第十一章 氰类毒剂与窒息性毒剂 氰类毒剂与窒息性毒剂的中毒机理有较多相同之处，二者皆为氧利用受阻，引起细胞呼吸链功能降低，ATP合成减少。所不同的是氰类毒剂是氰离子(CN-)络合铁离子造成呼吸链阻断(细胞内窒息)，电子与质子无法传至最终受体氧分子，而窒息性毒剂是由于外呼吸阻塞造成供氧不足（细胞外窒息），使细胞内呼吸链电子和质子传递缺乏氧受体而中断。 第一节 氰类毒剂 氰类毒剂(cyanide agents)主要指含CN-的一类毒剂, 也称作全身性毒剂(systemic agents)。包括氢氰酸(hydrogen cyanide，HCN)和氯化氰(cyanogen chloride，CICN)。此类毒剂施放后呈蒸气态，经呼吸道吸入，作用于细胞呼吸链末端细胞色素氧化酶，使细胞能量代谢受阻，供能失调，迅速导致机体功能障碍。由于氰类毒剂毒性强，作用快，为速杀性毒剂，但其杀伤作用持续时间短，故又称暂时性毒剂。 第一次世界大战期间，法军在索姆（Somme）前线首先使用了氢氰酸，由于当时释放技术差，难以造成有效杀伤浓度，加上德军装备有防护面具，故未收到预期效果。1984年震惊世界的印度博帕尔（Bhopal）事件，泄露的异氰酸甲酯（MIC），在200 0C高温下分解释放出氢氰酸，造成52500多人伤亡和20万人受类，是历史上毒剂伤亡人数最多的事件。氢氰酸具有较强隐蔽性和速杀作用。平时作为化工原料大量生产和贮存、来源丰富、战时可直接转化为化学战剂，1972年联大裁军委员会会议把氢氰酸列为“双用途毒剂”，加上该类毒剂具有较强的穿透滤毒罐的性能，外军均把它列为制式毒剂。 氢氰酸及其盐类，平时广泛用于化纤、电镀、合成橡胶、有机玻璃、制药、肥料、冶金、灭鼠及杀虫等。在生产和使用时常有中毒发生。自然界一些蔷薇科植物的种子如杏、李、桃仁以及大戟科植物木薯的根、茎、叶中都含有氢氰酸的有机衍生物苦扁桃仁甙(amygdalin），若处理不当，食后在体内酶催化作用下分解，放出氢氰酸，也可引起中毒。如100g苦杏仁分解释放氢氰酸100～250mg，氢氰酸致死剂量为60mg，故口服十几颗苦杏仁即可引起儿童中毒。 氯化氰不但具有氰化物的高毒性，而且低浓度也具有强烈的催泪作用和急性及迟发性的肺部刺激作用，可导致肺水肿，与窒息性毒剂非常相似。氯化氰有较高的蒸气比重，又不易被活性炭吸附而易穿透防毒面具，因此在中毒救治时应格外引起重视。 一、主要理化性质 (一) 物理性质 全身中毒性毒剂的主要代表物氢氰酸和氯化氰的物理性质见表11-1。 表11-1 氢氰酸和氯化氰的主要物理性质  毒剂名称 状 态 气 味 凝固点 沸点 液体比重 挥发度 溶解性  ℃ ℃ d 420 mg/L(20℃) 水 有机溶液 氢氰酸 无色液体 苦杏仁味 -14.0 26.0 0.69 904.1 任意混溶 能溶 氯化氰 无色液体 胡椒味 -7.0 13.0 1.18(0℃) 3362 易溶 ? （二）主要化学性质 详见本章第四节预防救治。 二、毒性 　 氢氰酸和氯化氰战斗状态为蒸气态，吸入毒性见表11-2。 ? 表11-2 氢氰酸和氯化氰吸入毒性 暴露时间（min） LC50（mg/m3） LC90（mg/m3） HCN CLCN HCN CLCN 0.25 2400～2700 3000～3500 0.5 1000～1500 4000～5000 2000～2500 7000～8000 1.0 700 1700～1900 1500 2100～2500 5.0 200～300 400～500 440 15.0 150～200 300 300 370 ? 　 氢氰酸的毒性作用可由致死浓时积(LCt)值表示, 在暴露时间固定时, 液体氢氰酸经口中毒的半数致死剂量为0.9mg/kg，液态氢氰酸经皮肤吸收的半数致死剂量约为100mg/kg。氰化钠和氰化钾经口中毒的致死剂量分别为100mg和144mg。 　 氯化氰对眼和呼吸道有强烈刺激，浓度1.00mg/m3时，有刺激感；2.5mg/m3时，暴露数min即大量流泪，其毒性约分别为氢氰酸的4/5，光气的1/2，沙林的1/36。 三、体内代谢 （一）吸收 氢氰酸在水溶液中的解离常数很小（K＝7.2×10-10，25℃），有利于透过胞膜,故易通过肺泡壁、肠粘膜、眼睛和伤口吸收，大剂量也可通过皮肤吸收。 （二）分布 氢氰酸及其盐类在体内的分布因中毒途径而异，除直接接触的组织氰含量较高外，CN-易与红细胞结合，故血液氰含量最高，依次为脑和心脏，其它组织则较少。  （三）转化 氢氰酸进入体内后，通过多种代谢途径失去毒性，其中绝大部分(80％以上)在硫氰酸生成酶(rhodanase)的催化下与体内供硫化合物（胱氨酸、半胱氨酸和β-巯基丙酮 图11-1 氰化物体内代谢途径 ? 酸）作用形成硫氰酸盐(thiocyanate），从肾脏排出。硫氰酸生成酶主要分布在细胞线粒内，酶活性以肝、肾最高，脑次之，肺、脾、肌肉和血液甚微。此外，体内的硫氰酸氧化酶却促使硫氰酸盐释放出CN-，致使血液和组织中常有微量CN-存在。剩余氢氰酸可呈原形由呼吸道和分泌腺排出，氢氰酸盐变成CO2或参与单碳代谢。此外，HCN还可与B12(hydro-xocobalamin羟钴胺素)结合形成维生素B12(cyanocobalamin氰钴胺）、与葡萄糖结合形成无毒的腈醇化合物。CN-在体内代谢、排泄途径，概括如图11-1。 第二节 全身性毒剂的毒理 一、中毒机理 　　糖和脂肪在人体细胞有氧条件下，能氧化生成水和二氧化碳，同时释放能量ATP，这个过程称生物氧化。此过程需要一系列酶的参与催化才能正常进行。氰离子对细胞内呼吸链的细胞色素氧化酶(cytochrome oxidase)具有很高的亲和力，CN-与细胞色素a3中的铁离子(Fe3+)配位结合，氧化型细胞色素氧化酶与CN-结合后便失去传递电子的能力，从而阻断细胞呼吸和氧化磷酸化过程，以至氧不能被利用，氧化磷酸化受阻，ATP合成减少，细胞因摄取能量严重不足而窒息。（图11-2）。 图11-2 氰离子对细胞呼吸链的抑制和MHb的抗毒原理 二、毒理作用 （一）中枢神经系统 中枢神经系统对氰离子十分敏感，靠近中枢部位的功能首先受到影响，呈现中毒性缺氧功能改变，小剂量氢氰酸即可引起皮层抑制，条件反射消失。严重中毒时，中枢神经系统呈现自上而下进行性抑制，并可发生功能性的去大脑僵直状态。对神经系统的毒理作用还表现为惊厥现象：意识丧失、无意识尖叫；全身阵发性、强直性痉挛，角弓反张，呼吸暂停，牙关紧闭，眼球突出，瞳孔扩大，角膜反射迟钝；痉挛间歇期，呼吸慢而深，或不规则，脉搏变慢，血压正常或升高，紫绀，头痛，眩晕，焦虑，精神混乱，甚至出现麻痹现象：全身肌肉松弛、反射消失、脉搏微弱不规则，血压急剧下降；呼吸减弱，潮式呼吸；表皮血管收缩、体温下降、皮肤冰冷、苍白、大小便失禁；呼吸停止后，心跳仍可持续3～5min急性氰化物中毒可引起某些脑区和髓磷酯的退行性变，同时氰离子抑制细胞内多种酶系统，改变介质的代谢、Ca2+浓度明显增高和膜酯的过氧化作用增强，抗氧化防护系统破坏，氧化磷酸化阻滞及组织不能利用氧等。实验证明，大白鼠腹腔注射KCN发生痉挛时，脑组织γ-氨基丁酸明显降低，谷氨酸含量明显增加，细胞内Ca2+浓度增高和神经递质释放增多。 （二）呼吸系统 　　小剂量毒剂引起呼吸兴奋, 大剂量可致呼吸先兴奋后抑制, 即呼吸先中深加快，接着呼吸暂停，而后再次出现不规则呼吸和第二次呼吸停止。呼吸中枢麻痹是氢氰酸中毒死亡的主要原因。氰化物引起呼吸功能变化的因素有：①对呼吸中枢的直接作用；②兴奋颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。切断神经通路呼吸兴奋则明显降低；③缺氧、能量代谢等障碍，血液pH的改变；④呼吸肌痉挛和麻痹。 （三）循环系统 小剂量氰化物对心血管有兴奋作用，表现心跳加快、心搏出量增大、血压升高，随后逐渐恢复正常。若中毒剂量较大，可出现抑制，心跳缓慢、心搏出量减少、血压下降，直至心跳停止。循环衰竭亦是导致氰化物中毒死亡的原因之一。其机理可能为：①氰离子对心血管运动和中枢的直接作用；②主动脉体和颈动脉体化学感受器的反射性作用；③对心脏的直接作用。实验证明，人静脉注射小剂量NaCN(0.11～0.2mg/kg），心电图有窦性停搏、窦性心律不齐、心率减慢至逐渐加快，3min内恢复正常。人吸入致死剂量氢氰酸，出现心率变慢、窦性心律不齐、P波消失、房室传导阻滞、心室纤维性颤动；QRS波可有电压和形态改变，T波振幅增大，S-T段缩短以至消失。④对外周血管的直接扩张作用和组织中毒性缺氧等。 氰化物中毒时，血气变化明显，氧利用率降低，静脉血氧饱和度显著增高，动静脉血氧分压差缩小，静脉血呈鲜红色。中毒早期因呼吸加强，换气过度，血液中二氧化碳分压下降，呈现呼吸性碱中毒。细胞窒息严重时，无氧代谢加强，大量氧化不全产物积蓄、血液乳酸含量高于正常5～8倍、酸碱平衡代偿失调、碱储备减少，出现代谢性酸中毒。此外，血糖升高3～4倍。无机磷酸盐明显增加。血液氧化型谷胱甘肽含量急剧减少、谷胱甘肽总量却增加；凝血酶原和凝血第Ⅶ因子缺乏，使血液凝固性降低；血液和尿中硫氰酸盐含量明显增加，体温也因中毒剂量增加而下降。 （四）皮肤及感官的作用 中毒当时可闻及苦杏仁味、舌尖麻木、口内有金属味、眼刺痛、流泪、流涎、喉部有烧灼感、胸闷、胸部压迫感、听力减退、视力模糊、眼球突出，瞳孔扩大，角膜反射迟钝，皮肤粘膜呈鲜红色的斑点， （五）生化代谢改变 氰化物所致组织中毒性缺氧和细胞内生化代谢改变包括：ATP/ADP比值缩小甚至倒置；血糖、乳酸以及无机磷机盐、二磷酸已糖、磷酸甘油、磷酸丙酮酸等明显增加。血液酸碱平衡失调、pH下降，发生代谢性酸中毒性改变；静脉血氧含量增高，动静脉血氧差明显缩小、静脉血似动脉血呈鲜红色。 动物实验证明，中毒症状与细胞色素氧化酶活力抑制程度是平等的，酶活力恢复后，中毒症状即随之消失。如图11-3所示，小白鼠腹腔注射KCN3mg/kg和5mg/kg后5～15min酶抑制达最高值70％左右，恢复正常时间为20～30min。氰离子还能抑制其它含高铁血红素的酶，如与过氧化氢酶、过氧化物酶(peroxidase)、细胞色素C过氧化物酶等形成复合物。一些非血红素含金属酶，如酪氨酸酶、抗坏血酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、氨基酸氧化酶等与氰离子形成复合物，浓度高至10-2～10-3M时才呈现不同程度的抑制作用。 此外，氰化物与含有席夫碱(schiff base)中间体的核糖-2-磷酸羧基酶和2-酮基-4-羟基戊二酸盐醛缩酶(2-keto-4-hydroxy glutarate aldolase）结合形成氰酸中间体而抑制这些酶活性。  图11-3 KCN对小鼠肝细胞色素氧化酶的抑制 ? 第三节 窒息性毒 错误！未找到图形项目表。 剂 窒息性毒剂又称肺刺激剂（lung irritants）或肺损伤性毒剂（lung injurant agents），是一类损伤呼吸道、引起中毒性肺水肿、导致机体急性缺氧、窒息的致死性毒剂。主要代表有氯气（chlorine）、氯化苦（chlorpicrin）、光气（phosgene）和双光气（diphosgene）。在WWⅠ中10余种此类毒剂曾被使用。1915年4月22日，德军首次施放了168吨氯气，造成15000人中毒，其中5000人死亡。由于氯气毒性低，易防护，不久就被淘汰，取而代之的是光气和双光气。1915年12月19日和1916年8月德军分别使用了光气和双光气，造成了大量人员死亡。WWⅡ期间及战后，有许多国家都储存了光气和双光气。目前，仍然有一些国家把它作为军用战剂装备部队，美国等一些国家已将光气作为备用战剂。氯气现已淘汰，而氯化苦是一种训练用毒剂。 光气是重要的化工原料之一，年产量和用量很大，平时作为化工原料，战时可作为化学战剂。虽然它作用慢、毒性低，但急救难、防消易、来源广泛，在未来战争中仍是威胁较大的军用毒剂，也被联合国裁军委员会定为“双用途毒剂”，本教材仅以光气为例讲述。 一、理化性质 光气是典型的暂时性毒剂，双光气是半持久性毒剂，有烂苹果或烂干草味，易被发现。只能通过呼吸道中毒，所以，防毒面具能有效地防护。 战场使用的光气为蒸汽态，双光气为雾态。光气与双光气在物理性质上有很多相同之处，也有一些不同之处，见表11-3。光气、双光气在常温下比较稳定，光气易水解，而双光气水解与温度有关，与碱和氨作用都可失去毒性。用乌洛托品[(CH2)6N4]溶液浸泡口罩对光气、双光气有解毒作用。 ? 表11-3 光气、双光气主要物理性质 ? 名称 分子式 化学名 状态 沸点 液体比重 蒸气比重 挥发度 溶解度 (0C) (d420) (mg/L,200C) 光气 COCl2 二氯碳酰 无色气体 8.2 1.37 3.5 6340 难溶于水，易溶 于有机溶剂，可 双光气 ClO2 Cl5 氯甲酸三 无色或 128.0 1.00 6.9 120 作为其它毒剂如 氯甲酯 微黄色 芥子气等溶液 二、毒性 战斗使用时，光气主要呈蒸气态、双光气为雾态，通过呼吸道吸入使人员中毒，其毒性见表表11-4、11-5。 表11-4 光气对人的毒性 浓度（mg/m3） 效 应 2～4 可闻到气味 19 刺激引起咳嗽 22 暴露30min严重中毒 50 暴露30min～60 min危及生命 80 暴露1min～2 min严重肺损伤 100 暴露30min～60 min50%死亡 500 暴露5min，2～3h内全部死亡 ? 表11-5 双光气对人的毒性 浓度（mg/m3） 效 应 0.41 可闻到气味 40 暴露数秒钟引起明显刺激 160 暴露1～2min严重中毒 250 暴露30 min引起死亡 500～700 暴露15 min引起死亡 1100 暴露5 min引起死亡 我国卫生标准规定：生产场所空气中光气的最高允许浓度为0.5mg/m3。 ? 三、中毒机理 光气吸入中毒后的主要病变是中毒性肺水肿。肺水肿是肺毛细血管渗透性增强的结果。对于肺水肿产生的原因，学说颇多，诸如酰化作用等。 酰化理论认为肺毛细血管壁通透性增强与光气的酰化作用(acylation)有密切关系。光气为酰卤类化合物，活性基团是羰基(O=C），化学性质非常活泼，它与肺组织蛋白中的氨基、巯基、羟基等重要功能基团发生酰化反应，引起肺酶系统的广泛抑制，从而影响细胞正常代谢及其功能，使肺气－血屏障受损，导致肺毛细血管通透性增高，引起肺水肿。此外，光气中毒时，肺泡表面活性物质受损也是重要因素之一。正常时，在肺泡表面覆盖一层由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌出来的表面活性物质，该物质有降低肺泡内液体表面张力的作用，使肺泡在呼气时不致萎陷，并保持肺泡内的干燥。二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidyl choline，DPPC)是肺表面活性物质的主要成分之一。在其生物合成中需要脂酰辅酶A和酯酰转移酶的参与。光气中毒后，该酶活性下降，因而DPPC在肺泡壁的含量减少，使肺泡表面活性物质功能下降，从而肺泡内液体表面张力增大而致肺泡萎陷，肺泡压明显降低，与其相抗衡的肺毛细血管流体静力压就增高，液体由血管内大量外渗，导致肺水肿的产生。肺水肿的最终结果是机体细胞摄氧不足，能量供应枯竭，造成细胞呼吸的外窒息，能量合成障碍，因而出现一系列临床症状，严重者导致细胞坏死，机体致死。 四、毒理作用 　 光气、双光气中毒主要损伤呼吸系统，引起肺水肿和缺氧，并其他系统的继发性改变。其毒理作用的改变主要由肺水肿引起。 （一）呼吸系统 光气、双光气主要作用于呼吸道深部。吸入中毒时，先出现短暂的呼吸变慢，继之呼吸浅而快。在出现早期肺水肿后，由于肺泡呼吸表面积减少，肺泡壁增厚，影响了肺泡内气体交换。加上水肿液充塞呼吸道，支气管痉挛及其粘膜肿胀所引起的支气管狭窄，造成肺通气障碍，结果出现呼吸性血缺氧，导致血氧含量降低，CO2含量增多，皮肤粘膜呈青紫色。此时呼吸循环功能有代偿性变化，如呼吸加快、肋间肌活动增强、心跳快而有力、血压微升等。 肺水肿晚期，由于：①肺泡内含有大量液体，肺内压力增加，使右心负荷增加；②血浆大量渗入肺内使血循环内血容量减少、血液浓缩、粘稠度增加。外周阻力增加，使左心负荷加重；③长时期严重的血缺氧使肌营养不良，因此可出现心收缩力减弱、心律失常、循环减慢、血压逐渐降低等心功能衰竭表现。后者又可加重组织缺氧，体内氧化不全产物增加，发生酸中毒和电解质紊乱。血内CO2含量逐渐降低，内脏毛细血管扩张，外周毛细血管收缩，皮肤粘膜转为苍白，血压急剧下降，出现急性循环衰竭，进入休克状态。此期因肺水肿合并循环衰竭，机体失去代偿能力。 （二）血液 　　随着肺水肿的发展，血浆从肺毛细血管大量外渗，血液浓缩，出现血浆蛋白减少，红、白细胞数及血红蛋白增加，血球比积增高。这些变化与肺水肿程度相一致。由于血液粘稠、血流缓慢，加上组织的破坏，使血液凝固性增加。由此，可形成血栓和栓塞。 （三）神经及其它系统 中枢神经系统对缺氧很敏感。缺氧初期大脑皮质兴奋，出现的植物神经和中枢神经系统症状有，烦躁不安、头痛、头晕、乏力、不安或少言、淡漠、恶心、呕吐、上腹疼痛等。缺氧严重时，中枢神经系统逐渐转入抑制，表情淡漠、乏力等。缺氧进一步加重，大脑皮层抑制加深，并向皮层下扩散，呼吸、循环中枢可由兴奋转为抑制，呼吸、心跳减弱，以至出现中枢麻痹，导致呼吸、心跳停止而死亡。 　　眼和呼吸道刺激症状出现早，有眼痛、流泪、咳嗽、胸闷气憋、呼吸率改变、嗅觉异常或久存光气味，咽喉部及胸骨后疼痛等；在光气吸入剂量相等的情况下，浓度高，时间短，中毒刺激症状重；而低浓度低，时间长，则中毒刺激症状较轻。但吸入剂量较大时，呼吸道的刺激症状明显，持续时间也较长。 第四节 预防、急救和治疗 一、预防 在进入毒区前戴好防毒面具。防毒面具对氰类毒剂防护时间较短，一般为数十分钟，但防毒面具或防毒口罩在有效防护时间内对光气和双光气有良好的防护效果，浸有乌洛托品或碱性溶液的口罩或毛巾覆盖口鼻，防护作用效果更佳。无防护器材时，应染毒区人员转移至上风方向或高处。 二、急救和治疗 （一）急救 氢氰酸中毒的急救包括：迅速撤离染毒区、释放呼吸酶、破坏毒剂或对症治疗。 1、急救要迅速、及时、准确 毒区内迅速戴好防毒面具，条件允许应及时离开染毒区。 2、立即吸入亚硝酸异戊酯 在毒区内，将亚硝酸异戊酯置防毒面具内吸入；毒区外，用纱布包好亚硝酸异戊酯安瓿，捏破安瓿置鼻孔前吸入，每2min1支，一次吸30秒，依病情需要可反复吸3～5支，并密切注意血压变化，收缩压降低至10.7kPa时，立即停止吸入。有条件时，应立即肌肉注射10％4-二甲氨基苯酚（4-DMAP）2ml，或静脉注射10ml的3％NaNO2和25～50ml的25％Na2S2O3。光气或双光气中毒使用激素（强地松5～10mg或地塞米松0.75～1.5mg，一日3～4次）和碱性合剂（4％碳酸氢钠20ml、氨茶碱0.25g、地塞米松5mg、1％普鲁卡因2ml）早期雾化吸入10～15min，以减轻炎症和解除平滑肌痉挛。　 3、给氧和心脏按压 呼吸微弱或停止时施行人工呼吸，给氧、心跳停止时，进行胸外心脏按压。 4、冲洗皮肤和洗胃 皮肤染毒时迅速用清水冲洗。口服中毒，应用1:5000高锰酸钾溶液或3％过氧化氢溶液洗胃。常温下，氢氰酸在水中进行缓慢水解反应，生成甲酸及其它产物，最后溶液变黑，有时可极出棕色沉淀。氯化氰常温下水解慢，加热时反应加快，生成氰酸和氯化氢，最后生成二氧化碳和氯化铵，故在煮沸消毒时，应注意安全防护。 ClCN＋H2O-→HOCN＋HCl-→CO2＋NH4Cl（氰酸） 氢氰酸是个比碳酸还弱的酸，但它和碱反应的速度仍然很快，生成有毒氰化钠（NaCN），一般不用碱消毒。 HCN + NaOH-→NaCN + H2O 氯化氰与强碱作用生成无毒的氯化物和氰酸盐。 ClCN＋2NaOH-→NaOCN＋NaCl＋H2O（氰酸钠） 与氨作用生成氰化铵和氯化铵。 ClCN＋2NH3-→NH4CN＋NH4Cl（氰化铵） 所以，可用碱性溶液或氨水消除氯化氰。 （二）治疗 氰类毒剂中毒属于内窒息，光气或双光气属于外窒息，治疗的方法各有特点。 氰类毒剂中毒的治疗 1、抗毒药物 氢氰酸及其盐类中毒的救治药物种类较多，主要抗毒药分述如下： （1）高铁血红蛋白形成剂 高铁血红蛋白形成剂能使红细胞中的血红蛋白(Hb)变成高铁血红蛋白(methemoglobin，MHb), 后者能与氰离子迅速结合成氰化高铁血红蛋白络合物。但注意形成的MHb的峰值期以不超过原血中Hb的30％为宜。血液中氰离子被结合后, 破坏了组织和血液之间氰离子浓度的平衡, 使结合的CN-发生解离, 恢复细胞色素氧化酶的正常生理功能。因高铁血红蛋白与氰离子结合不甚牢固，氰离子还可逐渐解离进入组织，再次发挥其毒害作用。所以此类药物不能彻底解毒是其缺点之一。 　　常用药物： ①亚硝酸盐类药物 常用的有亚硝酸异戊酯和亚硝酸钠。前者为吸入剂型，显效快、使用方便，但影响吸入因素较多、剂量不易掌握、效果不稳定。亚硝酸钠形成高铁血红蛋白维持时间较长，效果确实。缺点有：1) 仅供静脉注射用，不适于现场和大批伤员抢救；2) 有扩张血管和降压作用，对脑血管损伤和休克病人不宜使用，3) 静脉注射宜慢，切忌过快；4）亚硝酸钠形成高铁血红蛋白的能力不强、速度较慢。 　　②4-二甲氨基苯酚(4-dimethylaminophenol，4-DMAP)是近年来新发现的高铁血红蛋白形成剂。形成高铁血红蛋白能力强、效果好、无扩张血管和降压等副作用，使用方便，肌肉或静脉注射均可, 形成高铁血红蛋白半峰值(15％)期：静脉注射3.25mg/kg为1min，肌肉注射为5～10min。形成高铁血红蛋白出现峰值的速度4-DMAP较亚硝酸钠快，同时具有降低血液乳酸浓度、改善血液pH以及兴奋心血管功能，抗氰效果优于亚硝酸钠。缺点：肌肉注射局部有胀痛、低热和疲乏。一天后即可消失。 　　③亚甲蓝(methylene blue）此药是一种氧化原剂，对血红蛋白有双重作用：小剂量(1～2mg/kg)在体内先接受还原型辅酶Ⅰ的氢被还原成无色亚甲蓝后，可使高铁血红蛋白还原成血红蛋白，所以可用于治疗高铁血红蛋白血症；大剂量(10mg/kg)使体内辅酶Ⅰ耗尽后，又可将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，起到治疗氰化物中毒的作用。 　　亚甲蓝形成高铁血红蛋白的速度较快，消失也快，维持作用时间较短，抗氰作用不及亚硝酸钠。静脉注射亚甲蓝500mg(7～10mg/kg），5～30min形成高铁血红蛋白只有0.4％～8.3％。亚甲蓝的副作用一般较小，大剂量(15mg/kg)会引起恶心、腹痛、心前区痛、头痛、头晕、多汗等，甚至有溶血和中枢神经系统抑制。注入的亚甲蓝由胆汁和尿排出，因此可出现胃肠道和尿道的刺激症状。 　　④对－氨基苯丙酮(p-aminopropiophenone，PAPP）：形成高铁血红蛋白强、维持时间长，抗氰作用与亚硝酸钠相同，副作用小。但形成高铁血红蛋白的速度慢，不宜用于急救。可用作氰化物中毒的预防药。 （2）供硫药物 供硫药物的硫烷硫原子(sulfane sulfur)或硫代硫酸钠(Na2S2O3)在硫氰酸生成酶的催化下，与氰离子结合转变为毒性甚微的硫氰酸盐从肾排出。 HCN＋S=-→HSCN　 　　目前临床实际应用的供硫剂只有硫代硫酸钠，该药的优点是解毒彻底、毒性小，但用量大、作用慢，与其它抗毒剂配伍使用，可提高抗毒效果。 （3）钴化合物（cobalt compounds）钴离子能与氰迅速形成稳定的金属复合物并从尿中排出。此类化合物有：羟钴胺(hydroxycobalamin）、组氨酸钴(cobalt histidine）、氯化钴(cobalt chloride)以及乙二氨四醋酸二钴(dicobalt ethylenediaminetetra-acetic acid，Co2EDTA）等。近年来研究证明，硫氰酸生成酶催化氰离子的解毒是一个复杂的过程。Westley等首先提出了硫烷硫代谢池（sulfane sulfur pool）的概念，认为氰化物的解毒是由多种硫烷硫化合物、多种转硫酶参与的复杂生化过程。生物体内含有多种硫烷硫化合物，如硫代硫酸钠(thio-sulfate）、连多硫酸盐(polythionate）、硫代亚硫酸盐(thiosulfinate）及过硫化物(persulfide)等，这些硫烷硫是从巯基丙酮酸(mercaptopyruvate)经过巯基丙酮酸盐硫转移酶(mercapto-pyruvate sulfurtran-sferase）的作用衍生而来，然后由硫氰酸生成酶催化作用转变为各种形式的硫烷硫、以血清白蛋白作为传递硫的硫烷载体, 形成硫烷硫白蛋白复合物与氰化物反应, 使氰离子转变为毒性甚微的硫氰酸盐。 Co2EDTA曾用于临床治疗氰化物中毒。但因钴对心脏等的毒性作用，使用时应该慎重。 　　硫代硫酸钠能显著增强钴化合物的抗氰作用，所以应用Co2EDTA时可配伍使用硫代硫酸钠，但应注意用钴制剂治疗时，加氧会给病人带来很大危险。另外，钴制剂的抗氰作用还取决于钴与氰离子的克分子比。Co2EDTA与氰离子拮抗剂量为0.8mg对0.1mg（或1.96μM对3.9μM），即钴与氰离子比值为1:2。 　　小剂量Co2EDTA能兴奋呼吸，大剂量抑制和麻痹呼吸中枢。此外有扩张血管、损害心脏，心跳加快，血压下降和使血流缓慢等，严重时出现心力衰竭；胃肠道的作用有呕吐、腹痛、腹泻、以至便血或代谢性酸中毒、血液乳酸、丙酮酸、尿素氮和血钾增加，呈现细胞中毒性反应。Co2EDTA毒性作用，可用依地酸二钠钙消除之。 （4）醛、酮类化合物 氰化物与醛、酮化合物反应生成无毒的腈醇化合物。故葡萄糖有一定的抗毒作用，但作用较慢, 通常配成亚甲蓝葡萄糖溶液（亚甲蓝1g，葡萄糖25g加水至100ml）静脉注射。 　　丙酮酸钠(sodium pyrurate)能对抗小白鼠氰化物的致死作用，单独使用抗毒效果差，如与亚硝酸钠配伍使用则可提高抗氰效果。 　　α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid)也具有抗氰作用，与亚硝酸钠、硫代硫酸钠配伍使用可提高小白鼠的抗氰能力，且有抗惊厥作用。 （5）供氧（offering oxygen）供氧能缓解中毒反应，减轻脑组织损伤。单独使用或与Na2S2O3、NaNO2-Na2S2O3配伍使用均能改善脑和心脏功能。氧浓度增加，作用随之提高。增至4个大气压后，效果不再提高。 2、抗毒治疗 尽快静脉注射3％亚硝酸钠溶液10ml，儿童按体表面积6～8ml/m2或按体重0.33ml/kg或10mg/kg，注射速度为2.5～5ml/min，接着用同一针头静脉注射25％硫代硫酸钠25～50ml，注射速度2.5～5ml/min，同时吸氧以提高治疗效果。为了防止亚硝酸钠引起血压下降，可预先皮下注射麻黄碱。若给亚硝酸钠后收缩压降至10.7kPa，应暂停给药，头放低位，活动四肢。 　　4-DMAP的作用迅速、副作用小，可按3.25mg/kg静脉注射或肌肉注射，以替代亚硝酸钠，但有效时间较短，必要时需重复给药，剂量减半。 　　严重中毒出现呼吸衰竭、脑血管损伤不能使用亚硝酸钠时，可给予Co2EDTA，一般用量为5～10mg/kg(即成人首量300～500mg），以20％葡萄糖溶液配制 成1.5％Co2EDTA溶液，静脉注射20～40ml，接着静脉注射20％葡萄糖液50ml。观察几min内如未见好转，可再次注射300mg。为加强疗效，可配伍使用25％硫代硫酸钠50ml。应用Co2EDTA出现恶心、呕吐、血压下降、心跳过速及稀便时，静脉注射依地酸二钠钙100mg可消除之。 3、对症处理 呼吸循环功能衰竭时，应用强心、升压、兴奋呼吸循环中枢等药物。如皮下注射25％苯甲酸钠咖啡因1ml，静脉注射高渗葡萄糖液，吸氧及施行人工呼吸等。重度中毒病人应注意对脑缺氧和脑水肿的防治，及时给予能量合剂和细胞色素C等（ATP20 ～40mg、辅酶A50IU、胰岛素8IU氯化钾1g、10％葡萄糖液500ml、维生素C 1000mg、维生素B6100IU、地塞米松5mg及细胞色素C 15～30mg，为一次静脉滴入量），以改善脑细胞和心肌代谢、促进恢复。对抽搐、烦躁不安者可使用亚冬眠疗法或抗惊厥药物。病人在治疗过程中应注意安静保温。中毒症状完全消失后，仍应继续观察2～3天。 光气或双光气中毒的治疗 光气中毒无特效疗法。乌洛托品治疗光气中毒无效。目前仍采用综合对症支持疗法。治疗的主要原则是纠正缺氧、防治肺水肿、防治心血管功能障碍、控制感染和对症处理。必须根据上述原则和病情发展的不同阶段灵活采取相应措施。　 1、纠正缺氧 （1）减少氧耗量 安静、防止躁动和不必要的活动。慎用镇静剂。 （2）保持呼吸道通畅 早期可吸入碱性合剂。肺水肿出现后，可吸入消泡净（1％二甲基硅油消泡气雾剂），消除液气泡造成的阻塞，还可采用体位引流。 （3）给氧 尽早吸氧提高动脉血氧饱和度从而纠正缺氧现象，防止或减轻因缺氧造成的代谢障碍及各种系统功能紊乱，并切断缺氧与肺水肿的恶性循环，限制或减轻肺水肿的发展。 2、防治肺水肿 根据其形成原理进行防治。在潜伏期，应尽早发现肺水肿和采取防治措施。除纠正缺氧外，早期应用大剂量激素和终末正压呼吸，效果较好。 （1）激素的应用 肾上腺皮质激素可减低毛细血管通透性和炎症反应，减轻肺水肿。在肺水肿发生之前可尽早口服强地松5～10mg或地塞米松0.75～1.5mg，一日3～4次。在发生肺水肿后，一般用地塞米松5～10mg，一日3～4次；或氢化考地松100～300mg，加入10％葡萄糖溶液中，静脉滴注，一日1～2次。病情好转后停药。 （2）呼气末正压呼吸 经常保持气道终末正压呼吸(PEEP)，可提高肺泡压，对抗滤过压，减轻肺水肿，并可防止末梢气道闭塞，使闭塞的肺泡张开，改善充氧及降低心输出量。可采用间歇(每小时15min)或连续进行终末正压呼吸（压力为10cmH2O即980.7Pa）。不能进行呼气末正压呼吸时，进行间歇正压通气(IPPV)也有一定的效果。 （3）使用消泡剂 在出现肺水肿的早期症状和体征时 应当使用消泡剂。“消泡净”治疗光气中毒性肺水肿可取得良好效果，（亦可用10％硅酮水溶液或70％～90％乙醇溶液，置于氧气湿化瓶内随氧气吸入）。在大量泡沫液充塞呼吸道时，可采用体位引流和吸出上呼吸道的泡沫液。必要时，可行气管切开术，吸出气管内的泡沫液。 　 钙剂、阿托品、吗啡、利尿剂、祛痰剂、高渗溶液、放血、睡眠疗法等在治疗光气中毒性肺水肿时应根据病情，权衡利弊，慎用或不用。 3、防治心血管功能障碍 心血管功能障碍是在肺水肿和缺氧的基础上发生的，因此防治缺氧和肺水肿亦有助于心血管功能的改善。防治心血管功能障碍，改善循环，也有助于纠正缺氧和减轻肺水肿。应注意，过度利尿脱水可造成血容量不足和加重血液浓缩。 　　4、控制感染 中毒时容易发生感染并发症，并可成为晚期死亡的重要原因，因此应早期使用广谱抗感染药物。 5、对症处理：大量维生素C（加入少量50％葡萄糖中）和适量的654-Ⅱ是治疗光气中毒的常用药物。呼吸衰竭时，可依病情选用呼吸兴奋剂。及时纠正酸中毒和电解质紊乱。 第五节 氰类毒剂和光气的诊断与鉴别诊断 一、诊断 　　氰化物和光气、双光气中毒，发病突然，病程发展迅速，应及时根据中毒史和临床特点作出诊断，迅速救治。 （一）中毒史 　　在战场上参战人员呼吸道无防护或防护不严，有过接触空气中苦杏仁味或有烂苹果或烂干草味气体，或侦毒报告为氰化物和光气、双光气化学袭击，或有类似中毒伤员发生等的情况；或平时生产中，因管道密封不严有毒气泄漏、检修时违反操作规程、个人误服等接触史。 （二）临床特点 氰类毒剂中毒发病急骤，最初有中枢及上呼吸道刺激症状。继之喘息性呼吸困难，呼出气中可闻及苦杏仁味，皮肤粘膜呈鲜红色，随后全身强直性惊厥、角弓反张、意识丧失、反射消失、瞳孔散大、全身肌肉松弛、麻痹、终至死亡。 光气或双光气毒剂中毒早期出现下列症状之一者，表示中毒程度较重，伤员分类时尤应注意。 　　①面色改变（多为暗白色）、淡漠、少语、有恐惧感；②食欲骤减；③体温升高、呼吸快、呼吸率和心率比例失常、活动时胸闷、气憋；④白细胞总数和中性粒细胞比例明显增高；⑤中毒4小时内X线胸片肺有异常改变。 （三）实验室检查： 　　氢氰酸中毒时，全血CN-浓度于7.4μmol/L时，通常不出现症状；19～37μmol/L时有面部潮红、脉快和头痛等轻度症状；浓度为37～93μmol/L时，刺激反应增强，心动过速，呼吸急促等症状为中等中毒；浓度起过93μmol/L时，出现重度中毒症状。如昏迷、血压降低、呼吸缓慢而喘息、瞳孔扩大等，若不及时救治，有致命危险。正常人全血CN-浓度为1.5μmol/L以下。中毒者硫氰酸盐含量均分别明显高于108μmol/L（尿）、2.2μmol/L（唾液）和183μmol/L（血清）。 光气或双光气中毒时X线胸片表现纹理增强或伴边缘模糊，符合支气管或支气管炎X线所见。血气分析发现在呼吸空气时，动脉血氧分压正常或低于预计值。 （四）毒剂侦检 染毒空气、水或食物可检出氰化物或光气或双光气。 二、鉴别诊断 诊断时应注意下列情况： 诊断光气中毒 应与刺激剂、氰类毒剂或糜烂性毒剂中毒相鉴别。 同时还应注意以光气作为溶剂使用时联合中毒的可能性。 诊断急性氢氰酸中毒 应与神经性毒剂和一氧化碳中毒鉴别。 具体的鉴别诊断参见表11-6。 ? ? 表11-8 急性氢氰酸中毒的鉴别 项 目 氰类毒剂 神经性毒剂 一氧化碳 ? 中毒史 有氰化物接触史 有神经性毒剂接触史 有一氧化碳接触史 气 味 苦杏仁味 芳香、水果或硫醇味 无味 四个典型分期症状 毒蕈碱样、烟碱样和 多呈昏迷、无痉挛或 症 状 按顺序迅速发展； 中枢神经症状； 伴有精神症状 喘息性呼吸困难， 皮肤粘膜紫绀 皮肤粘膜桃红色 皮肤粘膜鲜红色 化 验 血氰含量及尿中硫 血液AchE活性下降 血液碳氧血红蛋白增 氰酸盐明显增高 高或NaOH试验阳性 治 疗 抗氰药物治疗 阿托品、氯磷啶等 无特殊疗法 有特效 有特效  附：国家卫生部1988年颁布的“职业性急性光气中毒诊断标准”。 职业性急性光气中毒诊断标准 1、刺激反应： 在吸入光气48小时内出现一过性的眼及上呼吸道粘膜刺激症状。肺部无阳性体征，X线胸片无异常改变。 2、轻度中毒： （1）咳嗽、气短、胸闷或胸痛，肺部有散在干性啰音。 （2）X线胸片表现纹理增强或伴边缘模糊，符合支气管或支气管周围炎X线所见。 （3）血气分析：在呼吸空气时，动脉血氧分压正常或低于预计值1.33～2.66kPa（10～20mmHg）。 3、中度中毒： （1）呛咳、咯少量痰，可有血痰、气短、胸闷或轻度呼吸困难，轻度紫绀。肺部出现干性啰音或局部有湿性啰音。 （2）X线胸片表现为两肺纹理增强、边缘模糊，并出现网状及粟粒状阴影或局部有散在的点片状模糊阴影。两肺野透亮度降低。符合间质性肺水肿的X线所见。 （3）血气分析：在吸入小于50％浓度氧时，能维持动脉血氧分压大于7.98kPa（60mmHg）。 4、重度中毒： （1）出现频繁咳嗽，咯大量白色或粉红色泡沫痰。呼吸窘迫，明显紫绀，两肺有广泛的干、湿性啰音。出现纵隔及皮下气肿、气胸、急性呼吸及循环功能衰竭、心肌损害、昏迷。（2）X线胸片表现：两肺弥漫分布大小不等、密度不均和边缘模糊的点片状、云絮状或棉田状阴影，有的相互融合成大片状阴影。符合肺泡性肺水肿的X线所见。（3）血气分析：在吸入大于50％浓度氧时，动脉血氧分压仍低于8kPa（60mmHg）。 　　必须指出：X线检查是早期发现肺水肿和监护肺水肿发展的最好方法。X线学和形态学比较证明，X线检查可发现光气中毒时的早期轻微肺损伤。在大剂量中毒后2～3小时就可发现改变；在中等剂量中毒后4小时可发现肺气肿，6小时可发现肺水肿。吸入剂量与“X线潜伏期”之间存在一定的关系，即吸入光气剂量越大，“X线潜伏期”越短。吸入中等剂量后，X线征象可在临床潜伏期的约一半的时间发现，即约2～8小时。因此，对中度中毒病人，在光气暴露2小时后，必须摄X线胸片，并在4小时及8小时后再各摄一次，如8小时的胸片正常，则病情可能较轻，发生肺水肿的可能性不大。 （冯安吉 刘 瑞）