3 国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100050
美国《植物药新药研究指南》 (续 1)
叶祖光 3 , 王智民
根据 21 CFR 312. 23 的规定 ,如果发现 IND 申报资料中没有充足的内容来评估受试者
在所建议的临床研究中是否安全 (21 CFR 312. 42 (b) (1) ) ,FDA 对该 IND 申请予以暂缓审
评的处理 (即 :由 FDA 发布命令来推迟建议的临床试验 ) 。然而 ,对于 1 期临床试验而言 ,在
其 IND 申报资料中 ,如果缺少上述 21CFR312. 23 中所规定的一些项目的内容 ,那么这些缺
项不一定就是实施暂缓审评处理的依据。在 21 CFR 312. 42 (b)项下 ,以及在 CDER 的行业
指南中 ( Guidance for Industry on Content and Format of Investigational New Drug Applica2
tions ( INDs) for Phase 1 Studies of Drugs , Including Well - Characterized , Therapeutic ,
Biotechnology - Derived Products) (November 1995) ,对可能实施临床申请暂缓审评的依据
进行了讨论。
B. IND 申报资料的基本格式
IND 申报资料的格式和一般要求在 21CFR312. 23 已作阐述 ,并在 CDER 若干指南文件
讨论过 ,其中包括上面所引用的 1 期临床研究指南那篇文献。下面将对 IND 申报资料的有
关要求作一总结 ;同时将植物药申请者应当提供的资料类别的有关指南也列于相应的条款
项下。
1. 封面 [见 312. 23 (a) (1) ]
2. 目录 [见 312. 23 (a) (2) ]
3. 概述和总体研究计划 [见 312. 23 (a) (3) ]
4. 研究者手册 [见 312. 23 (a) (5) ]
5. 研究方案 [见 312. 23 (a) (6) ]
本部分要求针对拟进行的临床研究工作提供有关临床研究方案的相应资料。一般而
言 ,植物药的安全性和有效性的临床评价与合成或高度纯化的药物的临床评价没有什么明
显的不同。为了使研究结果具有可解释性 ,临床研究应当很好地进行周密设计并认真地执
行。如果植物药产品是由单味植物的单一部分制备而成 ,申请者就不必去区别和明确植物
药中每个成分 (分子 )的临床作用 (见本文 Ⅲ . D ,复方药物管理条例的适用性 ) 。即使是复方
药物的各组分将来必须研究 ,但是在初期临床研究阶段只是对整个复方制剂的疗效进行评
价。有关新药临床研究阶段的其它方面资料 ,参见 CDER 指南 : Format and Content of the
Clinical and Statistical Sections of an Application (J uly 1988) ,以及有关特殊药物类别和特殊
疾病申报资料的其它方面指南。
植物产品的临床研究可能会遇到与传统方法学相结合的一些问题 ,例如 :剂量的选择和
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根据效应加入新的植物成分等 ,这些问题需要加以解决。几乎在所有情况下 ,令人可信的临
床研究应是随机、双盲和设有安慰剂对照的 (或剂量 - 效应 ) 。在用植物药治疗的大多数临
床研究中 (通常是轻度症状 ) ,仅设阳性对照的等效试验设计是不可信的。
无论是植物药还是合成的或高度纯化的药物 ,只要用于治疗疾病 ,绝对的安全是不存在
的 ,任何风险的大小应根据其潜在的临床疗效来评价。欲了解有关安全性评价的更全面资
料 ,可以参看 CDER 的其它指南文件。象合成或高度纯化的药物一样 ,新开发的植物药的
安全性数据大多来自于严格控制的临床疗效研究 ,对于治疗慢性病的植物药而言 ,则需要在
大量、长期的开放性临床研究中积累安全性数据。对于慢性疾病 ,植物药给药期通常至少需
要 6～ 12 个月 [见 ICH Guidance E1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical
Safety : For Drugs Intended for Long2Term Treatment of Non2Life2Threatening Conditions
(March 1995) ]。
对于那些根据 DSHEA 法规要求而合法上市的植物性产品 ,本指南的 Ⅶ . E 章节对其初
期临床研究设计方案提出了建议。本文 Ⅷ . E 和 Ⅸ . E 两章节分别对未上过市植物产品的
初期临床研究设计方案和所有植物药产品的扩大临床研究的设计方案进行了论述和说明。
对于任何临床研究 ,都必须采取适当的措施以保护受试者 ,其中包括向机构审查委员会
( IRB , Institutional review board)提交临床研究方案和制定知情同意书 (见 CFR Parts 56 and
50) 。知情同意书应当对受试药品的有关已知和未知的内容进行描述。如果对该受试物的
化学和毒理学特点缺乏充足的资料 ,在知情同意书中也要清楚地说明之。
6. 化学 ,生产和质控 \[ Chemistry , Manufacturing , and Controls ,缩写为 CMC (见 312. 23 (a)
(7) ) \] IND的 CMC 方面的内容和格式的有关要求参见 21 CFR 312. 23 (a) (7) (iv) (a) - (e) 。
这些条例规定要提供原料药 (中间体 ) 、药物成品、安慰剂、标签和环境分析报告等文件。植
物药的植物原材料通常不能被完全清楚地描述和界定 ,或易被污染、变质 ,同时其组成和性
质容易发生变异。在许多情况下 ,植物药的有效成分不能确定 ,生物活性也不能准确地表
述 ,所以 ,植物药与合成药或高度纯化的药物不同 ,仅靠控制其原料药 (中间体 ) 和药物成品
很难保证植物药产品的质量。为了保证植物药产品的质量和质量的一致性 ,除了对终产品
进行质量检测之外 ,申请者还应对植物原药材进行严格的质量控制 ,同时还要对生产过程中
和最后加工过程 (尤其是原料药 )中的各个环节进行全面的质量控制。正如本文 Ⅲ . C 章节
中所论述的那样 ,对于那些作为营养补充剂已合法上市的植物药以及那些没有发现任何安
全性问题的植物药 ,在申请初期临床研究时 ,其申请者可以提交较少的 CMC 资料 (相对于
后期的临床研究和那些未上市的药品 ) 。在本文的 Ⅶ . B 章节中 ,描述了已上市的植物制剂
在申请初期临床研究时应当提交的 CMC 资料。
如果该植物药产品没有上市或上市后发现有安全性问题 ,申请者在申请初期临床试验
时应提交较多的 CMC 资料 (见本文 Ⅷ . B) 。在申请扩大临床研究时 ,所有的植物药都必须
提供较详细的 CMC 资料 (见本文 Ⅸ . B) 。有关 IND 申请和新药上市申请的 CMC 资料的其
他方面指导原则可以参见 CDER 的其它指南文件 (不是专门针对植物药的 ) 。
植物药临床试验的初始阶段 ,通常不需要鉴别活性成分或其它生物学指标成分 ,也不需
要针对特定成分和指标成分进行化学鉴别和含量测定。色谱指纹图谱的鉴别和重量比含量
的表达是可以接受的替代方法。虽然每批受试药品的有效使用期是在 3 期临床试验的后期
才确定 ,但随着临床试验的进行 ,需要对每批产品和临床样品进行定期的质量控制检测。应
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当提交临床样品的批次分析报告 ,因为它将有助于证明批与批之间的一致性 ,以及有益于建
立适宜的指纹图谱限量范围。在可能的情况下 ,在 3 期临床研究中也应尽力鉴定其有效成
分。
在整个临床试验中的各个阶段 ,所用的研究样品应当是固定的配方 (即 :药物中间体和
药物成品中的成分或组分和组成比例是恒定的 ) 和固定的剂型。 IND 申请者应尽可能地制
备出足够量的、同一批的植物药产品以满足初期临床试验的需要 ,这一批植物药产品应是同
一个药材来源和 / 或同一个植物药中间体来源。这对于无法获得植物药中间体和成品的生
产和质量控制等信息的申请者来说是至关重要的 ,也是非常切实可行的。如果申请者不能
够实施保证批与批之间的质量控制检验 ,植物药成品的提供者在初期临床试验中 ,使用同一
批或同一来源的产品是消除产品差异和批间差异的最好办法。另外 ,同批的植物药材和中
间体应当有充足的留样 ,以保证将来化学和 / 或药理 / 毒理试验研究应用。同样重要的是 ,植
物药提供者在需要的时候或随着临床研究的深入 ,愿意把生产和质量控制的详细资料提交
FDA。应当从这样的供应者获得植物药产品。如果申请者想说服 FDA 批准其植物产品作
为药物 ,那么上述这些问题是极其关键的。
有时植物药材在临床上根据需要或以开处方的方式发给患者 ,并由患者自己在家里进
行煎制。在临床试验中 ,这样的方式应当尽可能地避免 ,由于患者之间在煎制上存在着较大
差异 ,所以这种作法所得到的临床数据很不可靠。在绝对必需的情况下 ,这样的发放方法也
仅在初期临床试验中可以考虑应用。但是 ,在扩大临床研究中 ,植物药产品 (受试药物 )应当
由固定的生产商在可控条件下进行生产 ,以保证临床研究数据的有效性和可靠性。
如果在 IND 中直接提供已有的临床前和 / 或临床研究资料或将它们作为参考文献附
后 ,那么应当对这些供参照的研究资料中的植物药产品和拟进行临床研究的受试物进行比
较研究 ,如果有可能 ,也应和打算上市的产品进行比较研究 (包括它们相应的药材、药物中间
体和制剂 ) 。
如果将合成或高度纯化的药物或用生物技术制成或用其它天然制备技术制成的药物加
入到植物药产品中 ,根据 FDA 条例和有关指南的规定 ,上述加入物质的 CMC 数据应当另
行描述或提供交叉检索的文献。当动物部位 (如 :昆虫 ,环节动物 ,鲨鱼软骨 ) 或矿物与植物
药复方配伍时 ,应当提供针对这些物质的生产制备和质量控制资料。
有关药材、中间体和 / 或成品的 CMC 资料可以由申请者作为 IND 的一部分内容而提交
或由生产商 (如果生产商和申请者不是同一实体 ) 将上述 CMC 资料纳入药物主体文件
(DMF 文件 )而提交。 DMF 文件是生产商向 FDA 提交的文件 ,DMF 文件可以含有人用药
物的机密资料 (21CFR314. 420 (a) ) 。只有在生产商授权的情况下 ,才可以引用 DMF 文件中
的内容以支持 IND 或 NDA 的申请 ,同样只有获得生产商的认可 ,FDA 方可对其 DMF 文件
进行审评。然而 ,利用 DMF 文件中资料的申请者 ,要对 DMF 文件持有人所提供的药材、中
间体、或药物成品进行验收 ,并有适合的验收检验。
7. 药理和毒理资料
IND 中的药理学和毒理学申报资料的内容和格式见 21 CFR 312. 23 (a) (8) 。临床前药
理学和毒理学的研究对于指导初期临床研究和预示新药潜在的毒性都是大有裨益的。传统
草药或当前市售的植物产品 ,由于它们在人体已经广泛的应用 ,所以 ,与合成药物或高纯化
的药物相比 ,要求它们提供支持其初期临床试验所需的临床前研究资料相对较少。对于那
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些当前未在美国合法上市的植物药 ,但是其制法、加工和应用是采用前人的经验和方法学 ,
已有的资料足以支持其进行初期临床研究 ,而不必进行标准的临床前试验。在初期临床试
验之后、在进行下一期的临床研究之前和申请上市之前 ,通常需要更进一步的药理学和毒理
学的研究。
本文 Ⅶ . C , Ⅷ . C 和 Ⅸ . C 等章节论述了植物药在申请临床研究时应该提供的药理学和
毒理学研究细节。
(未完待续 )
原载 :《中国中药杂志》 2001 ,26 (7) :440
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8. 产品以前的人用经验
根据 21 CFR 312. 23 (a) (9)的规定 ,IND 申请者必须提交在研药物以前的人应用经验。
由于许多植物产品已经上市或进行过临床试验 (尽管这样的研究仅限于少数患者 ) ,所以这
些信息应包括在 IND 申报资料中 ,以供 FDA 对该产品的安全性进行整体评价。本文的 Ⅶ .
A , Ⅷ . A 和 Ⅸ . A 等章节提供了提交植物药前人应用经验有关材料的详细建议。
Ⅶ . 已合法上市的植物产品进行 1 期和 2 期临床研究的 INDs
本章节阐述了已合法上市的和没有引起安全性问题的植物产品在申请 INDs 初期临床
研究时 ,需要申报资料的较详细指南 (有安全性问题的药物参看本文 Ⅷ章节 ) 。本部分也说
明了在一个或多个他国上市但未在美国上市的植物产品在申请 IND 时 ,需要提交的额外材
料。
A. 产品的描述和人应用的文件
1. 所用植物的描述 (312. 21 (a) (3) (i) )
植物产品中的每味植物药材必须提供如下资料 :
·植物、藻、或可见真菌的常用名 ;
·异名 (如 :拉丁 ,希腊 ,英文 ,西班牙 ,中文 )
·科 ,属 ,种 ,变种的名称 ,包括第一个对该种和变种命名的植物学家 (如果知道 ) 。
·活性成分 (对药理活性或治疗效果起主要作用的化学成分 )或特征性指标成分 (用于鉴
别 / 或质量控制的化学成分 )的化学类别 (如果知道 ) 。
2. 应用历史 (312. 23 (a) (3) (ii) , (9) )
申请者应当从历史来源的资料 (例如 :阿育吠陀、中医、尤那尼、锡达中的医学书籍 )和现
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