性 ,以及进行扩大临床试验 (即 :3 期 ) 以进一步证实其安全性和有效性
(21 CFR 312. 22 (b) ) 。植物药扩大临床试验所要求的 IND 申报资料将在本文 Ⅸ章节中讨
论。
对于先前在美国以外国家上市的植物产品 ,其 IND 申请者应当提供更多的资料 ,以协
助 FDA 确定该产品在初期临床研究中使用是安全的 (见本文的 Ⅶ章节 ) 。根据 21CFR312.
22 (b)条款的规定 ,提供更多的资料是恰当的 ,因为这些产品不是在美国上市的 ,故在患者应
用之前 ,应当有充足的证据说明它们是安全的。
对于那些在任何地方均未合法上市或存在有安全性问题的植物产品 ,本指南也规定了
它们在申请初期临床试验时所需提供的 IND 申报资料 (见本文 Ⅷ章节 ) 。对于那些还没有
作为食品或营养补充剂上市且尚未作为药物在人体进行过试验的新的植物性产品 ,其已有
的安全性资料是相当少的。这与以某种形式上市且没有任何已知的安全性问题的植物产品
迥然不同。根据 312. 22 (b)有关规定 ,对于那些先前在任何地方都没有合法上市的植物性
产品 ,或有已知的安全性问题的植物性产品 ,其初期临床试验的 IND 申请者向 FDA 提供一
定的附加资料是合理的。
植物药产品申请 IND 时应提供的资料见附录 B 中的图示说明 ,同时在本章节和下面的
Ⅶ - Ⅸ章节中也作相应讨论。 CDER 根据产品标签上的临床适应症对 IND 和 NDA 申报资
料进行审评。 FDA 鼓励那些进行植物药初期临床试验的 IND 申请者去咨询 CDER 有关审
评部门 ,以保证所提供的资料是合适的、其临床设计方案是完善的。对于某些特殊适应症或
剂型 ,其有关指南文件可以向相应的审评部门索取。
(未完待续 )
原载 :《中国中药杂志》 2001 ,26 (6) :366
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