附录 B 植物药产品的 IND(临床研究申请 ) 原载 :《中国中药杂志》 2001 ,26 (12) :811 3  国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京   100050 评美国 FDA 的《植物药研制指导原则》 叶祖光 3 ,刘保延 ,王智民 最近美国 FDA (国家食品和药品管理局 ) 在网上颁布了《植物药研制指导原则》 ( Guid2 ance for Industry Botanical Drug Products) ,并在全世界范围内征求意见。美国 FDA《植物药 研制指导原则》 (简称《指导原则》 )中的植物药实际上包括我国植物基原的中药 ,由于植物基 原的中药占全部中药的 90 %以上 ,所以这不能不引起我国有关管理部门和中药研制单位的 ·245· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 关注。目前我国正在积极地推行中药的现代化和国际化 ,不少中药的研制单位和生产企业 把中药研制和生产的战略方向由国内转向国外 ,其中美国市场是国内不少单位的主攻方向。 在这种情况下 ,认真地研究《指导原则》是十分必要的。经逐字逐句的阅读和仔细反复的推 敲后 ,现对美国 FDA《指导原则》作一梗概的评述。 1  美国对植物药态度变化的历史沿革 长期以来 ,美国 FDA 根本不承认包括中药在内的植物药是药品 ,因为包括美国在内的 工业发达国家对药品的基本概念是 :化学成分要明确 ,如果是复方制剂 ,其中一种化学成分 的药效学作用 ,乃至它们之间的相互作用对药效及毒性的影响要清楚。在这种传统药品概 念的影响下 ,美国对包括中药在内的植物药很不理解 ,所以不承认植物药是药品。近年来 , 人们逐渐认识到包括中药在内的植物药在卫生保健中的重要地位 ,同时在卫生保健巨额开 支的压力和公众舆论的要求下 ,尤其是在美国国内一些中小企业经过不懈的努力和游说下 , 在 1994 年美国国会通过了《食品健康与教育法令》 (Dieltary Supplement Health and Educa2 tion Act) 。在该法令中明确地将包括中药在内的植物药列为营养补充剂 (Dietary Supple2 ment) ,这是美国 FDA 对植物药态度发生变化的一个重要标志。尽管当时 FDA 只承认植物 药是营养补充剂 ,并未承认植物药是药品 ,但毕竟给予包括中药在内的植物药在美国生产销 售一个合法地位。 由于研制开发化学药的高昂费用以及西医在疾病治疗中的一些固有缺陷 ,如化学药毒 副作用强以及对某些疑难病缺乏行之有效的药物 ,所以人们逐渐重视包括中药在内的植物 药的作用。此外 ,美国食品主管部门启动对植物药的上述举措也促进了美国 FDA 的药品主 管部门对植物药制订相应的政策。在 1995 年美国 FDA 开始酝酿制订相应的植物药管理规 定 ,在 1996 年起草了第一稿《指导原则》草案。此后 ,几易其稿 ,先后在内部出台了第 2 稿 (1997 年 ) 、第 3 稿 (1999 年 )以及现在在网上发布的征求意见的第 4 稿 (2000 年 ) ,2000 年草 案很可能是最后的定稿。《指导原则》的面世 ,标志着美国 FDA 对包括中药在内的植物药的 态度发生了质的飞跃 ,亦即经过多年的犹豫徘徊 ,终于承认植物药是药品。美国政府对植物 药政策的改变 ,为以植物药为主体的我国中药作为药品堂堂正正地进入美国市场创造了良 好的机遇。 2  美国对植物药的认知程度及其相应的技术要求 美国 FDA《指导原则》明确指出 ,植物药不同于化学药 (在本文中是指那些合成药、半合 成药、高度纯化药 ,以及化学结构修饰过的药品及抗生素 ) ,故其技术要求也应不同于后者。 植物药之所以不同于化学药 ,这是由前者本身固有的特点所决定的。美国 FDA 在《指导原 则》中也阐述了植物药的一些特点 : ①植物药的化学组成通常为多种成分的混合物 ,而不是 单一的化合物 ; ②植物药中的化学成分并非完全都清楚 ; ③在多数情况下 ,植物药的有效成 分也并未能完全确定 ; ④在一些情况下 ,植物药的生物活性并不完全肯定、明确 ; ⑤许多植物 药制备和加工的方法学多数源于经验 ; ⑥植物药有着广泛、长期的人体应用经验 ; ⑦植物药 在人体长期、广泛的应用中 ,未发现明显的毒副作用 ; ⑧一些植物药作为保健品或营养补充 剂已在市场上销售。 基于美国对植物药的上述认识 ,所以 FDA 在《指导原则》中对植物药的技术要求有别于 化学药 ,这主要表现在如下几个方面 : 211  临床前研究技术要求标准的宽松 ·345· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. FDA 将临床研究分为两大类 : ①初期临床研究 ( Initial Clinical Trial) ,相当于 Ⅰ / Ⅱ期临 床研究 ; ②扩大临床研究 ( Expanded Clinical Trial) ,相当于 Ⅲ期临床研究。根据所申请临床 研究类别的不同 ,其临床前研究的技术要求也有所不同 ,换言之 ,如果申请初期临床研究 ( Ⅰ / Ⅱ期 ) ,其临床前研究的技术要求可明显降低 ,如果该植物产品以前有着广泛、长期的人 体应史 ,其临床前技术要求可进一步降低。然而对于申请扩大临床研究的申报资料 ,其技术 要求几乎同于化学药。美国 FDA 之所以将植物药的临床研究分为两个阶段 ,理由是 :包括 中药在内的植物药在民间或临床上已长期应用 ,这说明人体对其有较好的耐受性 ,而且其中 必然蕴藏着潜在的治疗价值 ,简言之 ,在安全性相对有保障 ,具有巨大开发潜力的情况下 ,放 松临床前研究的技术要求 ,使这类植物药迅速进入初期临床研究 ,在较严格控制的条件下时 行科学的临床试验 ,以证明该受试物的安全性有效性。我们认为 ,美国 FDA 针对植物药的 特点 ,将临床研究分为两个阶段 ,并将初期临床研究的技术要求适当降低标准 ,是有一定的 科学道理的 ,也是美国 FDA 对植物药采取务实和灵活态度的一个缩影。 212  药代动力学试验的灵活性 多数植物药制剂中有效成分不十分明确 ,或其有效成分不是一个纯化合物 ,而是由若干 成分组成的有效分子群 ,这种情况给其药代动力学试验在技术上带来较大困难。针对植物 药有效物质基础的复杂性和特殊性 , FDA 植物药药代动力学研究采取较为科学的态度 ,他 们建议 :或以植物药中已知的有效成分 ,或代表性的标识成分 ,或主要化学成分进行药代动 力学研究。如果现有的分析化学技术仍不能满足药代动力学检测的需要 ,FDA 建议可用生 物效价检测方法代替分析化学检测方法进行药代动力学研究。 美国 FDA 在制定有关植物药的药代动力学 (包括生物利用度 )技术要求时 ,考虑到如下 3 个因素 : ①植物药的有效成分是否明确 ,它是由单一成分还是由多成分组成 ; ②药材及中 间品组成的复杂性 ; ③现有的分析检测方法是否满足需求。根据受试物的具体情况下 ,可免 做药代动力学或采取变通的方法而代之 ,这些变通办法中包括生物效价检测方法以及临床 疗效强度的评价等方法。 213  植物药复方制剂的特殊性 国内外大量的研究证明 :植物药复方制剂的临床治疗效果一般优于单味药。植物药复 方制剂 ,甚至单味植物药制剂中都含有许多化学成分 ,事实上 ,我们不可能将植物药中所有 化学成分全部搞清。然而 ,美国有关化学药品复方制剂的法规明确指出 ,组成复方制剂的每 一种成分要明确 ,而且每一种成分在复方制剂中所起的治疗作用要清楚。美国 FDA 现在已 经意识到 ,将化学药品复方制剂的技术要求生搬硬套在植物药复方上是不合适的 ,所以《指 导原则》明确指出 ,如果由一种植物的一个药用部位制备的植物药制剂不算是复方制剂 ,而 且 FDA 正在争取将一种植物不同部位所制备的植物药或用若干不同植物所制备的植物药 制剂均列为特例而不受美国西药复方制剂技术要求的制约。例如 ,在临床研究中 ,《指导原 则》指出 ,如果植物药仅由一种植物的某一部分所组成则不必要对其中每一种化学成分的药 效 / 毒性进行临床研究 ,而是将植物制剂作为一个不可分割的整体进行安全性和有效性评 价。由此看来 ,如果植物药制剂可以免除化学药品复方制剂技术要求的约束 ,那么就意味着 美国 FDA 将植物药制剂当作一个整体或相当一个纯品化合物 ,而不是一个西医范畴中的化 学药复方制剂 ,因而也就不一定非要在化学上搞清每个化学成分的组成 ,在药理上搞清每个 成分的药效学作用以及各成分之间的相互作用等。这说明美国 FDA 过去对植物药的那种 ·445· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. “唯成分论” (凡是药品就必须明确其化学成分 ) 的观点已经发生了重大变化。美国 FDA 对 植物药复方制剂的这一政策无疑将有利于中药复方制剂作为药品在美国注册。目前至少是 单味中药制剂 (虽然是单味药 ,但也是由多种成分所组成 ) 将不受美国化学药品复方制剂技 术要求的制约。 214  药学技术要求的灵活性 鉴于植物药化学组成的复杂性 ,美国 FDA 对植物药制剂的定性鉴别和定量含测等质量 标准方面的技术要求不同于化学药。美国 FDA《指导原则》在药学 (CMC2Chemistry , Manu2 fac2ture and Control)项下明确指出 :植物药 CMC 申报资料的技术要求不同于化学药 ,例如 化学药的有效成分能够明确的定性鉴别和定量测定 ,而植物药有时则不能定性和定量地测 定其有效成分 ,如果经研究证明确实如此 ,在其申报 IND ( Investigational New Drng ,新药临 床研究申请 )或者申请 NDA (New Drug Application ,新药证书或生产申请 )时 ,可以不提交植 物药有效成分的定性鉴别和定量测定资料。在这种情况下 , FDA《指导原则》建议采用下述 替代方法来保证植物药的纯度、质量、规格、药效、稳定性和一致性。①其他的检测方法 ,如 指图谱法、标识成分 (不是上述的有效成分 ) 的定性和定量测定、以及生物效价测定法 ; ②一 些质量控制措施 ,植物原药材严格的质量控制以及生产过程中的各工序的控制 (Adequate in2process control) ; ③生产全过程中 ,各阶段的监督和检验 ,尤其要注意对原料药的质量检 验。 用上述替代的质量控制检验方法和生产过程的严格控制等来弥补因不能定性和定量测 定其中有效成分而造成植物药质量控制中的缺憾。此外 ,在植物药质量可控制性和一致性 方面 ,FDA 非常强调对原药材的质量控制和生产全过程 (包括中间品及终产品 ) 的严格控 制。通过这些措施以保证植物药的质量、纯度、效价和批 - 批之间的一致性。 植物药 CMC 具体的技术要求取决于该植物药是否已上市 (尤其是否在美国上市 ) 、安 全性及其在新药研制过程中所处的阶段。其基本原则是 ,已上市的植物药 CMC 技术要求 要低于未上市的 ,在美国上市的要低于在他国上市的 ,初期临床前的 CMC 技术要求要低于 扩大临床研究的。 《指导原则》对植物药 CMC 的技术要求随其类别和阶段不同而有所不同 ,并针对植物 药有效成分不完全清楚这一特点 ,采取一些相应的替代检测方法 ,所有这些值得我国有关部 门参考。 215  药理毒理学技术要求标准的降低 众所周知 ,一些植物药做为营养补充剂在美国市场上已合法销售。根据这一现实 ,美国 将植物药分为合法上市与否两大类 ,上市的植物药再细分为在美国上市和在他国上市的两 个类别。对于已在美国合法上市的植物药 ,而且没有报道存在有安全性问题的 ,其临床前 (指初期临床前 )药理毒理学的技术要求大幅度降低 ,甚至降低到只提供已有的药理毒理学 资料而不必专门再做额外的药理毒理试验。尽管如此 ,仍然要求申报者提供涉及安全性和 有效的文献检索资料。文献的检索分 3 个层次 , ①成品 ; ②处方中各个单味药 ; ③单味药中 已知的化学成分。美国 FDA 将植物药分为上市与否两大类 ,并根据类别不同 ,其相应的技 术要求也随之不同。这种做法比较科学和实事求是 ,值得我国有关部门借鉴。 216  临床研究基本原则同于化学药 《指导原则》指出 ,植物药的临床研究和化学药比较起来没有什么区别 (植物药与化学药 ·545· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 在临床研究方面的不同之处请参见本文的其他部分 ) ,这里主要是指植物药临床研究的基本 原则同于化学药 ,亦即随机、双盲、安慰剂对照 (或剂量 - 反应关系研究 ) 。然而《指导原则》 不主张单一地选择阳性药对照进行等效性试验的临床研究。这提示美国 FDA 在植物药临 床研究中更强调安慰剂对照或剂量 - 反应关系的研究 ,而对阳性对照的临床研究价值表示 怀疑。美国 FDA 这种“重安慰剂 ,轻阳性对照药”的态度 ,单纯从评价药物的作用来讲是科 学合理的。在临床研究中 ,如果仅有阳性对照而未有安慰剂对照 ,则有假阳性的危险 ,这种 情况在包括中药在内的植物药临床研究中尤为突出。假如在临床研究中选择了一个名为有 效实则无效的上市中药做为阳性对照药 ,而受试药的疗效是通过对其一系列的观察指标数 值或百分率和“阳性”药组进行比较而确定的 ,而且受试药组和阳性药组的临床疗效比较又 无显著性差异 ,好么就有可能引出一个假阳性的结论 ;受试物对某一适应症有疗效。实际上 阳性药是无效的 ,阳性药组一系列观察指标的改善仅是安慰剂的作用。在这种情况下 ,受试 药也是无效的。这一点应当引起我国中药临床药理学家和有关管理部门的高度重视。换言 之 ,中药临床研究中 ,在伦理道德的允许下 ,应尽量设安慰剂对照 ,如果不能设安慰剂对照 , 也应在临床方案的设计中注意防止假阳性的产生 ,例如通过对受试物量 - 效关系的观察等。 3   《指导原则》存在的问题及其修改意见 311  接受包括中药在内的植物药 ,不接受中医理论 中医在诊治疾病方面有着自己独立、系统和完整的理论体系 ,只有在中医理论指导下应 用的药品 ,才是名符其实的中药 ,美国 FDA 及其《指导原则》承认了植物药属于药品 ,这便意 味着也承认并接受了植物基原的中药为药品。然而我们必须清楚地看到 ,美国 FDA 仅是简 单地将植物基原的中药归属于植物药的范畴而接受 ,换言之 ,他们所认可的仅是植物药 ,而 不是中药。这说明 FDA 并不承认中医药理论体系 (事实上他们也不懂或也不甚了解 ) ,在他 们眼里 ,中药只不过是一个植物药或天然药物而已。这提示即使中药在美国注册成功 ,也只 是一种新的植物药在美国上市 ,而绝不可能在美国临床上用中医理论指导下使用之。在这 种情况下 ,“中药”已是“盛名之下其实难符”。对于这一点 ,我们应当有一个清醒的认识 ,亦 即真正意义的中药国际化 - 走向国际市场是一项任重道远的艰巨任务。中药走向世界困 难 ,中医理论走向世界而且被人们所认可则更加困难。其症结在于如何进行深层次的基础 研究 ,从而能用被世人所认可、接受的现代科学化的语言来表述中医理论。此外 ,如何使医 学界能逐渐接受医学理论体系的多元化 ,亦即 ,既有西医药的理论体系 ,也应承认其他的传 统医学 ,如中医理论体系 ,这是一项非一蹴而就的工作 ,也是需要我们中医药界不断努力方 可达到的目标。 312  植物药复方制剂政策的矛盾性 美国 FDA 将植物药分成 3 个层次 : ①单一植物的单一部分所组成的植物药 ; ②单一植 物的若干部分所组成 ; ③若干种植物所组成。美国 FDA 的态度是 :对单一植物的单一部分 组成的植物药的技术要求放松 ,可不按化学药复方制剂对待 (见前文 ) ,而其他两类植物药仍 按化学药复方制剂那样来要求。而中药制剂多为多味植物药组成的中药复方 ,所以美国 FDA 这一规定对中药在美国注册甚为不利。《指导原则》中的原文是 :植物药产品如果其植 物基原仅是某一植物的某一部分 (如某一植物的叶、花种子等 ) 可不视为复方药品。而植物 药产品如果其植物基原是由某植物的两个或更多部分所组成 ,或由两种或更多植物所组成 均作为复方药品处理 ,必须受美国有关西药复方制剂技术要求的约束。 ·645· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 美国化学药复方制剂技术要求的核心是要证明 :复方制剂中每一种成分或有效部分具 有什么药效学作用 ,这一要求完全不适合中药制剂 (单味药或复方药 ) 。因为无论是单味中 药制剂 ,还是复方中药制剂 ,其中都含有大量的化学成分 ,目前二者都很难鉴定清楚其全部 的化学成分 ,更不可能逐一对每个化学成分进行药效学研究。从化学成分而言 ,单味药和复 方制剂都是由多成分所组成。此外 ,从化学成分的复杂性和多样性角度看问题 ,二者也没有 本质的区别。然而《指导原则》认为 ,单味植物药制剂可以不受化学药复方制剂有关技术要 求的制约 ,而复方制剂仍然按化学药复方制剂的技术要求进行管理 (见上述 ) 。这反映了美 国 FDA 对植物药复方制剂的两重性和矛盾性 ,美国 FDA 的这条规定不利于中药复方制剂 在美国的注册。因此我们建议将这条更改为 :“植物药产品如果其植物基原是某种植物的一 个部分 (如叶、枝干、根或种子 )或几个部分 ,或若干种不同植物所组成 ,均不属于复方药品的 范畴”。 313  植物药 Ⅲ期临床研究前的技术要求居高不下 尽管 FDA 对初期临床前研究的技术要求明显降低 ,但对申请扩大的临床研究 ,则其技 术要求基本同于化学药。 FDA 实际上对植物药的前研究采用二步法 :第一步是初期临床前 研究 ,在这一阶段 ,有关技术要求适当放松。然而当完成初期临床研究 ( Ⅰ / Ⅱ期 )之后 ,便进 入第二阶段 ;申报扩大临床研究 ( Ⅲ期 ) ,这一阶段申报资料则要求严格。 FDA《指导原则》明 确指出 ,并不能因为以往的人用药历史而降低技术要求 ,其技术要求基本同于化学药 ,例如 , 要提供符合 GL P 标准的安全性评价的动物试验资料 ,其中包括“三致”实验。 针对美国这一立场 ,我们应通过各种渠道 ,力争中药的技术要求不仅在初期临床前研究 中放松 ,而且在 Ⅲ期临床前研究中也应适当放松。其理由为 : ①在此阶段 ,实际上已经完成 Ⅰ或 Ⅱ期临床研究 ,受试物的安全性和有效性已在人体试验中 (初期临床研究 ) 进行了初步 评价和认定 ; ②该中药制剂有着广泛和长期的人体应用史 ,而且根据以往的临床应用实践 , 未发现受试物有任何毒副作用。在满足上述两个条件的情况下 ,扩大临床前研究的技术要 求 ,尤其是药理毒理学方面的技术要求应适当降低标准。 314  植物药的一些技术要求内外有别 如前文所述 ,美国将已上市的植物药分为美国上市的和在他国上市的两类 ,对在美国上 市植物制剂的技术要求明显地低于在他国上市的植物药。《指导原则》明确指出 ,在他国上 市的植物制剂需要提供更多的药理毒理学试验资料 ,尤其是安全性评价资料 ,根据植物药的 适应症、拟临床应用的剂量以及人体应用史等因素来评判临床前药理毒理学资料是否足以 支持该植物药进入初期临床研究。在临床研究中 ,对于已在美国合法上市的植物制剂 ,由于 其临床用量被认为是适宜的 ,而且是为患者良好耐受的 (至少连续服用几个月没有安全性方 面问题 ) ,所以初期临床研究中只要对其有效性进行观察研究即可 ,没有必要进行规范的 Ⅰ 期临床研究。而对于在他国上市的植物药制剂 ,其临床研究的技术要求要明显严于上述。 至于是否要做 Ⅰ期临床研究 ,以及在初期临床研究中如何进行安全性评价 ,要根据该植物药 已有的药学、药理学、毒理学申报资料、适应症、剂量以及其他相关资料等具体情况而做相就 除经之外 ,还要求申报单位提供该植物药在他国上市的年销售量、服用者数量的估计以及不 良反应的发生率等。这与已在美国上市植物制剂的技术要求相比 ,要严格得多。世界上绝 大数发展中国家的传统植物药一般没有经过严格的审评手续和官方批准而在民间广为使 用 ,在这些国家 ,传统的植物制剂未进行严格的药学、药理毒理及临床等研究 ,因而其安全 ·745· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 性、有效性和质量可控性缺乏必要的科学依据。因此 ,对这些国家上市的植物制剂 ,美国 FDA《指导原则》在技术要求上区别对待 ,有其合理性 ,但对我国的中药制剂却很不公平、合 理。我国的中药制剂一般在国外注册之前均已合法在中国上市。在上市之前我国研制单位 在药学、药理毒理及临床等三个方面做了大量的研究工作 ,而且经过国家有关政府部门和药 审中心的审评 ,符合有关技术要求后批准上市 ,而其他国家的植物药一般均缺乏严格的系统 审评和正式的官方批准。我们应当充分利用我国中药制剂这一优势 ,建议 FDA 对经植物药 注册的政策法规和技术要求比较健全的国家所批准而合法上市的植物药 ,应同于在美国上 市的植物制剂而同样降低技术要求。此外 ,力求 FDA 接受外国的临床研究 ,如果这些临床 研究是严格控制的 ,而且符合国际认可的 GCP 标准 ,无论是 Ⅰ / Ⅱ期 ,还是 Ⅲ期临床研究资 料均应当接收和受理。如果美国能接受这一点 ,就意味着我国药监局药审中心正式批准的 中药新药 ,可以在美国直接申请新药证书或直接申请 Ⅲ期临床研究 ,使我国研制的中药制剂 以快捷、高效的方式在美国注册上市。 315  指纹图谱及质量控制要求的合理性及其不足 由于植物药中有效成分的复杂性 ,所以用常规的分析化学方法不能满足植物药定性鉴 别和定量含测的需要。美国 FDA 建议采用指纹图谱的方法对植物药进行定性鉴别和定量 含测等质量控制试验。在植物药的质量控制试验中是否采用指纹图谱技术 ,取决于该植物 制剂是否已经上市以及是处于哪一期的临床研究。对于申请初期临床研究的植物制剂 ,如 果它是已上市的 ,那么在其质量控制中 ,无论是原药材和原料药 ,还是成品均不用指纹图谱 进行定性和定量的检测 ;如果在申报初期临床研究之前未上过市 ,就要对该植物制剂的原料 药和成品采用指纹图谱进行定性鉴别 ,但对原药材并未做要求。对于申请扩大临床研究的 植物药 ,就要对其原药材、原料药和成品采用指纹图谱的方法进行定性鉴别和定量含测等质 量控制试验。在 Ⅲ期临床研究结束前 ,尚须采用指纹图谱方法对植物药批一批质量的一致 性以及稳定性进行考察。 从 FDA《指导原则》上述技术要求中 ,我们清楚地看到 : ①对已上市植物制剂质量标准 的技术要求低于非上市的植物制剂 ; ②质量控制的技术要求随着植物药在新药研制轨道上 的进展而逐渐提高 ; ③在申请扩大临床研究时 ,无论该植物制剂是否已上市 ,其质量控制的 技术要求均相同 ,而且均严于初期临床前的申报资料。 美国 FDA 对植物药质量控制的技术标准采用循序渐进的作法是合理的。在 Ⅲ期临床 结束前 ,对植物药成品批 - 批质量一致性的技术要求中提出 :“原料药中所有化学成分均需 运用光谱和 / 或色谱的指纹图谱进行定量和定性的对比研究。”由于对包括中药在内的植物 药中的所有化学成分进行定量研究在技术上颇具难度或是不可能的 ,因而《指导原则》这一 技术要求有些过分 ,并给中药在美国注册带来难度。基于这种考虑 ,应当争取将原文中的 “所有的”改为“尽可能多的有关成分” ,将“定量和定性的对比研究”改为“定量或定性的对比 研究”。 综上所述 ,美国 FDA《指导原则》经历了较长的时间过程才得以面世 ,它的出台是方方 面面努力的结果 ,其中包括我国中医药界的学者和管理人员长期以来对美方不断的宣传和 所做的工作。为了使《指导原则》更切合中药的实际情况 ,我们现在有必要进一步开展学术 交流 ,加强向美方尤其是向美国 FDA 宣传和解释中医中药的特点及其在疾病防治中独特的 优势 ,使美方能够更好地理解中医中药的理论和实践 ,从而为进一步修定《指导原则》做好铺 ·845· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 垫。其目的在于删掉《指导原则》中那些不符合中医中药特点的内容 ,同时保留那些切合实 际的合理部分。 原载 :《中国中医药信息杂志》 2001 ,8 (4) :1 3  中国医学科学院药用植物研究所 3 3  沈阳药科大学 中药药效评价的“水闸门”法 王智民 ,杜力军 3 ,毕开顺 3 3    [摘要 ]   疾病是由于各种致病因素的综合致病力超过人体免疫力 ,并达到发病阈值以上的结果。化 学药品一般作用于疾病的某一发病环节 ,阻断病理过程 ,达到治疗疾病的目的。利用不同的药物作用于疾 病的不同环节上 ,使综合致病力降低到疾病发病的阈值以下 ,使人体的免疫力足以对抗致病力时 ,疾病就 能得以控制 ,达到治疗的目的。为了评价多种药物对疾病不同环节的综合作用 ,本文提出了用“水闸门”评 价的一般方法 ,该方法把病理过程的各个阶段分为顺式途径和旁路途径两种 ,并初步提出了两个数学模 型 ,以期说明用若干中等作用强度的药物对疾病各环节的阻断而达到的治疗效果 ,并不一定弱于那些对单 靶点有高强度作用的药物的治疗作用。从而说明中药和中药复方中多种成分对疾病发病过程的不同环节 或不同的靶点作用的综合性 ,解释中药或中药复方药效的科学内涵。 [关键词 ]   水闸门评价方法 ;顺式途径 ;旁路途径 ;病理环节 ;中药 笔者认为中药现代化的关键性问题是 :中药 (复方 )质量的可控性研究、中药 (复方 )综合 药效学评价方法和临床综合疗效评价方法的建立。质量可控性研究已得到有关部门的重视 和大力资助 ;但建立中药综合药效的评价方法 ,并取得国际认可 ,不仅是中药现代化的关键 , 同时也必将带来药物有效性评价研究体系的革命。笔者就此谈点不成熟的看法 ,仅供参考。 评价中药和中药复方有效性 ,不能简单的套用西药的评价方法。因为对于特定的药理 作用 ,大多数中药的作用强度远低于同类化学药品 ,这一点是无疑的。因此 ,FDA (美国食品 管理局 )按照西药的一整套评价新药的方法评价中药 ,可以预计植物产品要通过 FDA 的药 物批准将是非常困难的。 但是 ,某些中药 (植物药 )的整体作用并不比化学药品差。例如 :某中药治疗附件炎 ,利 用活血化瘀 ,消肿止痛的治疗就比西药单纯的抗生素的效果要好。这是因为抗生素是杀菌 抑菌 ,但对于无菌性炎症就无效了。再加上抗生素的耐药性的问题 ,使得西药对此类疾病一 筹莫展。该药的活血作用本质可能是利用中药的某些成分 (合适的亲水亲酯比 ) 能够通过 “生殖屏障”达到化瘀 (消除炎症递质 ,抑制 PG合成酶等 )使病逐渐被吸收 ,同时加上止痛作 用 ,治疗的效果颇佳。这说明评价药物作用不能仅看对单靶点或单受体的作用。 要想使中药得到国际承认 ,我们只有用数据向世人说明中药治病有效的科学性 ,其中重 ·945· ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. 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