些当前未在美国合法上市的植物药 ,但是其制法、加工和应用是采用前人的经验和方法学 ,
已有的资料足以支持其进行初期临床研究 ,而不必进行标准的临床前试验。在初期临床试
验之后、在进行下一期的临床研究之前和申请上市之前 ,通常需要更进一步的药理学和毒理
学的研究。
本文 Ⅶ . C , Ⅷ . C 和 Ⅸ . C 等章节论述了植物药在申请临床研究时应该提供的药理学和
毒理学研究细节。
(未完待续 )
原载 :《中国中药杂志》 2001 ,26 (7) :440
3 国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100050
美国《植物药新药研究指南》 (续 2)
叶祖光 3 , 王智民
8. 产品以前的人用经验
根据 21 CFR 312. 23 (a) (9)的规定 ,IND 申请者必须提交在研药物以前的人应用经验。
由于许多植物产品已经上市或进行过临床试验 (尽管这样的研究仅限于少数患者 ) ,所以这
些信息应包括在 IND 申报资料中 ,以供 FDA 对该产品的安全性进行整体评价。本文的 Ⅶ .
A , Ⅷ . A 和 Ⅸ . A 等章节提供了提交植物药前人应用经验有关材料的详细建议。
Ⅶ . 已合法上市的植物产品进行 1 期和 2 期临床研究的 INDs
本章节阐述了已合法上市的和没有引起安全性问题的植物产品在申请 INDs 初期临床
研究时 ,需要申报资料的较详细指南 (有安全性问题的药物参看本文 Ⅷ章节 ) 。本部分也说
明了在一个或多个他国上市但未在美国上市的植物产品在申请 IND 时 ,需要提交的额外材
料。
A. 产品的描述和人应用的文件
1. 所用植物的描述 (312. 21 (a) (3) (i) )
植物产品中的每味植物药材必须提供如下资料 :
·植物、藻、或可见真菌的常用名 ;
·异名 (如 :拉丁 ,希腊 ,英文 ,西班牙 ,中文 )
·科 ,属 ,种 ,变种的名称 ,包括第一个对该种和变种命名的植物学家 (如果知道 ) 。
·活性成分 (对药理活性或治疗效果起主要作用的化学成分 )或特征性指标成分 (用于鉴
别 / 或质量控制的化学成分 )的化学类别 (如果知道 ) 。
2. 应用历史 (312. 23 (a) (3) (ii) , (9) )
申请者应当从历史来源的资料 (例如 :阿育吠陀、中医、尤那尼、锡达中的医学书籍 )和现
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代科学文献中收集前人在传统食物和药物中应用该植物药及其各组成药材的有关资料。如
果原文不是英文的话 ,应当提供其英文译本。
3. 当前市场用途 (见 312. 23 (a) (3) (ii) , (9) )
申请者的申报资料应包括植物产品及其各组分作为食品和药品在世界范围内当前应用
程度和性质的资料 ,其中还包括在美国和 / 或其他国家上市销售情况的资料。对于美国以外
国家上市的植物产品 ,申请者应当提供数据 (如果有的话 )以证实它在人用时是安全的 ,这些
数据还应包括每年的销售量的官方证据、应用人群数量的估计和不良反应的发生率。
B. 化学、生产和质量控制 (CMC) (312. 23 (a) (7) )
根据 21 CFR 312. 23 (a) (7)的要求 ,对于目前在美国和 / 或他国合法上市且没有引起安
全性问题的植物产品 ,在其申请 1 期和 2 期临床研究 ( IND)时 ,应当提供的 CMC 材料如下。
在可能的情况下 ,还应当提供文献参考资料和相关的官方文件或公布的标准。
1. 药材
在本文 Ⅶ . A. 1 章节中所讨论的有关申报资料的要求适用于所有当前合法上市的产品。
如果一个植物药仅在美国以外的国家上市 ,在可行的情况下应当提供训练有素的植物学家
对其中每个药材的鉴定证明。
2. 植物药中间体
应当提供加工过程的类型 (如 :粉化 ,煎煮 ,压榨 ,液体萃取 ,乙醇提取 ) 。如果在文献中
报道有几种生产制备工艺 ,而且这些不同的生产工艺又会影响中间体的安全性 ,那么在这种
情况下 ,提交中间体制备工艺类别的资料就显得格外重要。
3. 植物药成品
从植物药中间体 ,通过加入一种或多种赋形剂、混合、混匀、制粒、压片、装胶囊 ,或通过
其它剂型的专门加工程序以及其后的包装 ,最后生产出植物药成品。当植物药中间体无须
任何进一步的加工而直接进行包装时 ,此时的植物药中间体就是药物的成品。植物药成品
需要提供如下资料 :
a. 成品的定性描述 :包括剂型 ,服药途径 ,所有组成成分名称 (植物药中间体和赋形剂 ) ,
并书面说明产品不掺入其他强效的、有毒的、或成瘾的植物成分、合成或高纯化的药物、或生
物技术类药物或其它天然衍生的药物。
b.成品的组成或定量描述 (即植物中间体的含量 ) :可以用单剂量单位的含量来表达。
本部分的内容应以列表的方式表达。
单味植物药产品举例 :
成分 每 1 - g 片的含量
番泻叶提取物 (1∶ 8 粉末状 ,液相萃取得到 ) 250 mg
多味植物药产品举例 :
成分 每 1 - g 片的含量
1∶ 5 粉末 ,从 1∶ 1 的连翘的花和金银花
的果的混合物液相萃取得到 600 mg
c. 生产商对被研产品的分析合格证书
或授权允许 FDA 相互参照其先前提
交的 CMC 相关资料。对于一个在他
国上市的产品 ,如果不能提供这方面
的有关资料 ,申请者就应当据本文 Ⅷ .
B. 3. e 项下的建议对产品进行质量试
验、重金属分析 ,如果可行的话 ,还要
进行动物安全性试验。申请者并应在
IND 申报资料中提交上述试验数据。
研究产品应当来自于单一来源并在可能情况下来自同一批。进行临床研究的样品应当留
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样 ,以备用于 FDA 将来可能进行的检测。
4. 安慰剂 ( Placebo)
所用安慰剂中的成分都必须列出。
5. 标签
标签应当提供以下信息 :
a. 对于已上市的植物药产品 ,其用于临床研究的大、小包装标签复印件。
b. 在计划的临床试验中 ,所设计的容器标签的仿制品或印刷样品应提供给临床研究者。
该标签样品应包含如下信息 :临床方案编号 ,患者编号 ,申请者名称 ,产品名称或编码 ,强度
和 / 或效价 ,推荐的保存条件 ;批号 ,以及根据 21CFR312. 6 的要求所要做的如下声明 :
注意 :新药 ,“根据联邦法规 ,该药仅限于研究使用”。
在设有安慰剂对照的临床试验中 ,受试物和安慰剂应当贴上适当的标签 ,以保证盲法临
床试验的严谨性。
6. 环境评估或无条件排除声明
在 IND 申报资料中 ,通常应有免作环境评估的申明 ( EA) (见 21CFR25. 31 (e) ) 。
C. 药理学 / 毒理学资料 (312. 23 (a) (8) )
1. 所有已上市的植物药产品
为了支持植物药产品的初期临床试验 (1 期和 2 期 ) ,申请者必须提供有关植物药制剂
及其配方中各单味植物药的先前的临床应用经验和已有的动物毒性数据。如本文 Ⅵ . A 章
节中所指出的那样 ,对于美国上市产品的初期临床试验 ,通常不需要进行进一步的药理学和
毒理学试验。尽管如此 ,也应当提供已有的试验和文献资料。在可行的情况下 ,检索数据
库 ,查找下述 3 种物质有关安全性和有效性的文献资料 : (1) 准备上市植物药产品的最后配
方制剂 , (2)各个植物组分 (药材或中间体 ) ,和 (3)植物组分中已知的化学成分。
要对从医学和毒理学数据库 (即 :Medline , Toxline , TOMES ,RTEC) 检索到的数据进行
全面的总结 ,并提交 FDA 供其审评。利用收集到的文献资料 ,申请者应对植物产品以下问
题进行论述 : (1)一般毒性 ; (2)毒性作用的靶器官或系统 ; (3) 植物制剂各植物组分致畸、致
癌、或致突变的可能性 ; (4)给药的剂量和时间与毒性反应的关系 ;和 (5)药理活性。
2. 在他国上市的植物药产品
根据本文 Ⅵ章节所讨论的理由 ,对于在他国已上市、但并未在美国上市的植物药 ,除了
应提供上述列举的资料之外 ,申请者还应提供其他资料来支持人用的安全性 ,其中包括年销
售量 ,应用人群数量的估计值 ,以及不良反应发生率等方面的资料。在申请者进行初期临床
试验前 ,应根据临床适应症、推荐的剂量和已有的人类应用的安全性依据等具体情况 ,同时
按照个案处理的原则 ,对临床前药理学 / 毒理学的资料进行分析、评估。
D. 生物利用度
根据所研究植物药产品的复杂程度的不同 ,药代动力学和药效动力学研究资料对于临
床试验的设计及其结果的解释都是有用的。植物产品通常是由多种成分所组成。在有些情
况下 ,产品的活性成分是未知的。在这种情况下 ,采用标准的药代动力学测定方法难以对动
物和 / 或成人进行植物药体内过程的研究。然而 ,在可能的情况下 ,申请者应当检测植物药
产品中已知活性成分、指标性成分或主要化学成分的血药水平。
E. 临床研究中的注意事项
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对于按照 DSHEA 规定而合法上市的植物产品 ,其初期临床试验通常是严格控制的临
床研究 ,而且是能够判断该产品的临床有效性的。由于产品已经上市 ,故认可其剂量是合适
的 ,而且能被人体良好的耐受 ,因此 ,不需要进行典型的 1 期临床试验。没有控制和对照的
临床观察是没有价值的 ,所以 ,应当大力鼓励申请者在其早期开发阶段 ,对其植物药的 1 或
2 个临床适应症是否确有疗效进行较科学的临床试验。如果对植物产品的最佳剂量有质疑
的话 ,在初期临床中采用随机、平行、剂量 - 反应的研究方法是特别有用的。
对于合法在美国上市的植物产品 ,完全可以在初期临床研究中短期应用之 (例如 :几个
月 ) 。从药物安全性角度看问题 ,这样做是可以被认可和接受的。对于在他国上市的植物产
品 ,其安全性评价将取决于已有的 CMC、药理学和毒理学、适应症、推荐的剂量以及支持其
人体安全使用的其他已有的有关资料。
Ⅷ . 未上市的植物药产品申请 1 期和 2 期临床试验的 IND
本章节将讨论那些先前未在美国或他国上市或具有安全性问题的植物性产品 ,在申请
初期临床研究时其 IND 所需提供的材料。
A. 植物药产品的描述和人应用的文件
除了在本文 Ⅶ . A. 1 - 2 章节中所列举的资料外 ,对于未在美国或其他国家合法上市的
植物药产品而言 ,还应提供其组成的每一原药材的如下资料。
1. 所用植物的描述 (见 312. 23 (a) (3) (i) )
·形态学和解剖学的描述 (如果可能 ,应包括雌雄两种性别的植物 )以及植物或其药用部
位、藻、或可见真菌的照片。
·植物、藻、或可见真菌的自然习性和地理分布。
·植物、藻、或可见真菌的当前资源 ,包括其地理位置以及是栽培还是野生采集。
·说明所用植物是否属于下述情况 :
①“濒危动植物法案”或“濒危野生动植物国际贸易协定”中所列举的濒危植物 ;
②属于美国作为参加方的国际条约或其他联邦法规中专门保护的品种 ;动物群生死攸
关的栖息地被认定处于危险和威胁之中。
2. 应用历史 (如果有 ) (312. 23 (a) (3) (ii) , (a) (9) )
·制备、加工和配方的方法
·服药途径、给药方案和剂量
·适应症
·禁忌症以及人和动物应用所出现的不良反应事件
·该植物药以往临床应用的传统地域和人群
·拟用的临床配方和传统制剂异同之处的比较说明
3. 当前的研究应用 (如果有 ) (见 312. 23 (a) (3) (ii) , (a) (9) )
·建议的临床适应症和用量 (mg/ kg/ 次 和 次 / 日 )
·所有的支持和不支持所建议临床适应症的文献资料
B. 化学、生产和质量控制 (见 312. 23 (a) (7) )
根据 21CFR312. 23 (a) (7) 的规定 ,对于在美国或他国没有上市的 ,或发现有安全性问
题的植物药产品 ,在其申请 1 期和 2 期临床时 ,IND 申报资料应包括下述 CMC 资料 :
1. 植物药材
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植物药中间体可以由 1 种或数种植物药材制备而来。下述建议适用于每一种植物药
材。植物药材的描述应根据本文 Ⅶ . A. 1 和 Ⅷ . A. 1 章节中的要求进行。如果药材没有文字
记载的人体应用的历史 , IND 申请者应当如实说明。所用的植物、植物部位、藻、或可见真
菌应当由训练有素的专家进行科学的鉴定 ,其中包括组织切片、形状和显微鉴别 ,并应提交
这些鉴定材料。如果所用植物不止是一个品种或一个来源 ,那么每个品种或来源均需专门
说明。每批均需保留其植物或植物部位的标本。
另外 ,在可能情况下 ,还应当提供如下内容 :
·鉴定证明
·植物种植者和 / 或提供者的姓名和地址
·收获地点和采收时间
·采收、清洗、干燥和保存过程
·处理、运输和贮藏
2. 植物药中间体
所有植物药中间体均需提供如下资料 ,无论它是由 1 个还是多个植物药材制备而成。
a. 中间体的定性描述 :
包括每个植物药材的名称 ,外观 ,物理和化学性质 ,活性成分 (如果知道 ) ,生物活性 (如
果知道 ) ,以及临床适应症 (如果知道 ) 。如果活性成分、生物活性和 / 或临床适应症不明确 ,
IND 申请者应如实说明。对于由多种草药制备的中间体 ,申请者应当说明其中间体是每个
药材分别制备成中间体 (简称单煎 ) 、然后混合而成的 ,还是将所有药材合并成一整体“混煎”
后提取而制备的。
b. 中间体的定量描述 (含量 ) :
在习惯上 ,植物药中间体的含量可以简单地用其绝对重量来表示。加工过程的批量的
大小以及相对于药材的收率高低亦应说明。进而 ,对于活性成分或化学指标性成分明确并
且可测者 ,应当说明这些成分在植物药中间体的含量。对于多种草药制备的中间体 ,其组成
应当表示为由“单煎”制备的各中间体的相对比率或加工前各植物原药材的相对比率。根据
情况 ,择一而行。
c. 中间体生产商 (加工者 )的名称和地址。
d. 生产过程的类型 ,参看本文 Ⅶ . B. 2 章节的内容。
e. 对每批药物中间体进行的质量控制检验及检测结果。质量控制检测应包括如下内容
(但不限于此 ) :
·外观
·光谱和色谱指纹图谱的化学鉴别 ,光谱鉴别包括 :紫外、红外、傅立叶变换红外 ;色谱的
方法包括 : HPLC、二极管阵列检测的 HPLC、薄层色谱 ( TLC) 、二维薄层色谱以及气相色谱。
·如果可行 ,活性成分或特征性指标性成分的化学测定
·如果可行 ,生物活性测定
·含量 / 重量 (相当于药材的量 )
·重金属
·微生物限量标准
·如果可行 ,进行动物安全性试验
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如果植物药中间体是强效 (即 :高活性 ) 、有毒、成瘾、或有被滥用的可能性 (如 :麻黄、或
大麻 ) ,应对其进行化学测定和 / 或生物学活性测定。
f . 植物药中间体贮存和 / 或运输所用容器的描述
g. 中间体稳定性的数据。随着 IND 的进展 ,申请者应该建立有关稳定性的分析方法并
进行稳定性试验。
h. 容器标签 ,应反映植物药中间体上述定性和定量描述的内容 ,以及推荐的保存条件 ,
单味植物药的中间体和多味植物药中间体的书写范例如下 :
单味药中间体 :
·以收率表达 :
番泻叶的中间体 ,10 kg ,相当于 80 kg 的干叶或番泻叶的中间体 ,10 kg ,1∶ 8 ( W / W ) 干
叶的粉末提取物
·以化学指标性成分或有效成分表达 :
番泻叶的中间体 ,10 kg ,以番泻叶苷 B 计算含有 2 kg 的羟基蒽醌苷 (番泻叶苷 )
(未完待续 )
原载 :《中国中药杂志》 2001 ,26 (8) :520
3 国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100050
美国《植物药新药研究指南》 (续 3)
叶祖光 3 , 王智民
多味药中间体 :
·将各单一植物的中间体 (单煎而成 )混合而制备 :
金银花和连翘中间体 6 kg ,含有 3 kg 的金银花中间体 (1∶ 4 固体提取物 )和 3 kg 的连翘
中间体 (1∶ 6 固体提取物 ) 。
·药材先混煎然后再进行加工制备的中间体 (混煎后制备 ) :金银花和连翘中间体 6 kg ,
由 15 kg 的金银花和 15 kg 的连翘混煎后再制备得到 1∶ 5 粉末提取物 (中间体 ) 。
3. 植物药成品
应提供如下资料 :
a. 终产品的定性描述 (见本文 Ⅶ . B. 3. a 章节 )
b. 终产品的组成或定量描述 ,\[即 ,植物药中间体和赋形剂 (如果有 )的名称和含量 ,以每
批的量或每个剂量单位的含量来表示 ]。这些信息应列表表示。中间体的定量描述参见本
文 Ⅷ . B. 2. h 章节。
例如 :
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