毒理学电子教案：第二章 毒物与毒性作用

第二章 毒物与毒性作用 第一节 毒物与毒害剂量级 一、毒物的定义 在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物（toxicant）。毒物可以是固体、液体和气体，与机体接触或进入机体后，能与机体相互作用，发生物理化学或生物化学反应，引起机体功能或器质性的损害，严重的甚至危及生命。 毒物与非毒物没有绝对的界限，只是相对而言的。任何外源化学物只要剂量足够，均可成为毒物。例如正常情况下氟是人体所必需的微量元素，但当过量的氟化物进入机体后，可使机体的钙、磷代谢紊乱，导致低血钙、氟骨症和氟斑牙等一系列病理性变化。正如Paracelsus所说的：所有物质都是毒物，非毒物是不存在的，只是剂量大小区分是毒物还是药物。一般认为，按人们日常接触的方式，以接触较小剂量时，可引起生物体产生有害作用的化学物称为毒物。这样，人们就容易把一氧化碳、氰化物等列入毒物范围，而不会将食盐列入毒物。因此，确定所谓毒物或毒物衍生物必须考虑接触剂量、途径、时间及可能的影响因素。 毒物具有以下基本特征：①对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的物质并不是毒物，如单纯性粉尘。②经过毒理学研究之后确定的。③必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。具备上述三点才能称之为毒物。 二、毒物的种类 按用途和分布范围将外源化学物分为毒物、潜毒物、军事毒物和可疑军事毒物。 (一)毒物 这里主要指一般意义上的毒剂，这些毒剂多经过毒理学测定，对不同接触途径、染毒剂量、作用对象等毒效作用比较明确。比如： 1、食品中污染，包括天然的或食品变质后产生的毒素等，如龙葵素、河豚毒素等。 2、环境污染物，如生产过程产生的废水、废气和废渣中的各种有毒物质。 3、农药，包括有机磷、有机氯农药、除草剂等。 4．生物毒素（biotoxin），它是由活的生物体产生的一种特殊毒素，包括动物毒素、植物毒素、霉菌毒素和细菌毒素。 (二)潜毒物 主要指人类日常生活和工作中经常应用方法、接触途径或超出规定的剂量有可能对机体产生有害作用的一类化学物品的通称。把这类物质称为潜毒物，是因为它们都有明确的应用对象、使用方法和规定的剂量界限。换言之，人类既可利用它们的特殊效用，又不能摄入体内或不容许机体摄入过多。包括： 1、日用化学品，如化妆品、洗涤用品、家庭卫生防虫杀虫用品等。 2、食品添加剂，包括天然的以及各种食品添加剂，如糖精、食用色素和防腐剂等。 3、工业化学品，包括生产时使用的原料、辅助剂及生产中产生的中间体、副产品、杂质、废弃物和成品等。 4、农用化学品，包括化肥、除草剂、植物生长调节剂、瓜果蔬菜保鲜剂和动物饲料添加剂等。 5、医用化学品，包括用于诊断、预防和治疗的化学物质，如医用消毒剂、血管造影剂、医用药物等。 （三）军事毒物 军事毒物主要指一类用于军事上具有特殊毒性的化学物质，如化学战剂。作为战剂，一般应具备下列条件：毒性强，作用快，毒效持久，施放后易造成杀伤浓度或战斗密度，能通过多种途径引起中毒，不易发现，防护和救治困难，容易生产，性质稳定，便于贮存。因此，实际上作为CWA的毒物是不多的。根据CWA的性质、作用原理及战术目的，化学战剂可按不同方法进进一步分类。如，按战术用途可分为致死性毒剂、致伤性毒剂、失能性毒剂、扰乱性毒剂和牵制性毒剂；按作用快慢可分速效性毒剂和非速效性毒剂。以下主要介绍临床（或毒理作用）分类。 （1）神经性毒剂（nerve agents） 这是现今毒性最强的一类化学战剂，因人员中毒后迅速出现一系列神经系统症状而得名。主要代表有沙林、塔崩、梭曼和VX。 （2）糜烂性毒剂（blister agents） 能引起皮肤、眼、呼吸道等局部损伤；吸收后出现不同程度的全身反应。主要代表有芥子气，氮芥和路易氏剂。 （3）氰类毒剂（cyanide agents）经呼吸道吸入后与细胞色素氧化酶的Fe2+结合，破坏细胞呼吸功能，导致组织缺氧。高浓度吸入可导致呼吸中枢麻痹，死亡极快。主要代表有氢氰酸、氯化氰。已往也被称作全身中毒性毒剂（systemic agents）。 （4）窒息性毒剂（choking gases,asphyxiants）主要损伤呼吸系统，引起急性中毒性肺水肿，导致缺氧和窒息。如光气、双光气以及氯气、氯化苦等。 （5）失能性毒剂（incapacitating agents ,incapacitants）这类毒剂种类繁多。美军装备的主要是毕兹（BZ）。它可以引起思维、情感和运动机能障碍，使人员暂时丧失战斗能力。 （6）刺激剂（irritants）这类毒剂对眼和上呼吸道有强烈的刺激作用。引起眼痛、流泪、喷嚏和胸痛等。主要代表有苯氯乙酮、亚当氏剂、CS和CR。外军常用来骚扰对方军事行动，并用作“抗暴”剂，目前仍有装备。我军不列为化学战剂（表2-1）。 ? 表2-1 外军装备的主要化学战剂

毒剂分类 主要代表物 致 神经性 塔崩　沙林　梭曼　VX 死 糜烂性 芥子气　路易氏剂 性 全身性 氢氰酸　氯化氰 窒息性 光气（双光气）
非 致 失能性 毕兹（BZ） 死 刺激剂 苯氯乙酮　亚当氏剂　CS　CR
性 （四）可疑军事毒物 外军为了增强毒剂毒性和改进其使用性能，有些国家还专门研究或合成了某些特殊毒剂，是否装备军队，尚不清楚。其中包括： （1）新失能剂EA3834，属取代羟乙酸类化合物，化学结构为苯基异丙基羟乙酸－N－甲基－4－哌啶酯，淡黄色粘稠液体，沸点303℃，难溶于水。与添加剂EA4923（环庚三烯类化合物）配伍使用，可经皮肤和呼吸道双途径吸收，失能作用稍大于BZ。对人的ICt50为73mg·min/m3。美国已进入生产与使用阶段，可能列为装备，尚待查证。??? （2）有机氟化物，前苏联装备了一种能穿透防毒面具的毒剂-全氟异丁烯（perfluo-roisobutene，PFIB），结构式为(CF3)2C=CF2，是一种伤肺性毒剂。毒性强、作用快。空气中含ppm级的浓度，人员吸入后1h内即可出现头痛、咳嗽、胸痛、呼吸困难和高热。6～8小时症状加剧，8～24小时死于肺水肿。 　　另一氟化物六氟二甲基二硫（CF3SSCF3），由相对无毒的硫代三氟一氯甲烷（CF3SCl）遇活性碳后生成。与PFIB类似，也能穿透防毒面具。美、英等国家也积极从事有机氟化物的研制工作。如美军研制的有(CF3)2C=CFCN。 （3）毒素战剂和基因武器，随着研究手段的提高，发现了许多实际有毒但未被列为毒物的新的毒性物质，如蓖麻毒素（ricin）、肉毒杆菌毒素A（botulinum toxin A）、葡萄球菌肠毒素B（staphylococcus enterotoxin B）、石房蛤毒素（saxitoxin）等。一些生理性肽也有极大可能发展成为生化战剂。至于小分子肽毒素的合成也有了重大的变化，自动化的氨基酸偶合形成的技术已被发展。此外比母体分子强千百倍的生物调节肽类似物也能被制造出来，使这些分子成为影响生命过程最强的化学物质。由此可见，化学战剂不会停留在原有阶段，新的化学战剂还会不断产生。当今工艺技术的进步与发展能提供以前办不到的大量生产毒素的方法，从而获得有军事意义的产量。因此，着眼未来，建立新的医学防护体系实属必要。 此外，美军侵越战争中曾大量使用了除莠剂毁坏农作物和森林，故又称植物杀伤剂（anti-plant agents）。使用状态为白色、橙色、蓝色粉末或油状液滴。除莠剂是清除田间杂草的药剂，但大量使用能使植物叶子变黄、枯萎、脱落，达到暴露对方目标、限制游击队行动的目的。人员吸入、误食或皮肤大量接触，也会引起中毒。 三、毒效指标与毒害剂量 引起人员某种程度毒害所需的剂量统称为毒害剂量。剂量是决定毒物对机体造成损害的最主要因素。对于同一种毒物，不同剂量对机体造成的损害程度不同。毒剂对人体的损伤作用，是毒剂与机体机互作用的综合表现。因此，毒剂的毒效作用或损伤程度受到多种因素的影响。不同的毒剂可引起不同的生理、生化反应，因而决定各自的临床发展方向。不过其损伤程度在很大程度上依赖于毒物剂量。 （一）致死剂量 1、半数致死量(median lethal dose，LD50) 较为简单的定义是指引起一群受试对象50%个体死亡所需的剂量。精确的定义指统计学上获得的，预计引起动物半数死亡的单一剂量。LD50的单位为mg/kg体重，LD50的数值越小，表示毒物的毒性越强；反之，LD50数值越大，毒物的毒性越低。与LD50概念相同的剂量单位还有半数致死浓度（LC50)和半数抑制浓度或半数失能浓度（IC50)。LC50 是指能引起一群受试对象50%个体死亡所需的浓度。IC50是指一种毒物能将某种酶活力抑制50%所需的浓度。毒理学最早用于评价急性毒性的指标就是死亡，因为死亡是各种化学物共同的、最严重的效应，它易于观察，不需特殊的检测设备。长期以来，急性致死毒性是比较、衡量毒性大小的公认方法。在毒理学试验中，所需的实验动物数量是根据LD50不同的测定方法决定的。因为LD50并不是实验测得的某一剂量，而是根据不同剂量组而求得的数据。 LD50在毒理中是最常用于表示化学物毒性分级的指标。因为剂量—反应关系的“S”型曲线在中段趋于直线，直线中点为50%，故LD50值最具有代表性。LD50值可受许多因素的影响，如动物种属和品系、性别、接触途径等，因此，表示LD50时，应注明动物种系和接触途径。雌雄动物应分别计算，并应有95%可信限。如受试物在液体中时，以半数致死浓度（median lethal concentration，LC50）表示，单位为mg/L。LC50也用于表示空气中化学物的浓度，以mg/m3为表示单位。 2、绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD100）：指某实验总体中引起一组受试动物全部死亡的最低剂量。实验总体中一组受试动物的数量视不同实验设计而定，少则10个，多则50～100个以上。 3、最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD或MLC或LD01）：指某实验总体的一组受试动物中仅引起个别动物死亡的剂量，其低一档的剂量即不再引起动物死亡。 4、最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD0或LC0）：指某实验总体的一组受试动物中不引起动物死亡的最大剂量。 （二）效应剂量(median effective dose) 1、最小有作用剂量(minimal effective dose) 或称阈剂量或阈浓度：是指在一定时间内，一种毒物按一定方式或途径与机体接触，能使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量，也称中毒阈剂量。最小有作用剂量对机体造成的损害作用有一定的相对性。最小有作用剂量严格地也称为最低观察到作用剂量或最低观察到有害作用剂量。 2、最大无作用剂量(maximal no-effective dose) 是指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，根据目前认识水平，用最灵敏的实验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量，也称为未观察到损害作用的剂量。理论上讲，最大无作用剂量与最小有作用剂量应该相差极微，但实际中由于受到对损害作用观察指标和检测方法灵敏度的限制，两者之间存在有一定的剂量差距。最大无作用剂量是根据亚慢性试验的结果确定的，是评定毒物对机体损害作用的主要依据。 3、毒剂的战斗密度 地面、物体或人体表面染毒程度达到伤害作用时的密度叫战斗密度。以μg(mg)/cm2或mg(g)/m2为单位表示。例如，芥子气的战斗密度（地面染毒）为10g/m2，无防护人员通过此地域时可遭到芥子气的伤害。 4、毒剂的战斗浓度 单位体积内染毒空气(或水)中含有的毒物剂量叫作染毒浓度, 常用μg(mg)/L或mg(g)/m3为单位表示。有杀伤作用的染毒浓度叫做战斗浓度。 （三）毒害剂量相关参数的表示方法 1、最低刺激浓度和不可耐受浓度 就刺激剂而言，如CS对人眼的最低刺激浓度为0.00005mg/L；暴露2分钟不可耐受的浓度为0.001mg/L。 2、致死剂量和半致死剂量 致死剂量（LD）乃笼统地表示一化学物引起实验动物死亡的剂量。引起死亡的浓度称致死浓度（LC）。此剂量或浓度处在最小致死量（MLD或MLC）与绝对（100％）致死量（LD100或LC100）之间。引起90％实验动物死亡的剂量（浓度）则用LD90(LC90）表示之；引起群体一半死亡的剂量称半数致死量，以LD50表示之。LC50则表示半致死浓度。 3、致死浓时积和失能浓时积 人员吸入中毒的毒害剂量以暴露时间t(min)和毒剂浓度C的乘积，即Ct值表示。表示毒害剂量的浓时积有致死浓时积和失能浓时积。 　　同理，能使90％人员死亡的浓时积以LCt90表示。如氢氰酸呼吸道吸入1分钟的LCt90为1500～5000mg·min/m3。能使50％左右人员死亡的浓时积称半致死浓时积（LCt50）。如沙林呼吸道吸入1分钟的LCt50为100mg·min/m3。 　　与上类似，以ICt50或ICt90分别表示使50％或90％以上人员丧失战斗能力的剂量。如毕兹经呼吸道吸入1分钟ICt50、ICt90分别为110mg·min/m3，220mg·min/m3。 　　致死或失能浓时积是一常数。它取决于毒剂种类、个体差异和中毒条件。然而这一常数只适用于暴露时间较短的情况下。如HCN只规定几分钟，光气最多为1小时。在暴露时间较长或毒剂浓度很低时，测得的致死浓时积往往偏高。特别是那些易于排出体外或体内易于失去毒性的毒物更是如此。 　　浓时积“Ct”只表示浓度和时间的关系，没有考虑到暴露时间内人员的呼吸状况。人员在运动时的肺通气量比在安静时大得多。静止时一般成人平均通气量为每分钟11L；防御战斗时为24L；进攻战斗时为77L。因此，在浓度C的染毒空气中暴露时间t，活动时吸入的毒剂量比静止时大得多。换言之，达到同一伤害程度的毒害剂量，在单位时间内活动状态比在静止状态时小得多（表2-2）。
表2-2 不同作战条件下沙林的吸入毒性 毒性染毒浓度（mg·min/m3） 静止状态 防御作战 进攻作战
Ict50（失能） 50 25 8 Lct50（致死） 100 50 15
Lct90（致死） 180 90 30 ? 第二节 毒物的结构、特性与效应 一、化学结构与毒性质化效应 1、自由基连锁反应引起活性氧损伤 机体细胞膜含有大量多不饱和脂肪酸，不饱和的共价双键极易受不配对电子的攻击，这种反应一经出现，便会产生连锁放大效应，造成细胞膜结构和功能损伤。只要细胞膜多不饱和双键与毒性自由基存在并接触，这种损伤便可能发生。 2、过敏原数量很少也可致变态反应 对于少数过敏体质的人来讲，如果第二次接触致敏物，就会发生过敏，甚至全身变态反应，如青霉素的全身过敏、花粉鼻粘膜刺激、牛奶的胃肠道过敏等。一般认为，过敏原数量与变态反应无正相关关系。 3、抗菌素选择性破坏致病菌的结构 青霉素之所以能够有效杀灭细菌，主要由于青霉素可选择性破坏细菌的荚膜结构，从而抑制细菌的分裂增殖。而真核细胞不具有这种结构，因而才会通过选择性毒性起到灭菌治病作用。除草剂对杂草有杀灭作用，而对庄稼则无损伤作用，其道理也是杂草与庄稼的细胞结构差异的选择性作用所致。 4、萘环化合物容易使试验动物致癌 大量动物研究表明，许多含有萘环结构的化合物，由于其具有很强的亲核性，很容易造成细胞突变，发生肿瘤。而其它大量的化合物不具这种结构，所以多数不致癌。 5、氧化型LDL较容易引起动脉硬化 低密度脂蛋白(LDL)是血清蛋白的正常组分，当LDL发生氧化反应后，就会在磨损的动脉壁发生粥样硬化，诱发一系列心血管系统的病变。而高密度脂蛋白则有拮抗作用。 二、化学结构与毒性量化效应 化学结构与毒性大小的关系相当复杂，目前仅找到一些有限的规律。 1、同系物的碳原子数 烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。但当碳原子数超过一定限度（7-9个），毒性反而下降。当同系物碳原子数相同时，直链的毒性比支链的大，成环的毒性大于不成环的。 2、卤素的取代 卤素有强烈的负电子效应，在化合物中增加卤素就会使分子的极化程度增强，更容易与酶系统结合，使毒性增加。例如，氯化甲烷对肝脏的毒性依次为：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl。 3、基团的位置 如带两个基团的苯环化合物，其毒性是：对位>邻位>间位。分子对称者毒性较不对称者大，如1,2-二氯乙烷的毒性大于1,1-二氯乙烷。 4、分子饱和度 分子中不饱和键增加时，其毒性也增加。例如对结膜的刺激作用是：丙烯醛>丙醛，丁烯醛>丁醛。 5、其它 烃类化合物中一般芳香族烃类化合物比脂肪族烃类毒性大。脂肪族化合物中引入羟基后，毒性增高。在化合物中引入羧基后，可使化合物水溶性和电离度增高，而脂溶性降低，毒性也随之减弱，例如苯甲酸的毒性较苯为低。 三、物理特性与毒性效应 （一）脂水分配系数（lipid/water partition coefficient） 是指毒物在脂相和水相中溶解分配率。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的分配规律。 （二）分散度（dispersity） 一些毒物以气溶胶形态存在于环境空气中，它们是一团气体和悬浮于其中的微粒组成的混合体。分散度以微粒的直径大小表示。只有直径＜5微米的微粒才可以进入肺泡。进入肺泡的气溶胶分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。 （三）挥发度 (volitility) 有些毒物的LC50相当，即其绝对毒性相似，但由于各自的挥发度不同，所以形成实际的毒性危害或危险性就可有很大的差异。比如，苯和苯乙烯LC50均为45mg/L，绝对毒性相同，但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅为苯的1/11，所以苯乙烯经呼吸道吸入的实际危害性就远比苯小。将毒物的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。对有机溶剂来说，相对毒性指数更能反映其经呼吸道吸收的危害程度。 （四）电离度 (ionization) 对于弱酸性与弱碱性有机物只有在适宜的PH条件下、维持非离子型才能经胃肠吸收。当弱酸性化合物在碱性环境下将部分解离时，则不易吸收。 （五）纯度 (purity) 一般说起某个毒物的毒性，都是指该毒物纯品的毒性。毒物的纯度不同，它的毒性也不同。因此，对于待研究的毒物，应首先了解其纯度、所含杂质成分与比例，以便与前人或不同时期的毒理学资料进行比较。 第三节 接触特征 一、接触的含义 接触（exposure），是生物体外或内表面与环境因素之间发生联系的直接位置关系和过程，也称暴露。对某一污染物的接触剂量，常用人体外或内（如肺泡或肠道）表面与污染物之间以一定剂量的发生联系时，经常以与体表界面的介质（如空气与食物）中的污染物的浓度表示。毒物对生物体的有害作用是因为毒物或其代谢产物以一定浓度到达体内相应部位后，有充分的时间产生毒性反应及相应的各种表现。然而，毒物在体内是否产生毒性反应，决定于毒物的化学和物理性质、接触状况和生物体或接触者的易感性。因接触情况而影响毒性作用的主要因素有接触途径、接触频率和接触期限。 二、接触途径 毒物进入机体的途径即为接触途径(exposure route)。有胃肠道、呼吸道和皮肤。一般来说，毒物经静脉接触时，产生的毒性作用最快。经不同途径产生毒性作用的速度，递降顺序为：吸入>腹腔内>皮下>肌肉内>口服。接触途径可影响毒物的毒性严重程度。例如，经口给予某种毒物时，由于毒物经过门脉系统循环可在肝脏中减毒，所以其毒性将明显地小于经体循环摄入时的毒性。 三、接触频率与期限 接触频率和期限(exposure frequency and exposure duration)分为四种，即急性、亚急性、亚慢性和慢性。急性接触通常是指一次给予受试化合物，低毒化合物可在24小时内多次给予，经吸入途径和急性接触，通常连续接触4小时，最多连续接触不得超过24小时。亚急性接触为反复接触1个月或略少于1个月。亚慢性接触为反复接触3个月或略少于3个月。慢性接触为反复接触3个月以上，通常需6个月以上。 毒性与接触频率和期限有密切关系。急性、亚急性、亚慢性和慢性接触的关键是毒性反应取决于靶部位的毒物浓度，而靶部位的外源化学物浓度与接触频率的关系又取决于该外源化学物在体内的清除率。因此，无论急性接触，还是反复接触，均分为三种情况：①外源化学物清除率非常低，低于接触频率。例如半减期为1年。②外源化学物消除率与接触率相当。例如半减期为一天。③化学物消除率很快，快于接触频率。当急性接触时,外源化学物处于①时,靶部位浓度可达到毒性作用范围；而处于②、③时,仅在接触初期可在毒性作用范围；而长期低剂量的反复接触时，外源化学物处于①时，其靶部位浓度重复接触两次就能在毒性作用范围；处于②时，重复两次后达到毒性作用范围；当外源化学物处于③时，永远不会达到毒性作用浓度。当然，各种接触频率均可能出现外源化学物本身对细胞或组织的损害。因此，还必须考虑接触间隔时间。间隔期是由保证接触后受损组织得以完全恢复的时间决定的, 否则, 将出现不可逆的毒性作用。 第四节 毒性作用 一、毒性的定义 毒性（toxicity） 是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，或简称为损伤生物体的能力。也可简单表述为，外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。一种外源化学物对机体的损害能力越大，则其毒性就越高。外源化学物毒性的高低仅具有相对意义。在一定意义上，只要达到一定的数量，任何物质对机体都具有毒性，如果低于一定数量，任何物质都不具有毒性，关键是此种物质与机体的接触量、接触途径、接触方式及物质本身的理化性质，但在大多数情况下与机体接触的数量是决定因素。 毒性与剂量、接触途径、接触期限有密切关系 评价外源化学物的毒性，不能仅以急性毒性高低来表示，有一些外源化学物的急性毒性是属于低毒或微毒，但却有致癌性，如，NaNo2；有些外源化学物的急性毒性与慢性毒性完全不同，如苯的急性毒性表现为中枢神经系统的抑制，但其慢性毒性却表现为对造血系统的严重抑制。 二、毒性作用分类 毒物对机体的毒性作用可按以下方面进行分类。 （一）、按毒物作用于机体后表现分为： 1、局部或全身毒性 按出现毒性作用的部位毒性作用可分为局部毒性(local toxicity)和全身毒性（systemic toxicity)。局部毒性是指某些毒物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱造成的皮肤损伤，刺激性气体吸入时直接引起呼吸道损伤等。全身毒性是指毒物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。例如氢氰酸引起机体的全身性缺氧。局部毒性的最初表现为直接接触部位的细胞死亡，而全身毒性的表现是一定的组织和器官的损伤。最初表现为局部毒性的化学物也可能通过神经反射或被机体吸收后引起全身性反应。 2、可逆或不可逆毒性 按毒性作用引起的损伤恢复情况，毒性作用分为可逆毒性(reversible toxicity)和不可逆毒性(irreversible toxicity) 。一种毒物引起的组织病理学损伤，其再生能力在很大程度上决定于毒性效应的可逆和不可逆性。可逆毒性是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。一般情况下，机体接触毒物的浓度越低、时间越短、损伤越轻，则脱离接触后其毒性作用消失的越快。不可逆毒性是指停止接触后其毒性作用依然存在甚至对机体造成的损害作用进一步加深。有些毒物所造成的损害是不可逆的，如损伤中枢神经系统多数是不可逆的，因为已分化的中枢神经细胞不能再分裂。 3、即刻或延迟性毒性 毒性作用按发生的速度快慢可分为即刻毒性(immediate toxicity)和延迟性毒性(delayed toxicity)。毒物在一次接触后的短时间内引起的毒性称为即刻毒性。如沙林、一氧化碳引起的急性中毒。在一次或多次接触某种毒物后，经过一定时间才出现的毒性作用称为延迟性毒性。如致癌物初次接触后要10-20年才出现肿瘤。 4、变态反应 变态反应 (allergic reaction)也称为过敏反应(hypersensitivity)，是由于以前受到过某种毒物的致敏作用（sensitization）,当再次接触该毒物或类似物时所致的一种免疫介导性有害作用。引起这种反应的物质称过敏原。 过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。许多毒物进入机体后，作为半抗原与内源性蛋白质结合形成抗原，然后进一步激发机体反应。当机体再次接触该毒物，就可发生抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。因此，难得看到有剂量-反应关系，但当一种毒物给予一个过敏体质的人，还是发现与剂量相关的。变态反应从毒理学角度可视为一种有害反应。 5、功能、形态损伤 功能损伤作用通常指靶器官或组织的可逆性异常改变。形态损伤作用指的是肉眼和显微镜下所观察到的组织形态学异常改变，其中有许多改变通常是不可逆的，如坏死、肿瘤等。由于免疫组化和电镜技术的应用，大大提高了形态作用检测的敏感性。但不可否认，在许多情况下，有些功能测定本身只能反应在靶器官有明显的形态学改变之后，如血清中酶的改变，就要在酶组织化学或电镜改变的中晚期才出现。许多功能指标较形态指标改变更为敏感，所以，测定功能性指标有其重要价值。 6、特异性反应 特异性反应（idiosyncratic reaction）是指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。例如，有些病人在接受了一个标准剂量的琥珀酰胆碱后，发生持续的肌肉松弛和呼吸暂停，因为这些病人缺少一种正常人迅速分解肌肉松弛剂的血清胆碱酯酶；还有些人对亚硝酸和高铁血红蛋白形成剂异常敏感，因为他们体内缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶。 （二）按毒效持续时间的毒性分类 1、暂时性毒性 　　施放后呈蒸气或气溶胶，造成空气染毒，人员接触中毒，有效杀伤时间短（＜60min）。使用的毒剂多为沸点低、易挥发的液态毒剂，如氢氰酸、光气、沙林等；常温时为固体、施放后呈烟状的毒剂，如失能剂BZ、刺激剂CS、苯氯乙酮等亦可用作暂时性毒剂（non-persistent agents）。前者多用于迅速杀伤对方有生力量而不妨碍随后占领该地区，故敌人多在进攻时使用；后者用于扰乱或疲惫对方，降低或使对方失去战斗力。 2、持久性毒性 　　施放后呈液滴状或微粉状，地面染毒，人员接触中毒，有效杀伤时间长（＞60min）。有些沸点高，不易挥发的液体毒剂具有持久性作用。如，芥子气、VX和以微粉状施放的固体毒剂（刺激剂）。因为它们可造成施放地区长时间染毒，人员不宜立即进入该地区，所以称这类毒剂为持久性毒剂（persistent agents）。微粉状毒剂施放后沉落于地面，人员或车辆通过或风速较大时再度飞杨，故可造成较长时期的地面和空气染毒。 3、半持久性毒性 　 有效杀伤时间介于前两者之间，能保持数十分钟至数小时，称这类毒剂作用为半持久性毒性。如，梭曼、塔崩、双光气等。外军一直很重视所谓中等挥发度毒剂（intermediate volatility agents，IVA）的研究，意欲使此类毒剂能经呼吸道和皮肤双途径吸收，发挥其致伤作用。把这类毒剂称为半持久性毒剂（semi-persistent agents）。 　　毒剂的持久性是相对的。它与毒性的理化性质、施放方法、战斗状态、目标区的地形和气象条件等因素有关。通常作为暂时性毒剂使用的CS，若以微粉状态布洒于地面可长期发挥毒性作用；通常作为持久性毒剂使用的芥子气如施放呈雾状，则为暂时性毒剂。 第五节 毒性作用特征 一、剂量-反应关系 当我们将接触特征和毒性作用谱连结在一起时，就形成了剂量-反应关系（dose-response relationship）的最基本特征。它是毒理学中最基本的概念，也是研究毒物的最基本条件。 效应（effect），即生物学效应， 指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变。生物学效应一般具有强度性质，为量化效应（graded effect）或称计量资料。例如，有神经性毒剂可抑制胆碱酯酶，酶活性的高低则是以酶活性单位来表示的。效应用于叙述在群体中发生改变的强度时，往往用测定值的均数来表示。 反应（response），系指接触一定剂量的化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例，生物学反应常以“阳性”、“阴性”并以“阳性率”等表示，为质化效应（quantal effect）或称计数资料。例如，将一定量的化学物给予一组实验动物，引起50％的动物死亡，则死亡率为该化学物在此剂量下引起的反应。 计量资料（效应强度）与计数资料（反应强度），可从同一整体的试验对象中获得，有些效应无强度差别，如死亡等。 有时，根据计量效应强度改变超过一定程度时可认为为异常，则将量化效应转换为质化效应。 由此可见，“效应”仅涉及个体，即一个动物或一个人；而“反应”则涉及群体，如一组动物或一群人。效应可用一定计量单位来表示其强度；反应则以百分率或比值表示。 剂量大小意味着生物体接触毒物的多少，是决定毒物对机体造成损害的最主要的因素。它是指给予机体的数量、与机体接触的数量、吸收进入机体的数量或靶器官中的含量或浓度。毒物与机体接触直至产生毒性效应经过三个时相，即接触相、动力相和毒效相。在接触相阶段，根据毒物存在的量和形态，决定了机体接触的量称为接触量。当以一定方式（如口服、注射等）给予机体的量称为给予量。但机体接触的量并不等于进入体内的量，因此吸收量与毒性作用关系更密切。然而，最终决定毒性作用的是毒效相的剂量，即毒效量。但测定毒效量较为复杂，而一般情况下接触量越大，毒效量也越大。因此，实际中以接触量来衡量剂量与毒性效应的关系。剂量单位是用单位体重接触的毒物数量来表示，如mg/kg体重。 剂量-反应关系, 是指不同剂量的毒物与其引起的质化效应发生率之间的关系。剂量-反应关系是毒理学的重要概念，如果某种毒物引起机体出现某种损害作用，一般就存在明确的剂量反应关系（过敏反应例外）。剂量反应关系可用曲线表示，即以表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图所得的曲线。不同毒物在不同条件下引起的反应类型是不同的，这主要是剂量与反应的相关关系不一致，因此，在用曲线进行描述时可呈现不同类型的曲线，图2-1～6。 （一）直线型 反应强度与剂量呈直线关系，即随着剂量的增加，反应的强度也随着增强，并成正比例关系。但在生物体内，此种关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在（图2-1）。 （二）S形曲线 此曲线较为常见。它的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应强度增高较为缓慢，剂量较高时，反应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应强度增高又趋于缓慢，成为“S”形状，如图2-2所示。S形曲线可分为对称和非对称两种。 （三）抛物线型 剂量与反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，反应的强度也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢，以致曲线先陡峭后平缓，而成抛物线形。如将此剂量换算成对数值则成一直线。将剂量与反应关系曲线换算成直线，可便于在低剂量与高剂量之间进行互相推算,如图2-3。 （四）指数曲线 在剂量反应关系的曲线中，当剂量越大，反应率就随之增高得越快，这就是指数曲线形式的剂量反应关系曲线。若将剂量或反应率两者之一变换为对数值，则指数曲线即可直线化,如图2-4。 （五）双曲线 随剂量增加而反应率的增高类似指数曲线，但为双曲线。此时如将剂量与反应率均变换为对数值，即可将曲线化直, 如图2-5。 （六）受干扰的曲线 有时由于毒物的致死作用或对细胞生长的抑制作用等各种原因，可使曲线受干扰，在中途改变其形态甚至中断。虽然，在某些毒性试验中，可见到“全或无”的剂量反应关系的现象，即仅在一个狭窄的剂量范围内才观察到效应出现，而且是坡度极陡的线性剂量反应关系。产生这种情况的原因当依据具体情况作出解释,如图2-6。


二、时间-反应关系 毒物对机体的毒性作用不仅仅是剂量反应关系，还与毒物引起机体出现某种反应的时间有关，即时间反应关系。一般情况下，机体接触毒物后迅速产生毒性作用，表明其吸收和分布 快，作用直接；反之，则说明吸收或分布缓慢，或在产生毒性作用前需经代谢活化。中毒后恢复迅速，则表明毒物能很快被代谢解毒或排出体外；反之，说明解毒或排泄的速率很低，或者是已在体内产生了生理或生化方面的损害作用并难以恢复。 ? 效 效 效 ? 应 应 应 ? 剂 量 剂 量 剂 量 图2-1 直线型 图2-2 S形曲线 图2-3 抛物线型 ? ? 效 效 效 ? 应 应 应 剂 量 剂 量 剂 量 图2-4指数曲线 图2-5双曲线 图2-6受干扰的曲线  
? ? 三、选择性毒性 在一定条件下，毒物对机体的毒性作用具有一定的选择性。一种毒物对某一种生物有损害，而对其它组织器官无毒性作用，这种毒物对生物体的毒性作用称为选择性毒性。受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。 人类常常利用化学物品的选择性毒性杀灭对人类生活无益或有害的生物体。例如，农业上使用的农药，可杀死昆虫及某些竞争性植物，而不危害种植的植物。又如，畜牧业和人类医学中使用的抗生素，它可对不希望的有机体（如细菌）产生选择性毒性，而对人、畜无害。毒物对机体存在选择性毒性的原因可能有以下几个方面： 1、物种和细胞学的形态学差异 例如，植物在许多方面不同于动物，缺少神经系统，缺少有效的循环系统和肌肉组织，但却有光合作用和细胞壁。又如，细菌具有细胞壁而人类却没有，正是利用这种差异而研制的具有选择性毒性的化学药物，如青霉素和先锋霉素等，可杀灭细菌而对人体细胞相对无损害。 2、对毒物或其代谢物的蓄积能力的差异 如在医学上用放射性碘治疗甲状腺机能亢进，就是利用甲状腺选择性蓄积碘的功能。 3、对毒物在体内生物转化过程的差异 例如，细菌不能直接吸收叶酸，要利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成，但人类却只能从食物中吸收叶酸而不能自身合成。因此磺胺类药物对细菌有选择性，对人类却没有。黄曲霉素B1对大鼠和小鼠的致癌作用也存在不同的选择性。小鼠能抵抗黄曲霉素B1致肝癌作用，原因是小鼠体内含有一种谷胱甘肽转硫酶的同功异构酶，该酶与黄曲霉素B1的致癌性还氧化物具有高度亲和力，可对黄曲霉素进行解毒。而大鼠对黄曲霉素的这种解毒作用较低，即使摄入很少量的黄曲霉素也可诱发肝脏肿瘤。 4、对毒物所造成损害的修复能力存在差异 例如，化合物N-甲基脲主要诱发大鼠产生脑部肿瘤，在肝脏未发现。这是因为肝脏能有效地将DNA和分子中形成的O6-烷基-鸟嘌呤进行酶解，而脑组织中却不存在这种酶解作用。 四、耐受性 耐受性是生物体对毒物毒性作用的反应降低。它是由于暴露的生物体以前接触过该毒物或结构类似的毒物。产生耐受性的主要机制是：①毒物到达产生毒性作用部位的数量减少，称为分配性耐受(dispositional tolerance）。已知可引起分配性耐受的毒物有四氯化碳和镉。四氯化碳耐受性的降低是由于它本身产生可损伤肝脏的活性代谢产物的减少；而镉是由于其不断与金属硫蛋白结合，使之形成MT-Cd，其量则远高于与大分子结合的量，因而毒性降低，出现耐受性。②解毒系统诱导性活性增强。如，饮酒或酗酒，疫苗接种等。③化学性或功能性拮抗剂摄入增加。比如，在接触神经性毒剂之前打预防针。④一种组织对毒物的反应性降低，其机制还知之甚少。 耐受性的检出可在蓄积试验的基础上，当总剂量已超过5LD50时，死亡动物仍未达到半数，再对存活动物给予一个LD50，若动物的死亡数仍少于一半，则认为已出现耐受性。 第六节 毒性作用一般机制 近二十年来，毒性作用的机制研究取得了重要的进展，许多中毒的理论和假说已能在分子水平上得以深入地阐明。 一、直接损伤作用 如强酸或强碱可直接造成细胞和皮肤粘膜的结构破坏，产生损伤作用。 二、受体配体的相互作用与立体选择性作用 受体是组织的大分子成分，它与配体相互作用，产生特征性生物学效应。受体-配体的相互作用通常有立体特异性，化学结构的微小变化就可急剧减少甚至消除毒物的生物效应。但在毒理学反应中不能过分强调立体选择性的意义。因为活性差别不仅可延伸到结构的不同毒物和几何异构体，还决定于是否具有手性结构特点的毒物。研究表明，许多毒物的有害作用是直接与干扰受体-配体相互作用的能力有关。最突出的例子是失能性毒剂，如毕兹就是阻断了乙酰胆碱与胆碱能受体的结合而产生失能作用。 三、干扰易兴奋细胞膜的功能 易兴奋细胞膜的维持和稳定是正常生理功能的基本条件。毒物可以多种方式干扰易兴奋细胞膜的功能，例如，有些海产品毒素和蛤蚌毒素均可通过阻断易兴奋细胞膜上钠通道而产生麻痹效应。 四、干扰细胞能量的产生 许多毒物所产生的有害作用，是通过干扰碳水化合物的氧化作用以影响三磷酸腺苷（ATP）的合成。例如，铁在血红蛋白中的化学性氧化作用，由于亚硝酸盐形成了高铁血红蛋白而不能有效地与氧结合。毒物引起ATP耗竭有许多不同的途径，但线粒体氧化磷酸化被干扰可能是最常见的原因。另一类是抑制呼吸链的递氢或电子传递的药物。如全身性毒剂氰化物和一氧化碳等，它们可分别抑制呼吸链中的不同环节，从而使细胞耗氧量降低，因而作用物氧化受阻，偶联磷酸化也无法进行，ATP生成随之减少。 另一种机理是ATP的过度利用和抵偿，如乙基硫氨酸的肝毒性即与此有关。细胞内ATP 的缺乏将危及甚至终止细胞主动转运过程，细胞的特定隔室里的离子浓度如Na+、K+ 、Ca2+浓度将发生改变，各种生物合成过程如蛋白质合成将减少，肝细胞不能有效地形成胆汁。 五、与生物大分子结合 毒物与生物大分子相互作用主要方式有两种，一种是可逆的，一种是不可逆的。如底物与酶的作用是可逆的，共价结合形成的加成物是不可逆的。 (一) 与蛋白质结合 蛋白质分子中有许多功能基因可与毒物或其活性代谢物共价结合，除了各种氨基酸分子中共同存在的氨基和羟基外，还包括丝氨酸和苏氨酸所特有的羟基、半胱氨酸的巯基等。这些活性基团常常是酶的催化部位或对维持蛋白质构型起重要作用，因而与这些功能基团共价结合最终会抑制这些蛋白质的功能，出现组织细胞毒性与坏死，诱发各种免疫反应和肿瘤的形成，还可出现血红蛋白的自杀毁灭和酶的抑制。另外，有些毒物与组织蛋白中的氨基、巯基、羟基等功能基团结合发生酰化反应，从而影响该蛋白的结构与功能，如光气中毒。 (二) 与核酸结合 毒物母体直接与核酸进行共价结合反应较少见，绝大多数是由毒物的活性代谢产物与核酸碱基进行共价结合，使碱基受损，基因突变、畸变和癌变等。 DNA加成物的形成可引起细胞毒性、诱变作用、改变蛋白质- DNA相互作用和肿瘤的启动等。如芳香胺可引起碱基置换型改变，活化ras癌基因。许多作者研究了DNA加成物与致癌性的因果及数量关系发现：1、多环芳烃类和烷化剂的加成物形成能力与整体致癌作用存在着相关；2、加成物形成与体外细胞转化及肿瘤诱导呈正相关；3、敏感动物种系与耐受动物种系相比，靶组织中加成物水平较高。例如，糜烂性毒剂硫芥等可与DNA结合发生烃化作用而引起中毒。 (三) 与脂质结合 这方面研究较少。脂质最易产生共价结合的部分是：磷脂酰丝氨酸、胆碱与乙醇胺。如，氟烷与乙烯叉二氯的活性代谢物可与细胞膜乙醇胺共价结合，从而影响膜功能。 六、膜自由基损伤 自由基是指能够独立存在的含一个或一个以上不成对电子的任何分子或离子。自由基按其化学结构分为半醌类自由基、氧中心自由基和其它碳、氮、硫中心自由基，如活性氧、羟自由基、过氧化氢、臭氧和一氧化氮自由基等。自由基的共同特点是顺磁性、化学反应性极高。基本的自由基反应有：氢抽提反应、电子转移反应、加成反应、终止反应和歧化反应。在我们机体里这些反应持续不断的发生，但机体也存在抗自由基的防御体系，只有当自由基的产生超过防御体系的清除能力，或机体的防御体系受损而不能发挥正常功能时，过多的自由基可以产生以下损害：①膜脂质过氧化损害。膜脂质过氧化后，其不饱和性改变，因而膜流动性随之改变，脆性增加。脂质自由基还可与其他脂质和大分子如蛋白质相互作用引起交联，导致膜蛋白处于永久性的缔合状态，因而阻挡了蛋白受体恢复到原来的分布状态，从而严重地损害了生物膜的功能，生物膜功能抑制和结构的破坏与许多因素的中毒机制有关。如阿霉素在治疗肿瘤的同时对心脏的毒性作用就是由于自由基损伤引起的。②蛋白质的氧化损害。蛋白质是自由基攻击的重要靶分子。几种蛋白质中关键的氨基酸对自由基的损害特别敏感，如精氨酸、赖氨酸等。蛋白质对脂质过氧化的自由基中间产物也是特别敏感，如烷氧自由基可与过氧化脂质紧密相联系的蛋白质反应。蛋白质氧化后引起酶活性改变，膜和细胞功能改变。③DNA的氧化损害。活性氧可对DNA产生碱基修饰和链断裂两大类损害。如活性氧可与核酸反应，形成许多不同类型的碱基修饰物，8-羟基鸟嘌呤最为常见，形成数量最多，故通常以它作为DNA氧化损害的重要指标。DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义，还可能造成部分碱基的缺失，这也可能引起癌基因的活化。另外的实验观察也证实，活性氧可导致肿瘤抑制基因如P53的失活，从而导致肿瘤的发生。最近研究还发现，DNA损害后诱导一类蛋白激酶的活化，这类激酶在识别DNA损害，转导DNA损害信号以及通过改变细胞代谢来促进DNA修复方面都起着必不可少的作用。 七、细胞内钙稳态失调 在细胞功能的调节中，Ca2+可作为第二信使起着信号传导的关键作用，同时Ca2+ 也是多种参与蛋白质、磷脂和核酸分解的酶的激活分子之一。正常情况下，细胞内钙稳态是由质膜Ca2+转位酶和细胞内钙池系统共同操纵控制的。细胞损害时，这一操纵过程紊乱可导致Ca2+内流增加，Ca2+从细胞内储存部位释放与/或通过质膜逐出抑制，从而导致细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，细胞内Ca2+ 浓度持续高于生理水平以上必然导致维持细胞结构和功能的重要大分子难以控制的破坏。而且这种持续增加将会完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+浓度瞬变，危及线粒体功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞内成分的分解代谢过程。 毒物可在不同水平上干扰细胞信号的传递，导致细胞内Ca2+ 对激素及生长因子的正常反应的丧失。另外，钙信号系统的异常活化也是毒物引起细胞死亡的一个重要机制。 当前，细胞内钙稳态失调是细胞损害与机制研究方面最为热门的话题，大量证据表明，细胞钙的持续增高可能活化各种不同组织和细胞的毒性机理，因而曾被称为“细胞死亡的最终共同途径”。 八、选择性细胞死亡 在一个器官或组织中，选择性细胞死亡也是一种毒性作用。与其它一些疾病过程非常相似，这种毒性作用是相当特异的。例如，高剂量锰可引起脑部基底神经节多巴胺能细胞损伤，产生的神经症状几乎与帕金森氏病难以区分。发育中的胚胎对许多毒物也相当敏感，因为在胚胎生长早期阶段，许多细胞可能具有多能性，稍许丢失这些细胞，就可能导致胚胎死亡或出生缺陷。众所周知，在胎儿发育的某一阶段给孕妇服用止吐药物“反应停”，由于胚胎细胞毒性，使早期肢芽生成细胞丢失，而造成出生时婴儿缺肢畸形。 九、体细胞非致死性遗传改变 毒物和DNA的共价结合能直接导致细胞死亡，也可以通过引发一系列变化而致癌。能使体细胞突变而致癌的化合物称之为遗传毒性致癌物。如果突变发生在体细胞，那么遗传损伤不会传给后代，但能作为癌前细胞最终发展成为恶性肿瘤。现在认为遗传毒性化合物能通过激活细胞的原癌基因而致癌，而致癌是一个多阶段的过程，作用机制有：直接作为生长因子起作用或是和被修饰后的生长因子受体相互作用；刺激内源性生长因子的产生和释放；驱使分化细胞由静止期进入细胞分裂周期；抑制正常细胞的分化，这对确保成熟细胞停止分裂是必要的；干扰正常的细胞间通讯等。 十、诱发凋亡 凋亡（Apoptosis）是在细胞内外因素作用下激活细胞固有的DNA编码的自杀程序来完成的，又称为程序性死亡（programmed cell death, PCD）。细胞凋亡是具有独特的形态学和生物化学特点。凋亡细胞的具体形态特征的改变包括细胞表面的变化，如微绒毛的丢失，细胞-细胞粘连等；质膜呈囊状突起但仍可以保持完整，使细胞内成分不会渗透到细胞外；细胞皱缩，细胞质成分密集；细胞器保持完整，而内质网的潴泡却有膨胀；细胞核浓缩，染色体在核包被周围密集地堆积形成新月形小体，核碎裂成膜包裹的凋亡小体。DNA电泳显示DNA结构断裂，表现为梯状带型，DNA片段一般为180-200bp左右。此后，凋亡小体被其邻近的细胞吞噬并在溶酶体内降解，这种死亡过程不发生溶酶体、线粒体及细胞膜的破裂，无细胞内含物的外泄，故不引起炎症反应和周围组织的次级损伤。细胞凋亡是基因表达的结果，受细胞内外因素的调节，如果这一调控失衡，就会引起细胞增殖及死亡平衡障碍。因此，细胞凋亡在多种疾病的发生中具有重要意义。例如，肿瘤的发生，病毒感染和爱滋病关系，组织的衰老和退行性病变以及免疫性疾病，病毒感染性疾病的发病机理都与凋亡有密切关系。近年研究细胞凋亡的最新发现提示，许多优秀的化疗药物可通过诱导肿瘤细胞凋亡的方式杀伤肿瘤细胞。其机制可能是细胞凋亡经常以对环境信号产生两种应答形式而进入凋亡，一种是刺激信号的出现，如未成熟的胸腺细胞应答糖皮质激素而死亡；另一种是刺激信号的消失，如成熟T细胞应答IL-2的消失而发生凋亡。细胞介导的细胞毒作用，例如自然杀伤细胞，具有诱导靶细胞产生凋亡的某些特征；有几种细胞在其特征性受体上与肿瘤坏死因子结合以后，也能启动凋亡，其它几种类型细胞之中，却引起细胞的活化或分化而不是死亡。这一结果清楚的表明，信号因子的作用关键取决于细胞类型和细胞发育的阶段，同时还可能依赖于其它环境信号。 近年的研究结果表明，如果受损伤的细胞不能正确启动凋亡机制，就有可能导致肿瘤。人们将细胞凋亡形象地称为细胞自杀。研究中人们发现和克隆了一些执行细胞“自杀”程序的基因，如白细胞介素-1β（IL-1β）转化酶（ICE）基因等；也发现了一些阻止细胞“自杀”的基因，如原癌基因Bcl-2，科学家们通过人为地加强细胞凋亡这一过程，达到使肿瘤细胞也走上“自杀”， 从而达到拯救人类的目的。随着对细胞自杀机制研究的深入，人们发现，一些来自病毒或细菌的基因具有一些特殊的功能，其表达产物可将原先对哺乳动物细胞无毒的或极低毒性的药物转换成毒性产物，导致这些细胞的死亡，这类基因即称为“自杀基因”。由于“自杀基因”表达的产物多是能将无毒性前体药物代谢为毒性产物的酶，故又称为“前药转换酶基因”。常见的“自杀基因”有ICE、HSV-tK、CD等。将肿瘤细胞特异的调控元件或转录元件与“自杀基因”相结合的策略，巧妙地使“自杀基因”定向地在肿瘤细胞中表达。Huber等将tK基因置于肝癌特异的甲胎蛋白（AFP）或肝脏相关白蛋白（LAA）转录调控序列的控制之下进行表达，不表达AFP或LAA的细胞也就不会表达tK基因，从而使前体药物的代谢产物能选择性地杀伤肝癌细胞。