毒理学电子教案：第十章 神经性与失能性毒剂

第十章 神经性与失能性毒剂 神经性毒剂是以神经系统中毒为主的全身性毒剂，其主要特征是抑制神经系统功能，产生相应的中毒体征和症状，严重时可危机生命。而失能剂是一类使人暂时丧失战斗能力的全身性毒剂，主要通过损伤中枢和周围神经系统功能，引起精神活动异常和躯体功能障碍，一般不会造成永久性伤害或死亡。二者在中毒机理和诊治上有一定的联系, 但在中毒症状上有一定差别。 第一节 神经性毒剂概述 神经性毒剂是从民用有机磷农药杀虫剂发展而来，1935年德国学者成功地研制出速效有机磷农药杀虫剂--塔崩。由于意外事故，研究者中毒而出现一系列胆碱能危象，这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性，此时化学战正处于盛行时期，塔崩很快被用于军事战争并发挥了巨大的作用。原本为农药杀虫剂在战争中使用后的便成为军用毒剂。由于塔崩在军事上特殊用途，研究人员开始深入地研究塔崩的结构, 在塔崩基本结构的基础上, 相继合成了一系列神经性毒剂，最具代表性的四个神经性毒剂是塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)和维埃克斯(VX)。这类毒剂对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)活性有强烈的抑制作用，使乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)在体内蓄积，从而引起中枢和外周胆碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道、粘膜、胃肠道及眼等吸收引起全身中毒，加之性质稳定、生产容易、使用性能良好，因此成为外军装备的主要化学战剂。 神经性毒剂与常见的有机磷农药属同一类化合物，其中毒原理、临床表现、防治原则和急救方法基本相似。 一、结构与分类　 神经性毒剂属有机磷化合物(organophosphorus compounds)或有机膦酸酯类化合物(organophosphates), 通式和分子结构见表10-1。美军将含有P-CN健和P-F健，即毒剂X取代基为卤素或拟卤素的前三者称为G类毒剂，代号分别为GA、GB和GD；将含有P-SCH2CH2N(R)2 键的化合物称为V类毒剂，如VX、VE、VG、VS及VR等，美军装备的V类毒剂是VX。 表10-1 神经性毒剂主要代表及其分子结构 ? 毒剂 代号 化 学名称 R X 活性基团(X)  塔崩 GA 二甲胺氰膦酸乙酯 (CH3)2N C2H5 CN  沙林 GB 甲氟膦酸异丙酯 CH3 (CH3)2CH F  梭曼 GD 甲氟膦酸特已酯 CH3 (CH3)3C-H-CH3 F  ? 维埃克斯 ? VX S-(2-异丙胺乙基)- 甲基硫赶膦酸乙酯 ? CH3 ? C2H5 ? S-CH2CH2N(iC3H7)2   二、理化性质 （一）物理性质 　G 类毒剂的纯品为无色水样液体，工业品呈淡黄或黄棕色，有水果香味；VX为无色、无味、油状液体，工业品呈微黄至棕黄色，有硫醇味。有关物理参数见表10-2。 ? 表10-2 神经性毒剂主要物理性质 毒剂 沸点(℃） 凝固点（℃） 蒸气比重* 挥发度（mg/L,20℃） 脂溶性  水溶性  塔崩 220 -48 5.63 0.321 强 约10％（15℃）  沙林 151.5 -54 4.83 13.2 较强 与水及多种溶剂互溶  梭曼 167.7 -70 6.33 2.647 较强 约1％（0℃）  VX 300以上分解 -39 9.20 0.01 很强 1％～5％（25℃）   *以空气比重为1，表中各值为与空气比重的比值 ? 　　四种毒剂蒸气分别比空气重约5～9倍；其中挥发度以沙林最大,VX最小。前者很易形成战斗浓度，后者在野战条件下靠自然蒸发不易达到伤害浓度。四种毒剂凝固点均较低，冬季施放不会影响使用效果。除沙林可与水任意互溶外，其余三种的比重＞1，水溶性差。施放后落入水中多沉入水底，能长期染毒水源。 （二）化学性质 毒剂纯品在常温下均较稳定，工业品因含杂质，稳定性受到影响，塔崩、沙林和梭曼在150℃以上会明显分解（沙林弹在爆炸时瞬间分解可达30％）。 1、水解反应 G或V类毒剂在水中均可缓慢水解, 水解产物无毒。如沙林的水解产物则为甲膦酸异丙酯和HF，VX的水解产物是甲膦酸乙酯和二异丙胺乙硫醇。反应如下：
　　水解速度依次为GA＞GB＞GD＞VX。例如温度为20℃时，GA水溶液（2.2g/L），经24～25小时则完全水解；GB(0.1g/L)72小时水解39.2%;GD(0.1g/L)温度16-18℃ 时完全水解需76天。VX最慢，25℃水解速度仅及GB的1/5000。 　　加热或加碱可加速毒剂水解。如单纯用煮沸法即可消除G类毒剂，加热V类毒剂虽可使水解加速, 但不完全。对VX染毒的服装或其它物品采用煮沸法消毒时, 加碱可促使VX水解作用完全。酸也加速G类毒剂水解，VX为碱性物质，加酸成盐后水解则更难。
2、与碱反应 G类毒剂与碱作用生成无毒产物，反应迅速（足量NaOH，一般3～5分钟反应即可完成）。因此,可用NaOH和氨水等对G类毒剂进行消毒。如空气中的G类毒剂可用氨水进行喷洒消毒。碱也可以破坏V类毒剂，但作用较慢，常温下需数小时，消毒效果不佳。实际工作中常用加碱、水洗法消除神经性毒剂的污染, 有些物品遭V类毒剂污染, 若耐热也可加 ? 碱煮热法消毒，然后水洗。 3、与氧化氯化剂反应 VX能被二氯胺、次氯酸盐、三合二、二氯三聚异氰酸钠等氧化氯化剂氧化，生成无毒的甲膦酸乙酯和二异丙胺基乙磺酸，可用于消毒。 三、生物活性
化学结构直接决定毒物理化性质和生物活性。神经性毒剂与Ach（Ach）的结构相似，均有一个亲电中心，Ach的亲电中心为乙酰基中的羰基正碳原子(Cδ+)，而神经性毒剂的亲电中心为膦酰基中的正磷原子(Pδ+）；而V类神经性毒剂与Ach的结构中均有一个相似的阳离子端。由于二者结构的相似性,决定它们具有相似的生物活性,如与AchE、AchE受体(AchR)的作用。由上述可知，神经性毒剂分子中含有亲电子的Pδ+，它与Ach分子中的正碳原子Cδ+同样具有亲电子性质，但神经性毒剂的亲电子能力比Ach强。因为，在毒剂分子中，P=O和P-F键上的O、F原子相对电负性(吸电子性)比P原子大得多（相对电负性P =2.1，O=3.5，F=4.0，C&S=2.5）。因此，相对电负性大的O、F 原子吸引电子成为负极，使P成为低电子密度的正极，使P原子带有较多的正电荷和更强的亲电子能力。所以神经性毒剂对AchE有更大的亲和力和抑制力，除与AchE、AchR的作用外,还可以与非胆碱能神经系统作用。同时神经性毒剂除P-X键这个主活性位外，还有R'-O键次活性位。神经性毒剂的化学结构含有多活性中心决定其有广泛生物活性。 第二节 神经性毒剂的毒理 神经性毒剂对机体的毒理作用主要为有三个方面： 一是选择性抑制AchE活性，使Ach在体内蓄积，引起胆碱能神经系统功能紊乱，是神经性毒剂中毒的主要作用机理，此神经性毒剂对胆硷能受体的作用是通过AchE对受体的间接作用。 二是毒剂直接作用于胆碱能受体。Ach受体分两类，即毒蕈碱样Ach受体（M-AchR，简称M受体）和烟碱样Ach受体（N-AchR，简称N受体）。实验证明，阻断50％的胆碱能受体不会影响生理功能，阻断70％时，功能才会受到明显影响。 三是毒剂对非胆碱能神经系统的作用。接近LD50剂量时，神经性毒剂能影响中枢非胆碱能系统的活动。如神经性毒剂中毒引起的中枢性惊厥和小脑环磷酸鸟苷(cGMP)浓度的迅速升高，阿托品对之无效，而安定则可使惊厥消失以及cGMP浓度下降。r-氨基丁酸（GABA）是一种与抑制惊厥发生有关的重要物质，对中枢神经元有普遍的效应。实验表明梭曼引起的惊厥，原因是它能干扰GABA能受体对GABA的亲和力和利用率，而安定等苯并二氮杂 艹卓类化合物则能增强受体对GABA的亲和力和利用率，故有抗惊作用。此外，还观察到塔崩、沙林和梭曼作用于腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶导致脑内环磷酸腺苷（cAMP）和cGMP含量的改变。 一、中毒机理 （一） AchE的正常生理功能 1、分类与分布 胆碱酯酶（ChE）根据其水解基质的专一性和速度不同分真性AchE和假性AchE，前者又称AchE，后者包括丁酰胆碱酯酶(BuchE)和丙酰胆碱酯酶(PrchE)。真性AchE与胆碱能神经的生理功能极为密切，它主要存在于神经细胞突触、神经肌肉接头、红细胞等部位。AchE在细胞膜上的分布可区分为细胞浆内酶（膜内酶）和细胞膜外表面酶（膜外酶），只有位于细胞（突触）膜外表面的AchE才能接触神经末梢释放的Ach和又接近Ach作用的受体，故这些部位的AchE也称功能性AchE。而位于细胞浆内的AchE是合成后尚未运送到膜外面的膜内酶，故也称为贮存AchE。假性AchE主要分布在神经胶质细胞、血浆、肝、肺和心肌等部位，其生理作用至今尚不清楚。 2、AchE的活性中性
AchE是一种糖蛋白，分子量为23-26万道尔顿。它的活性部位（活性中心）包括相距0.5nm的两个部位，即负性部位（阴离子部位）和酯解部位。活性部位只占酶蛋白分子的一部分。负性部位可能是天门冬氨酸或谷氨酸侧链的羧基阴离子（COO-），并被一个疏水区包围着；酯解部位以丝氨酸的羟基为中性，附近还有一个碱基和一个酸基，分别是组氨酸的咪唑基和酪氨酸的羟基。在负性部位和酯解部位附近还各有疏水区，疏水区是由氨基酸的碳氢侧链构成，它具有亲脂性，排斥亲水性基团（如图10-1,10-2）。 Ach（Ach） V类神经性毒剂 图10-1 V类神经性毒剂和Ach（Ach）与AchE作用示意图 3、AchE催化作用原理 AchE的生理功能是，当神经冲动到达胆碱能神经末梢时，突触小泡内的Ach外排至突触间隙，作用于突触后膜的胆碱能受体，引起下一级神经元或效应器的激发。在正常生理条件下, Ach完成传递冲动作用后，随即被突触后膜的AchE在数毫秒内水解，生成乙酸和胆碱。其水解过程分两步进行：当Ach靠近AchE的活性表面时,Ach的三甲铵阳离子（带正电）与AchE的负性部位（带负电）靠静电引力形成离子键而结合，使Ach固定在最有利与酯解部位水解Ach的位置，使之与Ach反应机率提高；AchE 对 Ach水解的催化过程主要在酯解部位进行，在酯解部位酸基和碱基协助下，Ach的乙酰基上的碳原子与AchE丝氨酸的氧原子形成共价键结合，同时酯键断裂，乙酰基与AchE结合形成乙酰酶。然后乙酰酶脱乙酰基，使酶恢复原有活性。乙酰AchE的活性状态是维持神经系统正常功能的重要条件，当AchE活性受到抑制时，就会导致一系列的神经功能紊乱（如图10-1）。 （二）毒剂对AchE的抑制作用 由于神经性毒剂与Ach结构相似，所以其与AchE的作用原理和Ach与AchE的结合方式基本相似。当神经性毒剂靠近AchE的活性表面时，依靠亲脂性（疏水性）吸附或静电引力与AchE的疏水区或负性部位结合，使神经性毒剂固定在最有利与酯解部位发生作用的位置。同样，在酯解部位的酸基和碱基协助下，神经性毒剂的膦酰基上的磷原子与AchE丝氨酸的氧原子形成共价键结合, 同时酯键断裂, 膦酰基与AchE结合形成稳定的膦酰酶(phosphorylated enzyme)，这一过程称酶的膦酰化(phosphorylation)。如图10-1、10-2所示。 G类毒剂的离开基团是短链的酸性基团F或CN,无胆碱类似结构。因此，G类毒剂与AchE的结合不涉及负性部位，主要靠疏水性固定在AchE上，由毒剂分子中亲电子较强的正磷原子与被活化的丝氨酸羟基氧原子以共价键相结合；而V类毒剂抑制AchE的过程与酶对Ach的作用非常相似，V类毒剂的离开的基团近似于Ach中的胆碱部分，依靠疏水性吸附或静电引力与负性部位结合，在羧基和碱基的协同作用下，P-S键断裂，Pδ+与丝氨酸Oδ-形成共价键，产生稳定的膦酰酶（图10-1、10-2）。 　　虽然神经性毒剂和Ach与AchE 的结合方式基本相似，但机体正常代谢中生成的乙酰化酶能在极短的时间内自动脱乙酰基而使酶活化，恢复AchE 的正常生理功能；而神经性毒剂引起的膦酰酶的脱膦酰基反应速度极慢，难于恢复为活性酶，因此, 将膦酰化酶又称中毒酶。G类和V类神经毒与AchE结合形成的膦酰酶非常稳定，一般无自发水解作用，故称此类毒剂为不可逆性AchE抑制剂。 　　另一类药物，如氨基甲酸酯类化合物的新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱等为可逆性AchE抑制剂，分子结构中均含一氨基甲酰基和一季铵氮(毒扁豆碱为叔胺)。与酶作用时，首先氨基甲酸酯中的季铵氮阳离子端定位于酶的负性部位，氨基甲酰基则与酯解部位中的丝氨酸羟基氧结合，酯键断裂后形成氨基甲酰酶(carbamylated enzyme)。此一过程称酶的氨基甲酰化(carbamylation)。酶氨基甲酰化后即阻止乙酰化酶的形成，因此它也能使AchE失去水解Ach的能力，从而呈现一定的毒性作用。不过氨基甲酰酶可以自发水解，脱去氨基甲酰基，酶活性即自行恢复。当体内一部分AchE 氨基甲酰化后，酶即被“保护”起来，从而避免神经性毒剂对它的抑制作用。这就是氨基甲酸酯类药物用作酶保护剂(预防药)的基本原理。 综上所述，三种酰化酶(膦酰酶、氨基甲酰酶和乙酰酶)自动恢复酶活性的速度有很大不同。膦酰酶是酰化酶中自动恢复活性最慢的一种，氨基甲酰酶次之，乙酰酶最快。这三种酰化酶自发恢复活性半恢复期（t1/2）分别为：数小时至数天；数分钟；数毫秒。而老化酶则不能水解。这也就形成了毒性较强的有机磷化合物用作，氨基甲酸酯类化合物防护剂的机理，而乙酰酶则为Ach正常生理代谢的神经递质。 （三）中毒酶(膦酰酶)的转归 神经性毒剂与AchE形成的膦酰酶并不是反应的终止，会随着时间和条件的改变而发生转归。自然转归有自动活化反应和老化反应：整个膦酰基脱落，ChE自动恢复酶活性，称自动活化反应；膦酰基的部分基团（R'）脱落，ChE失去酶活性，称老化。当上述两个转归尚未发生时，如果应用适当的药物促进膦酰基脱落而重新恢复为自由酶，称为重活化反应，这种药物称为重活化剂或复能剂（如图10-1, 图10-2）。 （乙酰化酶） （氨甲酰酶） （膦酰化酶） （老化酶） t1/2 数 毫 秒 数 分 钟 数小时至数天 不能恢复 ? 图10-2 G类神经性毒剂与AchE作用示意图 图10-3 氯磷定对中毒酶重活化示意图 ? 1、自动活化 酶活性的自动恢复是由弱亲核试剂水分子的阴离子OH-与膦酰酶中膦酰基的Pδ+发生亲核反应，使酶与膦酰基间的共价键断裂，从而使膦酰基从酶分子上水解下来。根据结构不同，各种神经性毒剂与AchE形成的膦酰酶，其自动恢复速率有很大差别。有的恢复较快(如VX)，有的恢复较慢(如GB)，有的几乎不能恢复(如GD)。 2、老化 膦酰酶经一定时间作用后，烷氧基上的烷基(R')就会脱落, 即脱落烷基反应(deakylation)。脱落R'后的膦酰酶就失去了重活化的能力。中毒酶从能被重活化的状态转变为不能被重活化的状态，这一过程称酶“老化”(aging)。“老化“的实质是中毒酶负性部位带质子的酸(H+)和膦酰氧形成氢键，促使烷氧键(R'-O)产生断裂,于是烷基(R')脱落。 　　不同中毒酶的老化速度取决于毒剂的种类。梭曼中毒酶老化速度最快，而且几乎无自动恢复现象；VX中毒酶不仅自动恢复快，老化也较慢，这主要与毒剂的烷氧基结构有关：烷氧基的α及β碳原子没有取代基，不易老化，如VX中毒酶；被甲基取代后易老化，如沙林中毒酶；甲基数愈多，老化愈快，如梭曼中毒酶。 　　老化酶一经形成，非但不能自行水解和自动恢复酶活性，而且也失去酶重活化剂对其重活化作用。老化酶不能重活化，原因之一就是烷基(R')脱落后，老化酶上的P原子正电性降低，与带负电的肟基(=NO-)亲和力也随之降低；此外，老化酶带负电的羟基氧与带负电的肟基具有相互排斥作用，进一步影响肟基与P原子的结合。 梭曼的烷氧基较大，能遮盖酶的负性部位，造成空间障碍。在使用酶重活化剂时，硕大的烷氧基能阻碍重活化剂与酶的负性部位结合，这也是梭曼中毒酶难以重活化和重活化剂对梭曼中毒疗效较差的原因之一。 3、重活化 应用重活化剂使膦酰基从酶的结合部脱落下来，恢复酶活性已得到实际应用。目前常用的重活化剂多为肟类化合物(oximes)，如氯磷定、双复磷、甲磺磷定、双磷定等。其分子结构中均含有肟基和季铵氮，它们能大大加速脱膦酰基反应的速度，加速酶的活性恢复。反应原理如下： （1）首先，肟类药物(如氯磷定)分子中季铵氮阳离子端靠静电引力作用结合在酶的负性部位，从而使整个分子固定在最有利于向Pδ+原子攻击的位置。 （2）亲核试剂(肟类重活化剂如氯磷定)与毒剂残基形成中间复合物。 （3）肟类重活化剂的负性肟基(= NO-)对膦酰酶(中毒酶) 的Pδ+原子发生亲核性取代反应，形成膦酰肟并使膦酰基离开酶的活性部位，于是酶恢复原来状态。 　　同一种重活化剂对不同中毒酶的重活化作用强度不同，不同的重活化剂对同一中毒酶重活化作用的相对强度也不一样。例如，氯磷定对沙林中毒酶的重活化率高于对塔崩中毒酶的重活化率；双复磷对塔崩中毒酶的重活化效果优于氯磷定。 　　综上所述，神经性毒剂能使AchE失去水解Ach的能力。在突触部位，AchE的抑制，引起突触后Ach的蓄积和对受体的持续作用是导致胆碱能神经系统功能紊乱的重要原因。重活化剂可使酶的活性重新恢复，但在实际应用时, 对不同毒剂中毒应采用不同的重活化剂进行治疗。 二、毒理作用 神经性毒剂的生物学作用主要是抑制神经系统内的AchE，造成Ach大量蓄积，间接用于受体，此外还有对受体的直接作用等。M受体主要分布在外周副交感节后纤维所支配的平滑肌和腺体包括汗腺上，在中枢则主要分布于大脑皮层锥体细胞，其典型特点是可被阿托品及其同类化合物东莨菪碱、樟柳碱及二苯羟乙酸-3-喹咛环酯所阻断；N受体主要分布在骨骼肌的神经肌肉接头、植物神经节和肾上腺髓质等突触后膜上，在中枢主要分布于脊髓闰绍氏细胞。N受体可分为神经节型(N1-AchR)和神经肌肉接头型(N2-AchR)两种亚型，故阻断剂或拮抗剂被分为神经节和神经肌肉接头两类：前者有美加明、五烃季铵、六烃季铵；后者有十烃季铵、d-筒箭毒、a-银环蛇毒、眼镜蛇毒等。中枢神经系统均存在M和N两种受体，由于中枢神经的M受体和N受体的分布、功能及两者的相互关系尚不完全清楚，故Ach作用于中枢神经系统症状称为中枢症状。因此，就其对受体的作用可分为毒蕈碱样作用(M样作用)、烟碱样作用（N样作用）和中枢作用（表10-3）。 神经性毒剂急性中毒的死亡主要有以下三种原因：即呼吸中枢抑制、呼吸肌麻痹等引起的呼吸衰竭；心收缩力减弱，心率减慢引起的循环衰竭；以及中枢性惊厥。其关键是呼吸衰竭造成窒息死亡。 表10-3 神经性毒剂毒理作用及中毒症状和体征 毒 理 作 用  作 用 部 位  症 状 和 体 征  ? 中枢作用  中枢神经系统 （先兴奋后抑制） 紧张不安、情绪激动、头痛头晕、疲倦思睡、记忆障碍、精神抑郁、运动失调、全身无力、惊厥昏迷、反射消失、呼吸抑制  ? ? ? ? ? 毒蕈碱样作用 (M样作用) 副交感神经 腺体（分泌增加）： 唾液腺、泪腺、鼻、 支气管、胃肠道腺体 平滑肌（收缩）： 瞳孔括约肌 睫状肌 支气管 胃肠道 膀胱逼尿肌 膀胱括约肌（松弛） 心血管（迷走兴奋） 交感神经 汗腺 ? ? 流涎、流泪、流涕、支气管分泌物增多、肺内干、湿啰音、咯痰 ? 瞳孔缩小 眼痛、视力模糊 胸紧、胸痛、咳嗽、气急、呼吸困难 恶心呕吐、腹痛腹泻、大便失禁 尿频 小便失禁 心动徐缓、血压下降 ? 出汗  ? 烟碱样作用 (N样作用) 交感神经节肾上腺髓质（兴奋） 神经肌肉接头 （先兴奋、后抑制） 皮肤苍白、心动过速、血压升高 肌颤、肌无力、肌麻痹、肌束收缩、呼吸肌肉麻痹、呼吸困难  ? （一）中枢神经系统功能紊乱 　　神经性毒剂是脂溶性很强的化合物，极易透过血脑屏障，AchE被抑制时，蓄积的Ach作用于M、N受体，能兴奋大脑许多部位,大脑高频发电，脑电图出现癫痫波，同时出现惊厥、强直性或阵挛性抽搐。较长时期的惊厥可破坏大脑各部位功能的平衡和协调。活存动物可观察到因脑损伤引起的行为改变。惊厥时，大脑神经细胞处于高度兴奋状态，脑细胞和全身肌肉要消耗大量能量、妨碍呼吸动作、加重脑组织缺血和缺氧、增加呼吸和循环负担，进而转为抑制, 很快出现昏迷或神志不清。 呼吸中枢和循环中枢抑制 神经性毒剂由椎动脉注入，到达延脑、桥脑部位，可引起吸气中枢电位发放短暂增加, 呼吸加深加快，随后吸气中枢很快转为抑制，吸气节律紊乱、减慢以至消失。吸气中枢节律性发放冲动需有一定的血压水平，当血压降至6.665～7.999kPa(50～60mmHg)以下时，呼吸中枢停止活动。吸气中枢完全抑制时，如用人工呼吸维持生命，中枢冲动会恢复发放，可恢复肺通气。因此对严重中毒者维持呼吸循环功能十分重要。阿托品类抗胆碱能药物能有效地拮抗神经性毒剂引起的呼吸中枢抑制, 表明呼吸中枢有M-AchR存在；神经性毒剂对循环中枢的作用较为次要。接触微量梭曼，引起血压和心率明显下降，再由椎动脉注入美加明（N拮抗剂），心率很快恢复，但血压不回升；注入阿托品，血压明显恢复。表明梭曼对延脑心血管中枢既有M样作用，又有N样作用，且可分别被M和N拮抗剂所拮抗，从而证明延脑心血管中枢有M和N受体存在。 大脑皮层和皮层下结构含有大量M受体(约90% M受体，10% N受体)，因此神经性毒剂的上述兴奋作用能被中枢作用较强的抗胆碱能药物-苯那辛或东莨菪碱所拮抗，而阿托品拮抗作用较差。此外，实验表明安定类药物能明显控制癫痫波和惊厥。 （二）呼吸衰竭 　　呼吸衰竭是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因，因此，抢救中毒伤员时，及时给予正压人工呼吸或防止呼吸衰竭是能否抢救成功的关键。 1、抑制呼吸中枢 毒剂对呼吸中枢的作用机制既有间接作用，也有直接作用。毒剂抑制AchE而使蓄积的Ach激动M受体或毒剂直接作用于M受体，结果使呼吸中枢停止发放节律性的冲动，产生呼吸中枢麻痹，失去节律性的有效收缩，呼吸停止, 呼吸中枢的N受体处于次要的地位。 呼吸中枢对神经性毒剂比较敏感。小剂量兴奋呼吸中枢，大剂量引起呼吸衰竭，因而呼吸衰竭造成的缺氧和窒息是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因。中枢抗胆碱药和阿托品可较好地拮抗神经性毒剂中毒所致的呼吸中枢抑制。 2、呼吸肌麻痹 　　神经性毒剂可使神经肌肉接头传导阻滞、肌肉收缩无力和麻痹。原因是早期Ach引起AchR持久性去极化，后期引起AchR 敏感性降低。呼吸肌麻痹，先由膈肌开始至有肋间外肌。及时使用肟类重活化剂恢复AchE活性，即可解除毒剂引起的肌麻痹。神经肌肉接头的突触前或突触后都有N受体，竞争性N受体拮抗药如，箭毒类药物等也有部分拮抗神经性毒剂在接头的作用，因为此类药物剂量稍大也可阻断N受体而导致传导阻滞，故临床应用价值不太大。此外，循环功能的维持、机体供氧的充足，可提高膈肌对毒剂的耐受量，并易于使麻痹的膈肌重新恢复。 3、气体交换受阻 蓄积的Ach一方面作用于喉头、气管和支气管平滑肌上的M受体，使平滑肌持续收缩或痉挛；另一方面作用于呼吸道腺体，促使分泌大量水样分泌物充满呼吸道或到达肺泡。两种原因均可导致气管和支气管及部分肺泡气体交换受阻。阿托品可很好地拮抗此作用。 （三）循环衰竭 毒剂通过对循环中枢抑制和心脏的作用导致心输出量减少和外周血管阻力下降而出现血压下降，心率减慢，心律不齐，严重者心跳停止。 1、心脏中枢抑制 毒剂抑制AchE，使蓄积的Ach激动交感中枢M和N受体，使交感中枢传递到外周阻力血管的神经冲动减少，使外周血管平滑肌扩张，出现血压下降。同时，蓄积的Ach 兴奋迷走中枢N受体，使迷走神经传出冲动增强而出现心跳减慢，心收缩力减弱，导致心输出量减少。 2、心输出量减少 大量蓄积的Ach兴奋心脏的M受体，使心收缩力减弱，心率减慢，房室传导阻滞和出现室性异位心律，导致心输出量减少。 　　毒剂对心脏、心血管中枢和外周血管均有毒性作用, 而重要地是对心脏的间接作用。因此，毒剂引起的心功能障碍主要归因于Ach的毒蕈碱样作用；其次，也有部分副交感神经节的烟碱样作用。 毒剂对体循环的影响作用比较复杂。中毒时引起心率减慢、血压下降。继之，代偿性使心率加速、血管收缩、血压升高。心脏严重受损时，可促发心力衰竭。中毒引起的循环衰竭可能继发于呼吸衰竭，循环系统的功能状态（衰竭）转而又可影响呼吸系统。 抗毒药：酶重活化剂和抗胆碱药。如M受体拮抗剂(阿托品等)和中枢N受体拮抗剂。 （四）平滑肌收缩 　　神经性毒剂中毒后，蓄积的Ach可引起呼吸道平滑肌收缩或痉孪，导致呼吸道狭窄，从而促进或加重呼吸衰竭的发生；胃肠道平滑肌收缩导致腹部痉挛, 胃肠蠕动增强、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、大便失禁等；眼对神经性毒剂十分敏感, 接触毒剂时，瞳孔环状肌、虹膜括约肌收缩时, 瞳孔缩小呈针尖状，两侧瞳孔有时可大小不等。睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶体变厚，头痛、近视和视觉模糊等。其它途径吸收也可引起缩瞳反应，缩小的程度不等，同时有视觉模糊。 阿托品、肟类重活化剂和神经节阻断剂均可拮抗上述症状。 （五）腺体分泌增加 汗腺、泪腺、唾液腺、呼吸道和胃肠道腺体等均可出现分泌过多，均是大量蓄积的Ach兴奋M受体所致。 M受体拮抗剂（阿托品等）能有效拮抗。 （六）运动系统功能障碍 　　神经性毒剂中毒后，蓄积的Ach作用于N受体，使神经肌肉接头的传导阻滞，轻则表现为肌肉收缩无力，重则表现为肌肉麻痹。肌颤是神经性毒剂中毒特有的症状, 出现较早。肌颤一般自小肌群开始,如眼睑、颜面、舌肌等，有时可扩展至全身。 　　肟类重活化剂能拮抗上述作用，其机理除重活化AchE外，还有生理拮抗作用。 三、中毒分度与诊断 　　神经性毒剂严重者可致死。急性中毒早期死亡者的病理形态改变不明显。晚期死亡症状多与窒息死亡相似。主要表现为，全身血液循环障碍、内脏器官血管扩张、充血和广泛性出血；神经系统和肝脏出现细胞营养不良性改变和胃肠平滑肌痉挛；肺脏小支气管痉挛收缩、管腔狭窄、有较多的分泌物。神经性毒剂是否会引起肺水肿未见报道，但是，有机磷农药中毒患者有肺水肿。此外，毒剂种类、中毒途径、吸收剂量不同，中毒症状出现的时间和中毒程度等会有不同。 （一）中毒症状及分度 　　根据出现的症状和体征及全血AchE活力，神经性毒剂中毒中毒程度分轻、中、重三度。 1、轻度中毒 主要表现为毒蕈碱样症状, 并伴有轻度中枢症状。中毒体征主要为瞳孔缩小、流涎、流涕、多汗、胸闷、恶心、无力、头晕等。 全血AchE活性下降为正常值的50％～70％。 2、中度中毒 上述症状加重的同时，表现为较明显的烟碱样症状。中毒体征主要为，呕吐、腹痛、呼吸困难、全身性肌颤、步态不稳、头痛、表情淡漠等。 全血AchE活性下降为正常值的30％～50％。 3、重度中毒 上述症状进一步加重，中枢症状更为突出。表现为呼吸极度困难、严重缺氧紫绀、全身广泛性肌颤、大小便失禁、昏迷，严重者死于呼吸循环衰竭。 全血AchE活性下降为正常值30％以下。 　　暴露于低浓度的毒剂蒸气或气溶胶，仅见眼、鼻和呼吸道反应：瞳孔缩小、流涕和轻度呼吸困难。若能及时离开毒区，症状不再发展并逐渐消失。 　　吸入高浓度毒剂时，在1～2分钟内病人出现惊厥、昏迷、肌肉麻痹、窒息等现象。初期瞳孔缩小、流涕、流涎、流泪等很明显。急救若不及时，可在数分钟之内死亡。 （二）不同途径中毒特点 　　神经性毒剂中毒，接触部位首先出现症状。 1、呼吸道 G类毒剂及雾状VX主要由呼吸道吸入中毒。吸入中毒的毒性以VX最大，依此为梭曼，沙林，塔崩。1～2分钟内在出现缩瞳的同时，有胸闷、流涕、咳嗽、支气管痉挛和长时间的喘息呼气，随后出现全身中毒症状。 2、皮肤 皮肤吸入中毒是VX的主要中毒途径，皮肤毒性依次为VX，梭曼，塔崩，沙林。皮肤染毒首先在染毒处出现肌颤和出汗, 经数十分钟或数小时潜伏期出现全身中毒症状，病程较缓慢。毒剂经伤口吸收，速度快，危险性大、局部肌颤明显、持续时间较久。 3、消化道　误服染毒食物或水，可在数分钟后出现胃痛、恶心、呕吐、腹泻等，然后迅速出现全身中毒症状。瞳孔可不缩小。 4、眼 眼接触毒剂后数分钟或立即出现瞳孔缩小、流泪和视力减弱。其中眼对低浓度沙林十分敏感，很快引起缩瞳和视力障碍。瞳孔缩小可持续1～3天。缩瞳程度决定于接触的毒剂量。眼痛可在3～14天内逐渐消失。结膜充血、头痛可持续2～5天。毒剂经眼吸收可迅速引起全身中毒，0.01ml沙林滴入眼内可使人致死。 　　神经性毒剂中毒后如能及时救治，一般不留后遗症(梭曼例外)。若救治不及时，可留有神经系统功能紊乱和脑损伤。 （三）诊断 1、毒剂侦检 包括自动快速侦检和常规侦检。 2、症状特点　胸闷或紧缩感、呼吸困难、局部或全身肌颤可以确诊。眼睛接触毒剂时瞳孔缩小。皮肤或口服中毒, 瞳孔可能正常或在出现全身中毒症状的同时，还有瞳孔轻度或中度缩小、流涕、流涎、流泪、流汗小便失禁等特征。重度中毒出现惊厥、昏迷时应与氢氰酸、一氧化碳及光气闪电型中毒相鉴别。 3、AchE活性测定　全血AchE活性测定作为辅助诊断措施。但在中毒症状已很明显时不要因为测定此酶免延误治疗。有时中毒程度与酶活性抑制程度不一致，可能与中毒途径、剂量大小和毒剂吸收快慢有关。如一次吸入高浓度毒剂出现严重中毒，但酶活性抑制可能并不明显；长期或多次吸入小剂量毒剂时，酶活性可下降至很低而不出现中毒症状；毒剂经伤口或粘膜迅速吸收，症状出现快而严重，但酶活性下降并不严重等。特别需要注意地是, 眼或呼吸道局部染毒后出现局部症状，血液AchE活性可能不发生抑制。 　　在判断全血AchE活性意义时，应注意其活性的正常范围很宽, 许多急性或慢性疾病，特别是影响肝功能的疾病，血液AchE活性也有中等度降低。一些不常见的血液疾病，如恶性贫血、白血病也能使血液AchE活性下降。 4、药物试验性诊断　静脉或肌注2mg阿托品(或0.3～0.5mg东莨菪碱)，如能缓解毒蕈碱症状又无阿托品化反应，可初步诊断为神经性毒剂中毒。否则，会出现轻度阿托品反应: 心率加快、口干、颜面潮红、皮肤干燥、瞳孔扩大等。如在1～2小时内重复应用，阿托品反应加重，则可否定为神经性毒剂中毒。重度中毒伤员常能耐受较大剂量的阿托品。使用肟类化合物能拮抗肌颤和肌无力，有助于进一步诊断。 ? ? 第三节 失能性毒剂概述
失能性毒剂(incapacitating agents)简称失能剂，是一类使人暂时丧失战斗能力的化学战剂。中毒后主要引起精神活动异常和躯体功能障碍,一般不会造成永久性伤害或死亡，其典型代表为毕兹(BZ)。1993年“禁止化学武器公约”生效后，失能剂的研究在外军很受重视，成为一个新的研究热点。 　BZ的化学名称为二苯羟乙酸－3－奎宁环酯（3-quinuclidinyl benzilate，QNB），属替代羟乙酸氮杂环酯类化合物。美军于1962年装备部队。结构式为： 一、失能剂分类 按其毒理效应不同，失能剂可分为精神性失能剂和躯体性失能剂(躯体失能剂本教材未做介绍。 （一） 精神性失能剂　 精神性失能剂主要引起精神活动障碍。如知觉、情感、思维活动的异常和紊乱。因作用特点不同，又可分为中枢抑制剂和中枢兴奋剂。 中枢抑制剂能降低或阻断中枢神经系统活动，干扰突触信息传递。主要代表物有抗胆碱能化合物BZ、四氢大麻醇类化合物、吩噻嗪类和丁酰苯类化合物。 中枢兴奋剂使神经冲动传递加强，进入中枢的信号过多，引起过度的神经活动。其代表有麦角酰二乙胺（LSD）、蟾蜍色胺、西洛赛宾、西洛辛、麦司卡林等。 （二）躯体性失能剂　　 躯体性失能剂主要引起机体运动失调、瘫痪以及呕吐、失明、致聋、体温失调、低血压及震颤等。这类化合物有苯咪胺、箭毒、震颤素等。目前尚未见外军装备的信息。 　　必须指出，精神性或躯体性失能剂并不能截然分开。有些具有失能作用的化合物既有精神作用又有躯体作用，只是根据其主要作用而划分的。失能剂种类虽多，外军作为制式装备的仅有BZ一种。 二、理化性质 （一）物理性质 　　毕兹是一种无特殊气味的白色或微黄色的结晶粉末。沸点较高(＞300℃)，熔点为165～166℃，不溶于水，可溶于氯仿、苯、二氯乙烷及乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于乙醇。如将BZ溶于二甲亚砜中，则将提高BZ皮肤渗透与吸收能力, 可大大提高BZ的皮肤毒性，挥发度很小，性质稳定，在200℃下加热2小时，只有百分之十几分解。 （二）化学性质 1、水解反应 毕兹常温下很难水解，可使水源长期染毒。加热加碱可使水解加速。加压煮沸大部分可水解破坏。 2、成盐反应 毕兹奎宁环上的叔胺，呈碱性，遇酸生成盐，即可溶于水。因此，毕兹在酸性水溶液中的溶解度随pH值的降低而加大。 三、中毒途径和毒性 　　毕兹造价昂贵，野战使用时分散困难，气溶胶颗粒大小不均，潜伏期长，中毒效果较难预测，气温高时容易引起中暑，甚至死亡，因而在战术使用上有局限性。BZ用爆炸或热分散法施放后呈白色烟雾，主要经呼吸道吸入中毒。应用合适的液体配方如二甲基亚砜可经皮肤吸收中毒。 　　BZ吸入中毒的半数失能浓时积(ICt50)为110mg·min/m3，30％失能浓时积（ICt30）为90mg·min/m3。肌肉注射失能剂量为6μg/kg。对人的半数致死剂量估计为200000mg·min/m3。安全比（LCt50/ICt50）在103数量级以上。 第四节 失能性毒剂的毒理 一、中毒机理　　 BZ属中枢和周围抗胆碱能类化合物，与阿托品、东莨菪碱等的毒理作用非常相似。它能阻断Ach与M受体的结合，从而改变或损伤神经系统的正常生理功能。但BZ的中枢作用比阿托品强约40倍。因此，中毒特点主要是造成中枢神经系统的功能障碍。周围作用的强度与阿托品相似。 BZ等抗胆碱能药物含有类似神经递质Ach的基团和立体结构，其分子能与胆碱能受体表面结合，形成牢固的药物受体复合物，因而能有效地阻止Ach和受体的结合。毕兹与胆碱能受体的结合是可逆的，因此它对胆碱能的阻断作用也是可逆的。体内AchE能迅速分解Ach，却不能破坏BZ，故BZ在体内代谢较慢，需时数天。 使用可逆性AchE抑制剂使Ach不被AchE破坏，蓄积的Ach达到一定的浓度时，就能在受体水平上与BZ发生竞争性拮抗作用。 二、毒理作用 （一）中毒症状 1、中枢症状 中枢神经系统功能活动是受多种神经递质调节而发挥作用的。BZ阻断中枢的Ach作用，从而破坏中枢神经系统功能的完整性和协调性, 引起思维、感觉和运动障碍。 思维、感觉障碍的主要表现有：眩晕、嗜睡、思维活动迟缓、反应迟钝、判断力、注意力、理解力和近期记忆力减退；当BZ作用达高峰时，由于大脑皮层处于深度抑制，皮层下中枢兴奋，出现谵妄综合征，如躁动不安、行为失常、胡言乱语、思维不连贯和幻觉等。 运动障碍表现为：初期中毒者，感觉手脚无力，言语不清；继之有不自主活动、共济失调、行动不稳，甚至摔倒。由于起源大脑皮层深部的锥体细胞受到BZ的阻断作用，因而出现反射亢进及巴彬斯基征阳性。 2、周围症状 BZ与毒蕈碱型胆碱能受体结合后阻断胆碱能神经冲动的传导，肾上腺素能神经冲动效应相对加强，出现与阿托品类似的症状和体征：瞳孔散大、视力模糊、口干、心跳加快、皮肤干燥潮红、体温升高、便秘及尿潴留等。 　　毕兹小剂量中毒时，主要表现为口干、心跳加快、瞳孔散大、皮肤潮红而干燥、体温升高等外周症状，并伴有头晕、无力、注意力减退以至昏睡等症状。 （二）中毒过程与诊断 1、中毒过程 较大剂量失能性毒剂中毒过程如下： 　　失能性毒剂中毒后在0.5～1小时内, 可不出现任何症状。随后出现周围神经阿托品样症状，如口干、心跳加快、皮肤潮红等。继而出现运动障碍及思维、感觉混乱等症状,如共济失调、思维活动迟缓、幻视、幻觉等。中毒后4小时达到高峰，伤员完全处于谵妄状态，对周围环境不能有效的反应，不能正确执行命令和失去完成任何任务的能力。中毒12小时后症状逐渐减轻，2～4天可恢复正常。 2．诊断 （1）中毒史 应详细收集中毒当时的情况，结合战前的有关情报进行分析。BZ施放后多呈烟态，对眼和呼吸道无明显刺激，中毒症状出现较晚，有一定的潜伏期，可同时发现成批症状相同的伤员。 （2）症状特点 当中毒者出现头晕或眩晕、不服从命令、胡言乱语、步态不稳及其它反常行为时，就应考虑毕兹中毒的可能性。如，伴有口干、心跳加快、体温升高、颜面潮红、瞳孔散大等症状时，就应基本上判定为毕兹中毒。 （3）毒剂检定 条件允许时可对水、食物或中毒者的呕吐物进行检验，结合防化分队的侦检结果以明确诊断。 鉴别诊断：BZ中毒应与神经性毒剂和其它失能剂如麦角酰二乙胺(LSD)等相鉴别，LSD系中枢兴奋性失能剂。 第五节 神经性与失能性毒剂预防、救治 一、预防 神经性毒剂和失能性毒剂均以器材防护为主。药物预防对神经性毒剂有较好的效果，防化兵已有相应装备。 （一）器材防护 当发现敌人化学袭击或接到毒剂警报信号或命令时立即穿戴个人防护器材或进入集体工事。抢救或处置伤员时，抢救人员要做好防护，以防间接染毒。　 （二）药物预防 　　预防药可延缓中毒，减轻中毒程度，给急救以必要时间，增强救治效果。特别对梭曼中毒，服用预防药可以提高救治效价，减少死亡。 预防药物为复方制剂，主要成分为酶保护药、酶重活化剂和抗胆碱能药物。我军装备的11号急救针由阿托品、苯那辛和氯磷定组成。 1、酶保护药 毒扁豆碱、吡啶斯的明、新斯的明等氨基甲酸酯类化合物均为可逆性AchE抑制剂。此类药物与AchE呈可逆性结合，与神经性毒剂竞争酶活性中心，从而发挥发挥酶保护作用。氨甲酰酶半活性恢复期为数分钟，当毒剂在体内经代谢失去毒性后，氨基甲酰酶自发水解脱去氨基甲酰基，酶即恢复为活性状态。 2、重活化剂 氯磷定、甲磺磷定、双复磷和双磷定是临床上常用的肟类酶重活化剂，分子结构中含有效基团吡啶和醛肟基，故均属吡啶醛肟类化合物（图10-4）。 　　氯磷定含一个肟基，较含二个肟基的双磷定和双复磷作用弱。使用相同剂量时，双季铵肟类药物的重活化作用较单季铵肟类药物强。上述药物均系季铵盐，不易透过血脑屏障，对脑内中毒酶无重活化作用，对抗中枢症状效果很差，对梭曼中毒酶无重活化作用。
　70年代后，发现新的双吡啶单肟类重活化剂，其中重要的有酰胺磷定（HI-6）、环已磷定（HGG-42）和对环已磷定（BDB-27）。这类新重活化剂对外周未老化的梭曼、沙林和VX中毒酶有一定的重活化作用，但对塔崩中毒酶作用较差。另一合成药HLǒ-7对GA、GB、GD和VX均有明显的治疗作用，其重活化作用优于HI-6，因而被认为是广谱重活化剂。 A 氯磷定(2-PAM·Cl)　B 双复磷(LüH-6)　C 甲磺磷定(P2S)　D 双磷定(TMB-4) E HI F HGG-42 G BDB-27 H Hlo-7 图10-4 几种酶重活化剂分子结构 　　近年来几类新型酶重活化剂—叔胺型酶重活化剂在我国得到应用和发展，此类药物对VX沙林抑制的AchE，具有高效重活化作用。有的对4种神经性毒剂均有很强的抗毒效能。 3、抗胆碱能药物 亦称受体保护药。抗胆碱能药物种类较多，主要作用是与受体结合拮抗Ach, 保护胆碱能受体的作用；在神经性毒剂中毒Ach大量蓄积时，能有效地与Ach竞争受体。既可用于预防、也可用于治疗。常用的有阿托品、东莨菪碱和苯那辛, 见表10-4。 表10-4 神经性毒剂中毒预防药物 预防机理 常用药物种类 化学结构分类 作用机理 酶保护药 毒扁豆碱、吡啶斯的明、新斯的明 氨甲基酸脂类 竞争性与AchE结合，保护酶 重活化剂 氯磷定、甲磺磷定、双复磷、双磷定 吡啶醛肟类 ①复活膦酰酶；②拮抗神经阻 HLǒ-7 断作用；③微弱的解胆碱能。 抗胆碱能 阿托品、东莨菪碱、苯那辛 竞争性受体结合，防止Ach 大量蓄积产生毒性作用 ? 　　阿托品是周围作用较强的解胆碱能药，能有效地拮抗所有毒蕈碱样症状和呼吸中枢抑制。但对烟碱样作用无效，抗惊厥效果差；苯那辛是中枢解胆碱能药，中枢作用比阿托品强而全面，能有效地拮抗呼吸中枢麻痹、控制惊厥。拮抗外周毒蕈碱样作用较弱；东莨菪碱的中枢和外周作用均比阿托品强，故可单独应用。 二、急救　 毒剂中毒时急救至关重要，急救原则是自救与互救相结合，防止继续中毒，维持呼吸循环功能，抗毒治疗与对症治疗相结合等。而BZ毒性较低，一般不需要急救。 （一）立即给予足量的抗毒药 　　敌方施放毒剂后，当出现神经性毒剂中毒症状时，如视力模糊、胸闷、气短、流涕、肌颤或恶心、多汗等，立即肌肉注射神经性毒剂急救针1支。严重中毒时2～3支。后送途中如症状复发，可重复注射1～2次，每次1支，间隔1～2小时，使中毒者出现“阿托品化”指征（口干、皮肤干燥、心率90～100次/分）。无急救针时，应酌情注射阿托品2～5mg。 （二）防止继续中毒 对不能自救的个人应给以互救，包括医务人员和非医务人员对中毒者及时采取恢复或维持生命功能的应急措施：①戴防毒面具或更换失效的面具，必要时仍需进行皮肤防护；②消毒：服装、轻武器被液态神经性毒剂污染时，戴上防毒面具后立即用制式个人消毒手套或其它消毒剂消除染毒部位；眼被毒剂污染时，在染毒区内尽可能摒气，迅速用清水洗眼，然后戴上防毒面具；伤口染毒时用水冲洗，并在肢体伤口端上扎上血带。防毒面具很好防护效果。皮肤染毒时，用肥皂水或清水洗消。条件允许时，将伤员撤出染毒区。经呼吸道中毒伤员往往有一定时间的潜伏期，这个时间可用来做救治的准备。③误服染毒水和食物时，立即刺激舌根反复引起呕吐。有条件时，用净水或2％碳酸氢钠溶液洗胃；④失去战斗力者尽快撤离染毒区。 （三）维持呼吸循环功能 　　当中毒者出现呼吸明显抑制或停止时，立即进行正压人工呼吸。在染毒区内用带有滤毒罐的风箱或复苏器进行人工呼吸。离开染毒区后或在未污染的大气中，无人工呼吸器时，在对中毒者面部消毒后用口对可口或口对鼻进行人工呼吸。在染毒区如无带滤毒罐的人工呼吸器，在戴防毒面具条件下试用压胸举臂法或压背举臂法进行人工呼吸。BZ中毒伤员处于昏迷状态，要注意维持呼吸道的通畅，取俯卧位，头转向一侧，以免呕吐物被吸入气管内。对躁动不安的伤员加强监护，尽快后送治疗，以免发生意外。　 （四）必要的辅助治疗 1、全身洗消 脱去染毒的服装和鞋袜，必要时对染毒部位进行补充消毒。洗澡、换衣。 2、继续维持呼吸循环功能 （1）及时消除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅。呼吸不畅或分泌物较多时，应取适当体位。 （2）呼吸困难、紫绀时给病人吸氧。 （3）呼吸衰竭或停止时立即施行正压人工呼吸。如病人状况和条件允许，可行气管插管或气管切开术。 （4）心跳停止时立即胸外按压，并按常规心肺脑复苏处理。 此外，应进行抗毒治疗、对症治疗等，使病人尽快转入安全状态。 三、抗毒治疗及药物应用 （一）神经性毒剂的抗毒治疗 目前临床应用的有抗胆碱药和AchE重活化剂。或采用上两类药物组成的复方。而分解毒剂、抑制Ach释放等的药物目前还没有得到应用。 1、抗胆碱药的应用 中毒者经急救后仍有毒蕈碱样症状时，应继续给阿托品等抗胆碱药，直至出现轻度“阿托品化”指征。病情较重者适当重复用药，维持轻度“阿托品化”24～48小时。但应防止药物过量出现毒副作用或阿托品中毒。阿托品的用法见表10-5。 ? 表10-5 神经性毒剂抗毒药物阿托品的用法 中毒程度 轻 度 中 度 重 度  给药途径 肌注或口服 肌注或静注 肌注或静注  首次给药剂量（mg） 1.0～2.0 2.0～5.0 5.0～10.0  重复给药剂量(mg) 0.5～1.0 1.0～3.0 3.0～5.0  
给药间隔时间(min) ＞45 ＞30 ＞15  ? 　　蒸气态染毒时，神经性毒剂中毒后“阿托品化”瞳孔扩大和临床改善之间不一定正相关。给予大剂量阿托品甚至出现药物中毒，也不一定出现明显的瞳孔扩大。 　　炎热天气或气温较高时，应防止重复应用过多抗胆碱药而导致中暑。 　　对于缺氧明显、有紫绀症状的病人，阿托品可诱发心室纤颤。因此，在使用阿托品时要积极纠正缺氧。阿托品过量中毒病人出现狂躁、不安、幻觉、谵妄、昏迷、抽搐时，可肌注氯丙嗪10～20mg或安定10mg。 2、AchE重活化剂的应用 双复磷的用量约为氯磷定的1/2或1/3，用法与氯磷定相同（表10-6）。如中毒者仍有毒蕈碱样症状，应同时配伍用抗胆碱药或肌注神经性毒剂急救针（或复方）1～2支。中毒48小时后，用重活化剂无明显疗效时，应停止使用重活化剂。 表10-6 神经性毒剂抗毒药物—氯磷定的用法 中 毒 程 度 轻 度 中 度 重 度  给药途径 肌注 肌注或静注 肌注或静注  首次给药剂量（g） 0.5～1.0 1.0～1.5 1.5～2.0  重复给药剂量(g) -- 0.5～1.0 1.0～1.5  给药间隔时间(min) -- 60～120 30～120   3、抗毒药物的应用原则 （1）尽早首次足量给药 给药愈早效果愈好。其次，同时首次足量给与各种药物快速达到血药浓度。不宜静脉滴注，否则药物不易达到有效血药浓度，影响疗效。 （2）联合用药 中毒早期抗胆碱药和重活化剂同时伍用可发挥协同作用，提高疗效。两药合用时，应适当减少用量，以防过量中毒。 （3）重复用药 首次用药后，在一定时期内必须根据病情适当重复给药，以维持药物有效浓度。 （4）防止给药过量 要注意药物过量带来不良后果。 　　中毒者全血AchE活性稳定在正常值50％～60％以上可停药观察。梭曼中毒，因中毒酶易老化，其酶活性仍可处于较低值。 （二） BZ中毒的抗毒治疗 具有中枢作用的可逆性乙酰AchE抑制剂氨基甲酸酯类药物（毒扁豆碱、解毕灵等）对毕兹及其类似物中毒都有很好的疗效。 1、抗毒作用 毒扁豆碱和解毕灵（催醒宁）都是生理作用强、毒性较大的可逆性AchE抑制剂。因系叔胺盐，能迅速透过血脑屏障，有明显的中枢作用。药物进入机体后与中枢神经系统和外周神经中的乙酰AchE形成易于解离的复合物，使酶暂时失去活力，导致Ach蓄积，并与BZ竞争毒蕈碱样受体，从而达到解毒效果。　　 解毕灵的毒性比毒扁豆碱小，作用时间比毒扁豆碱长。小白鼠腹腔注射3/5LD50剂量的解毕灵和4/5LD50剂量的毒扁豆碱，测定不同时间全血AchE活力,可看出解毕灵对AchE的抑制，其作用强度和持续时间都超过毒扁豆碱。此外，还有催醒安、7911复方等药物也有较好的疗效。 2、临床应用 根据病情轻重首次肌注毒扁豆碱2～4mg或解毕灵10～20mg，给药后40分钟（毒扁豆碱）或1小时（解毕灵）症状如无明显改善、又无明显副作用时，可重复上述剂量。待症状明显改善后，如意识清楚、回答切题、心率减慢接近正常水平时，可改为维持量。毒扁豆碱第1～2小时肌注1～2mg；解毕灵每3～4小时肌注或口服10～15mg。直至中毒症状基本消失。整个疗程可能需数小时至数天。 　　毒扁豆碱过量会引起胆碱能毒性反应。给药后如患者出现心率不齐，血压下降、脉搏低于60次/分时应暂停使用。心率明显减少或有严重呕吐时可肌注阿托品0.5mg。一般用药过量的反应常是轻微的，适当减少用量或延长给药间隔时间，则避免再次出现明显的副作用。 　　应当指出的是，在毕兹中毒早期毒扁豆碱的效果较差，而在中毒4小时以后疗效显著提高。毒扁豆碱并不能迅速缩短毕兹的中毒过程，过早中止治疗会导致中毒症状复发。这是因为被毒扁豆碱抑制的AchE活力的短时间内能自动恢复，毒扁豆碱的生物半衰期只有30分钟，因此，必须重复给药。 　　新斯的明为毒扁豆碱的同系物，作用亦相似，因系季铵盐，不能透过血脑屏障，中枢作用极弱，因此不能用新斯的明代替毒扁豆碱治疗毕兹中毒。但可用以拮抗周围症状。 四、对症治疗 （一）神经性毒剂中毒的对症治疗　　 1、保持病人安静和控制惊厥 病人经抗毒治疗后仍有焦虑、烦躁或惊厥时，肌肉注射安定10～20mg。 2、眼的治疗 眼局部染病引起的症状如严重缩瞳、眼痛和头痛，局部用1％阿托品眼药水或2％后马托品眼膏治疗。 3、维持水、电解质和酸碱平衡 严重中毒有脱水现象者应静脉补液。但输液不宜过快过多，以免引发肺水肿或脑水肿。有酸中毒时要及时纠正，有电解质丢失时应及时补充。 4、防治感染 严重中毒者应给予抗生素。肺部感染时，可按内科肺炎治疗常规选用适当抗生素进行治疗。 5、加强护理 重度和中度中毒者应卧床休息、安静保温、密切观察病情和全血AchE活性的改变。对重度中毒或酶活性低于正常值50％者，应特别注意呼吸、心率、血压和酶活性的变化，延长治疗及观察时间，防止病情突变。 （二） BZ中毒的对症治疗 1、躁动 中毒伤员常因抗毒剂量不足或膀胱过度充盈，出现明显躁动，这种伤员经过追加药物剂量即可安静。但重度中毒伤员可以出现极度躁动，甚至全身抽搐，这时即使给予大剂量的拮抗药物，也不一定能够控制症状。此时，可酌情慎用安定剂。如小剂量氯丙嗪（25mg肌注），使伤员入睡，减少体力消耗。对呼吸有明显抑制的镇静药如巴比妥类、吗啡类药物应禁用，因为毕兹可以加强这些药物对呼吸的抑制。 2、高热 由于伤员不能排汗，可能出现严重高热，体温迅速上升超过41℃，处理如不及时，可导致心血管衰竭而死亡。为此，应迅速用冰袋、酒精擦浴等方法降温。同时给氧纠正缺氧。为纠正酸中毒可静脉滴注5％碳酸氢钠溶液200～400ml。应用20％甘露醇250ml静脉滴注以防脑水肿。此外可用利尿酸钠25mg静注预防肾功能不全。 3、昏迷 对昏迷伤员要加强护理，防止吸入性肺炎。同时严密观察病情变化，补充体液和营养，给抗生素以防感染。 4、尿潴留 中毒后12小时如不排尿，即应检查膀胱扩张情况，一旦发现尿潴留，可针刺足三里、三阴交、关元，也可用新斯的明0.5～1mg或毛果芸香碱5～10mg皮下注射。必要时导尿。 5、瞳孔散大 经抗毒治疗后瞳孔仍大时，可用0.25％毒扁豆碱或1％毛果芸香碱滴眼。 （杨兴斌 梁欣）?