第一章 概 论?????????? 第一节 基本概念及沿革 一、基本概念 军事卫生毒理学(military hygienic toxicology)是一门研究军事毒物及相关环境因素对机体的有害作用、作用机理及为促进部队指战员健康提出防治措施的科学。军事卫生毒理学来源于毒理学，是毒理学的一个重要分支。毒理学从发展过程分为经典毒理学和现代毒理学。 经典毒理学(classical toxicology）是研究化学物质的测定、事故、特性、效应和调节的中毒有害作用机理和保护作用的一门学问。主要研究内容是外源性化学物的有害作用及机理。基本上包括两个方面：其一，毒性的质和量的评价(或评定）。所谓质的评价是指引起有害作用的能力，而量的评定是毒物的剂量效应关系等；其二, 研究在一定条件下的作用机理。 现代毒理学(modern toxicology）是研究环境物理、化学和生物因素对生物体毒作用性质、量化机理和防治措施的一门科学。包括毒性作用机制、毒素和毒性测定、化学物质毒性分级、各种应用毒理学如军事毒理学、卫生毒理学和机制毒理学为制订法规、申报药品和保健食品提供必备的权威性研究资料及环境因素的危险性评价。比如，环境污染物、食品、食品资源、食品添加剂、劳动和军事环境中接触的各种形式的环境因素, 以及特殊环境下的不利影响。军用战剂、核素、微波、激光、次声等物理因素和生物因素，如细菌毒素、动物毒素、植物毒素、病毒、有害基因活性产品等对机体的有害作用和防治措施等都是现代毒理学的重要研究内容。现代社会中，人们也利用毒理学知识，对毒物具有选择性毒性研制开发抗肿瘤、灭害除草等药物。 军事毒理学（military toxico1ogy）是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究军队平战时环境因素和军事作业中外源化学物特别是化学武器的有害作用及机理、防治和急救措施的科学。简言之，它主要研究卫生学范畴的外源化学物和生物物理因素的有害作用、机理和防治措施, 属于毒理学的一个分支，与卫生毒理学的研究内容在军事环境因素上有交叉。 卫生毒理学(hygienic toxicology）卫生毒理学的基本概念是从卫生学角度，利用毒理学的概念和方法，研究人类生产和生活可能接触的环境因素（理化和生物因素）对机体的生物学作用，特别是毒性损害作用及其机理和防治措施的科学。为工业毒理学、环境毒理学、食品毒理学的统称。卫生毒理学又称预防毒理学，属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。毒理学是从医学角度研究化学物质对生物机体损害作用的科学。 环境和环境因素 所谓环境（environment）是指人群赖以生活和劳动并与健康有密切关系的自然环境和社会环境的总体，环境总体中的要素即为环境因素（environmental factor）包括理化和生物因素。 外源化学物（xenobiotics）是存在于外界环境中，而能被机体接触并进入体内的化学物；它不是人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质。近来，确切的概念应称为“外来生物活性物质”。 有害作用（reverse effect）一般认为是指引起机体形态、机能、生长发育和寿命的改变；或引起机体平衡稳态失常及某种功能容量的降低，或引起机体对外界应激状态代偿能力的损伤、致易感性增高，或生理、生化代谢异常。有害作用是与健康或正常相对的一个概念。 有害与正常的确定，往往参照机体许多指标的正常值范围。正如上述，“正常”仅有相对意义。在实际工作中，可按目前认识和检测水平选定一群健康或正常的个体， 进行某些观察指标测定，以其平均值±2个标准差为正常值范围，也有人称之为参比值（reference va1ue）[hcx1]。 当无正常值可比时，则应将施加因素的处理组与同等条件下不施加因素的对照组[hcx2]相比，具有统计学显著差异（P＜0.0 5）时 ，应认为是异常。这是毒理学实际研究工作和实践中经常采用的方法。 “三致”作用（Mutagenesis,Teratogenesis,Carcinogenesis） 指致突变、致畸、致癌作用。随着科学技术的不断发展和人民生活水平的不断提高，人们接触的各种各样的环境有害因素特别是化学物质越来越多。其中，有许多是对人体有害的。例如，工业污染，造成城市中聚集大量煤烟和煤焦油，长期接触的人很容易患阴囊癌；孕妇经常接触有害因素，可引起胎儿易致畸；甲醛可以破坏DNA的碱基，造成基因突变。这些由于环境有害因素引发的“三致作用”，是毒理学研究的热点之一。 二、毒理学的历史沿革及其发展 毒理学是一门既老又新的学科。有人将其形成发展的历史分为古代、中世纪、萌发和现代四个发展阶段。古代人类应用动物毒汁或植物提取物用以狩猎、战争或行刺，如我国用作箭毒的乌头碱就已经为毒理学的形成奠定了基础。中世纪古希腊、古罗马和古埃及的文献中，也有关于有毒植物和金属毒物中毒等记载，如伞形科有毒草类植物（毒芹、钩吻叶芹等）、蛇毒、硒、砷、汞、铅、铜等金属。在中国古代医学文献中，“神农尝百草”是鉴别药物与毒物的典型记载，为资料积累期。15世纪瑞士医学家Paracelsus提出了药物与毒物的区别点是剂量的见解为毒理学的萌发期。近代毒理学的形成则始于十八世纪下半页，西班牙人0rfiia（1787～1853）对当时认为有毒的物质用狗做实验验证，成为实验毒理学的先例。以后的100多年，随着医学与自然科学的发展，毒理学逐渐形成。应用各种基础学科，提出了各种假说并进行测试，初步建立了毒理学的理论，经典毒理学开始发展。二十世纪以来，不仅由于各学科的进一步渗透，还由于工农业的发展，以及军事技术的发展和武器装备的更新，大量化学物进入人类生存环境，破坏了生态平衡，造成了环境污染。由于环境的污染出现了直接或间接的中毒事故，均促进了毒理学的发展。现代，随着客观发展的需要和相关学科飞速发展，毒理学已经成为研究环境因素的有害作用和机理及防治措施的现代毒理学。 军事卫生毒理学则脱胎于毒理学，是适应现代军事斗争、和平时期军队建设和国家经济发展的需要应运而生，是军事毒理学和卫生毒理学的交叉融合发展形成的。 由于化学武器在战争中的使用，对参战人员的医学防护成为军事后勤卫生保障的重要研究课题，军事毒理学便由此产生。化学武器大规模使用始于第一次世界大战（WWⅠ）。使用的毒剂有氯气、光气、双光气、氯化苦、二苯氯胂、氢氰酸、芥子气等多达40余种，毒剂用量达12万吨，伤亡人数约130万，占战争伤亡总人数的4.6％。 　　第二次世界大战全面爆发前，意大利侵略阿比西尼亚时首次使用芥子气和光气，仅在1936年的1～4月间，中毒伤亡即达到1.5万人，占作战伤亡人数的1/3。 　　第二次世界大战（WWⅡ）期间在欧洲战场，交战双方都加强了化学战的准备，化学武器贮备达到了很高水平。各大国除加速生产和贮备原有毒剂及其弹药外，并加强了新毒剂的研制。其中，取得实质性进展的则是神经性毒剂；在亚洲战场，日本对我国多次使用了化学武器，造成大量人员伤亡。 　　从WWⅡ结束至今，世界上局部战争和大规模武装冲突不断发生，其中被指控使用化学武器和被证实的有美侵朝战争、美侵越战争、原苏联入侵阿富汗等。80年代初开始的两伊战争，伊拉克在进攻失利、失去主动权的紧急时刻使用化学武器对扭转被动局面、最终实现停火发挥了重要作用。 　　化学武器是国际公约禁止使用的非常规武器。如1899年和1907年的两次海牙会议，1925年日内瓦议定书以及前不久（1993）联大通过的《全面禁止和彻底消毁化学武器公约》等。我国政府和人民一贯主张禁止使用大规模杀伤性武器，恪守《公约》，为维护世界和平作出了重大贡献。 但是，只要有战争，化学武器的威胁就存在，变相、变种的化学武器也会不断产生。虽然化学武器、核武器禁止使用，美国还是在科索沃战争中使用了贫铀弹。况且霸权主义者、战争狂人也会始终把化学武器当作一种威慑力量。 　　和平时期，军队的自身建设中也会不断遇到环境因素有害作用的影响，军队还要参加地方经济建设，有许多毒理学的课题有待于攻克。随着经济的发展，面对环境、食品等农药污染，有害因素大量增加；加之，研究手段的提高、相关学科的渗透，人类对生存环境和生存条件的要求提高，卫生学的问题日益突出，卫生毒理学便成为倍受重视的学科。由于自身学科领域的快速发展，卫生毒理学便成为医学门类中不可或缺的独立学科专业，成为国家经济生活、立法、医疗保障、环境改善、提高生活质量的重要学科领域。军事卫生毒理学的发展简史可概括为： 毒理学 经典毒理学 外源化学物 毒性 军事毒理学 军事毒物 机理 评价 现代毒理学 卫生毒理学 军事卫生毒理学 防治措施  ? ? ? 第二节 军事卫生毒理学的任务、内容和方法 一、军事卫生毒理的任务和内容 军事卫生毒理学的任务是阐明军事环境因素的有害作用，包括毒性作用的性质、发生的规律及其机制，以及评价此种有害作用的方法。并在此基础上探讨环境因素，特别是外源化学物对机体健康损害的早期生物监测和医学监护及防治的方法，研究预防措施，为制订卫生标准和总部卫生管理机构决策提供科学依据。军事卫生毒理学的任务、内容主要根据军队实际需要，分别借鉴于军事毒理学和卫生毒理学的主要研究任务和内容。 卫生毒理学作为毒理学的一个分支，其主要研究内容和方法是采用一般毒理学基本原理，对军事和与军事相关的卫生学环境作为研究工作的出发点和服务对象，这是军事卫生毒理学区别于其他分支毒理学的重要差异。主要包括三个领域，即描述毒理、机制毒理、管理毒理。描述毒理学是直接应用毒性试验以提供安全性评价和管理要求所必需的毒理学资料。为此，专门设计相应的毒理试验程序和方法以获得毒性资料，用以评价在接触某种有害因素时的个体和群体有害作用的危险度。值得注意地是，描述毒理学研究的内容不仅限于对人的危害，也包括对环境生态平衡受到干扰影响的性质和程度，作出安全性评价以及研究有效的防护措施。军事毒理学任务的重点是化学武器的性质、中毒机理和毒理作用，特别是研制有效的防护和急救措施。机制毒理学是阐明所研究的环境有害因素如何对机体产生毒性作用。研究结果有助于建立敏感的预测试验，用于危险度评定，设计及生产安全的化学物，提出物理、生物因素的有害作用的防护措施。管理毒理学是根据描述毒理学提供的资料，决定该环境因素及化学物在进入人类环境或市场时，是否有充分的根据表明是低危险度或安全的。 二、军事卫生毒理学的研究方法 研究方法主要包括生物试验（bioassay）和人群调查。由于毒理学必须阐明环境因素对生物体的作用，因此必然要求应用各种生物体（living organism）作为实验材料。在毒理学中可用作生物试验的有各种哺乳动物、水生动物、植物、昆虫、微生物等，但是，最常用的仍是哺乳动物，如小鼠、大鼠、狗、家兔、豚鼠和猴等，根据不同的毒理学试验要求，选用不同的动物。动物实验方法是军事卫生毒理学的主要实验方法，可采用整体动物、离体的动物脏器、组织、细胞、亚细胞甚至DNA进行。根据采用的方法不同，可分为体内实验（in vivo tests）和体外实验（in vitro tests）；也可分为微观（实验室）研究和宏观（群体和环境生态发育）研究。体内实验法,又称整体动物实验。使试验动物在一定时间内，参照人体实际接触一定剂量的环境有害因素，包括受试化学物的途径、方式和方法，然后观察动物可能出现的形态和功能的变化，研究毒理学作用及机理的实验方法。 动物体外实验法，是利用离体器官、组织及所分离的细胞（称为原代细胞）或经多次传代培养（称为株）的细胞，在保持器官、组织处于生活状态下（或使细胞处于存活条件下），与受试因素接触，按实验研究的目的，观察不同终点（end–point）毒性反应的实验方法。体外实验的优点是省时，耗费低，并容易控制实验条件。 人群和现场调查, 即采用流行病学和卫生学调查的方法，根据已有的动物实验结果和环境因素如化学物的性质，选择适当的指标，观察生态环境变化和受试因素接触人群的因果关系、剂量一反应关系，进一步验证实验室的研究结果。同时根据事故发生的性质，按照卫生学方法列出现场调查提纲，进行现场调查，采样测定，综合分析，找出事故原因和造成损害的环境因素，制订防护措施。此外，也应注意积累职业性接触或发生意外事故等极为宝贵的人体观察资料，对于判断和确证实验室的基础性研究结论具有重要意义。 ? 第三节 毒物的特殊存在形式-化学武器 一、化学武器定义 化学武器（chemical weapon）是化学战剂、化学弹药及其施放器材的合称。应用各种兵器，如步枪、各型火炮、火箭或导弹发射架、飞机等将毒剂施放至空间或地面，造成一定的浓度或密度用以攻击敌方，从而发挥其战斗作用。 化学战剂（chemical warfare agents，CWA）或简称毒剂：军事对抗中用以杀伤对方有生力量、牵制和扰乱对方军事行动的有毒物质的统称。CWA是构成化学武器的基本要素。 化学弹药（chemical munitions）：装填有CWA的弹药，合称为化学弹药。见下页图。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 二、化学武器致伤特点 　　化学武器致伤特点是由构成化学武器的基本要素—CWA所决定的。与常规武器比较，其特点有： 1、毒性作用强 　　化学武器主要靠CWA的毒性发挥战斗作用。化学战剂多属剧毒或超毒性毒物。其杀伤力远远大于常规武器。据WWⅠ战场对比统计，化学战剂的杀伤效果为高爆炸药的2～3倍。近代化学武器的发展，已使毒剂的毒性比WWⅠ所用毒剂的毒性高达数十乃至数百倍，因此在化学战条件下可造成大批同类中毒伤员。 2、中毒途径多 　　常规武器主要靠弹丸或弹片直接杀伤人员。化学武器则可能通过毒剂的吸入、接触、误食等多种途径，直接或间接地引起人员中毒。 3、持续时间长 　　常规武器只是在爆炸瞬间或弹片(丸)飞行时引起伤害, 化学武器的杀伤作用在毒剂施放后不会立即停止损伤。其持续时间取决于CWA的特性、袭击方式和规模以及气象、地形等条件。 4、杀伤范围广 　　化学袭击后的毒剂蒸气或气溶胶（初生云）随风传播和扩散，使得毒剂的损伤范围远远超出释放点。染毒空气能渗入要塞、堑壕、坑道、建筑物、甚至装甲车辆、飞机和舰舱内，从而发挥其杀伤作用。显然, 对于常规武器具有一定防护能力的地域和目标，使用化学武器则更能奏效。化学武器的这种扩散“搜索”能力，不需高度精确的施放手段。因此, 对打击对象的方位不确切的小目标袭击，使用化学武器比使用常规武器成功的可能性更大。 第四节 毒理学的发展趋势 军事卫生毒理学的发展有自身发展的独特趋势，由于军事斗争的复杂性，尚很难作出概括，但是，可以肯定地说，其发展主要依附于毒理学的发展。毒理学的发展趋势为： （一）目的延伸 由单纯研究环境因素的有害作用机理到利用其毒性防治疾病和除草灭害。已往毒理学研究的目的主要对有害因素包括机理作出评价。而今，则利用毒理学知识，对化学品、生物因子通过修饰，可以作为抗肿瘤等疾病的治疗作用，而副作用相对减轻；再者，有些除草剂、灭害剂则正是利用某些物品具有选择性毒性的特点，研制成功的。 （二）内容广泛 由单纯研究环境因素的有害作用机理和安全性评价扩展到研究防护措施。已往的研究侧重于描述毒理研究，通过实验室研究结果对某一化学品作出安全性评价，现在则更偏重于对救治方法、防护措施及装备研究。 （三）对象扩大 由单纯研究化学因素对生物体的影响扩展到物理因素和生物因素的作用。已往毒理学主要研究外源化学物对机体的影响机理，现在逐渐扩大到研究物理如，辐射、微波、次声以及冷、热、高有害因素和生物毒素如，动物毒素、细菌毒素、有害基因工程产品等的影响。 （四）层面深入 由单纯研究环境因素对整体、器官等水平的影响扩展到分子水平的作用。随着分子生物学引入毒理学，进一步揭示了外源化学物的分子结构与生物大分子的关系；并可应用分子探针研究化学物的毒性，使我们有可能观察到低剂量下的毒性反应。应用酶学、核酸、染色体分析与基因合成技术等研究毒物作用机制。 （五）范围拓展 由单纯研究环境因素对神经系统等作用扩展到对精神心理行为的的影响。神经科学的发展，也促使了神经毒理与行为毒理的结合。 （六）技术提高 由单纯研究经典毒理学方法延伸到遗传、免疫、生态多学科方法技术的引入。随着与生命科学有关学科的发展，如自由基生物学、生物化学、生物物理学和分子生物学、免疫学、发育生态学、遗传学等学科的新方法进一步引入到毒理学中，使研究方法和手段大大提高。 （七）战剂多元 军事毒剂由一元化学武器向二元化学武器过渡。研制二元化学弹药早在第二次世界大战前就已提出。所谓二元化学弹药是将两种无毒或低毒的前体化合物分别装入弹体隔层内，只在弹药发射或爆炸过程中两种组分迅速作用生成一种新的毒剂，这就是二元化学武器（binary chemical weapons）所使用的二元弹药。美军研制的二元化学弹药有沙林二元弹和VX二元弹。从毒剂战斗状态上讲，二元化学武器与一元化学武器相比并无太多的优越性。因为二元弹的复杂结构会占据弹体空间，毒剂装填相应减少，炮弹到达目标时毒剂的生成率仅达70％～80％，故二元弹的有效质量低，由此产生的杀伤范围小；不过二元弹的优点是能排除毒剂生产、弹药装填、运输及储存中的危险，且销毁方法简单（生产或销毁一元化学弹药的工作艰巨复杂）。还有，引入二元系统后，化学武器将进入一个新的阶段。敌人可利用二元技术更便于掩盖自己的企图，对此，不能不引起我们的注意。 （八）种类增加 以上为外军装备的主要化学战剂，其中又以神经性毒剂和芥子气为主体。为了增强毒剂毒性和改进其使用性能，有些国家还研究了毒剂的混合使用、胶粘化和微包胶等技术。 当前，毒理学发展的主要趋势是：①与相关学科进一步相互渗透。②毒理学进入分子水平。③形成毒理学的分支学科越来越多、越来越细。总之，毒理学的发展与其它学科一样，总是循着由宏观至微观，整体至局部，分析至综合，理论至应用的规律，循环往复地深入发展。 (海春旭)