子宫颈癌 （cervical cancer） 曾建华 重庆医科大学附属二院妇产科 子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，它是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤。 据统计80年代在全世界每年新发子宫颈癌为461万，死亡为20万以上。我国每年新病例为13.15万，约占总数1/3。据我国70年代全国死亡回顾调查统计，每年全国有70万人死于恶性肿瘤，其中子宫颈癌死亡人数为5.3万。 本病的发病有明显的地理差异。发病率最高在发展中国家，尤其是亚洲、南美洲及非洲的一部分地区。最低在澳大利亚、新西兰、南欧、北美。 地理分布反映了宫颈癌的发病与经济发展有关。从地理分布还可看出对性行为持保守态度的国家尽管经济发展不一样，但宫颈癌的发病率均较低，如西班牙、以色列、爱尔兰和科威特。 在我国宫颈癌的分布主要在中部地区，不论在省、市、县区的分布都有聚集现象，农村高于城市，山区高于平原，构成了秦岭山脉西段的高发地带。 近40年来国内外都已普遍应用宫颈脱落细胞防癌涂片检查，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和诊治，宫颈癌的发病率已明显下降。死亡率也随之不断下降。 原位癌高发年龄35—40岁，浸润癌高发年龄为60—64岁。 一、发病相关因素 病因至今尚未完全清楚。根据国内外资料认为其发病与下列因素有关： 性行为：早婚、性生活过早、性生活紊乱、在16岁以前有性生活，因此时其下生殖道发育尚未成熟，青春期宫颈处于鳞状上皮化生期，对致癌因素的刺激比较敏感，一旦感染某些细菌或病毒，又在多个男子性关系刺激下而发展致癌。有人调查，初次性行为年龄在18岁以下者，比25岁以上患病率高13.3倍。 分娩因素：早产、多产、密产：分娩对宫颈的创伤及妊娠时内分泌及营养的作用。有人认为多产密产与宫颈癌密切相关，调查：分娩1~3次患病率最低（110.38/10万），分娩7次以上明显增高（377.52/10万）表明很可能是妊娠期免疫功能的低下促使病毒的活性增高所致。 男性性行为及有关因素：宫颈癌配偶的性伴侣数远较对照组配偶的性伴侣数为多，大多有各种性病史。高危男子与宫颈癌关系密切的论点也被重视。 高危男子：凡配偶有阴茎癌、前列腺癌或其前妻曾患有宫颈癌者均为高危男子。配偶阴茎癌其妻子较其他妇女宫颈癌的危险性高3~6倍。 某些病毒感染 Centain infection with virus：近年大多研究表明通过性交感染某些病毒 如：单纯泡疹病毒II型（herpes simplex virusII H.S.V-2） 人类乳头瘤状病毒（human papplloma virus HPV） 人类巨细胞病毒（human Cytomegalovirus HCMV HSV-2 是最早被认为在宫颈癌病因中起重要作用的一种病毒，通过血清学检查发现，宫颈癌患者中HSV-2抗体阳性率高达80%以上，而对照组仅为14.14%~57.14%。 HPV 感染与宫颈癌相关性是一致的，当感染的种类增加时，其患宫颈癌危险性亦随之增高。HPV—16多为鳞癌， HPV—18多为腺癌 总之发病不是单一因素，各种因素之间有无协同和对抗作用，或可能还有更重要的危险因素有待进一步研究。 二、宫颈癌的组织发展Histohogic Development of Cervical Cancer 1.宫颈上皮的生理： physiclogic change of the cervical pithelium 子宫颈分颈管部和宫颈阴道部。颈管部被覆 柱状上皮，宫颈阴道部被覆上皮为鳞状上皮，两者的交接部位于宫颈外口，称此交界部为鳞柱交界部。 宫颈组织学的特殊性 宫 颈 上 皮 胎儿期来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向上生长，至宫颈外口与宫颈管柱状上皮相邻，称此交界部为“原始鳞-柱交界部。此交界并非固定不变，当体内雌激素水平增高时柱状上皮外移至宫颈阴道部，当雌激素水平下降时柱状上皮又退缩至颈管内部。 这种随体内雌激素水平变 化而移动的鳞柱 交接部称为生理性鳞柱交接部。 在原始鳞—柱交接部和生理性鳞—柱交接部间所形成的区域称移行带区（transformation zone），此区细胞增生活跃，为宫颈癌好发部位 在移行带区形成过程中，被覆的柱状上皮逐渐被鳞状上皮所替代，其机制有二种： 1).鳞状上皮化生Squamous metaplasia 当鳞柱交界位于宫颈阴道部时，暴露于阴道的柱状上皮受阴道酸性影响 ，移行带区柱 状上皮下未分化储备细胞开始增生，并逐渐转化为鳞状上皮，继之柱状上皮脱落，而被复层 鳞状上皮所替代。它既不同于正常宫颈阴道部的鳞状上皮（三带），又不同于非典型增生， 更不能把它认为是癌（无核深染、异型及异常分裂相）。 2).鳞状上皮化Squamous epithelazation 宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底层之间，直至柱状上皮完全脱落 而被鳞状上皮替代。多见宫颈糜烂愈合过程。 2.子宫颈癌的形成过程 Development of cervical cancer 当宫颈上皮化生过程活跃，某些外来致癌物质刺激，或移行带反复变动，移行带区活跃的未成熟细胞或增生的鳞状上皮可向非典型方向发展。这种变化称为鳞状上皮不典型增生cervical dysplasia 不典型增生特点：细胞分化不良，排列紊乱，核深染，核异型，核分裂相。 根据其上皮异常分化的程度将宫颈不典型增生为分为三级（CIN I--III级） CIN I 级：mild dysplasia 轻度不典型增生 CIN II级：moderate dysplasia 中度不典型增生 CIN III级：severe dysplasia + CIS： 重度+原位癌。 子宫颈上皮内瘤样病变（Cervical intraepithelial neoplasia CIN），此名称包括了所有的癌前病变和原位癌，反映了宫颈癌发生中连续发展的病理过程 各种级别都有发展为浸润癌的趋向，一般说来，级别越高，发展为浸润癌的机会越多，据有关资料统计轻中度有10%~15%，重度75%机会发展为癌（并非固定不变也可逆转）。 宫颈原位癌（carcinoma in situ--CIS ）：指宫颈不典型增生的异型细胞累及上皮全层，发生癌变，但基底层完整，间质无浸润，也称为上皮内癌 。 当诱发不典型增生的病因继续存在时，这些病变可继续发展为原位癌，最后形成浸润癌。 三、病理 Pathology 子宫颈癌以鳞状上皮细胞癌为主占80%~85%，腺癌仅占15%~20%，二者在外观上无特殊差别，均好发在鳞柱交接部和移行带区。 1.鳞状上皮细胞癌 大体 Gross appearance ：宫颈上皮内瘤样病变及镜下早期浸润癌，肉眼观察无特殊异 常，似一般宫颈糜烂；浸涧癌时可有四种不同类型。 1).外生型 Exophytic growth ：又称增生型和菜花型，是最常见的类型，因为病灶向外生长，状如菜花，组织脆，最后形成大小不等菜花状。 2).内生型 Enduphytic growth ：癌变组织向宫颈深部组织浸润，宫颈肥大而硬，外面较光滑，故又称浸润型。 3).溃疡型 Ulcerative ：内外二型进一步发展时，癌组织坏死，脱落形成凹陷性溃疡，形 如火山口。 4).颈管型：癌灶发生在宫颈外口内，隐藏在宫颈管，它不同内生型，临床不多见。 (2). 镜下早期浸润癌Microinvasive Carcinoma：又称为微小浸润癌，在原位癌的基础上，镜 下可见有癌细胞小团状似泪滴状，锯齿状穿破基底膜，浸润间质深度不超过５mm，宽度不超过７mm。 （3）.浸润癌 invasive carcinoma ：指癌灶浸润间质的范围已超过可测量的早期浸润癌，也 就是说：浸润间质深超过5mm以上，宽超过７mm以上 根据细胞分化程度分三级，不同级别预后不同。 I 级：高分化，预后较好，５年生存率68.3%。 II级： 中分化， 核分裂相2-4/HPF III 级：低分化、未分化的小细胞癌，核分裂相 >4/HPF,预后差，5年生存率不足20%。 2．腺癌： 约占15%--20 % ，来源于宫颈管的柱状上皮，外观与鳞癌不能区别。 显微镜下有三种类型： （1）粘液腺癌：来自于宫颈粘膜柱状粘液细胞，最常见。 （2）宫颈恶性腺瘤（又称微偏腺癌） （3）鳞腺癌：来源于宫颈粘膜柱状下的细胞，占3%-5%。预后差。 四、转移途径 Routes of the spread 三种：1.直接蔓延 Direct extension 2.淋巴转移 Lymphatic metastasis 3.血行转移 Blood vessel teransport 宫颈癌的扩散以直接蔓延和淋巴道转移为主。直接蔓延最常见。癌组织可直接侵犯宫颈、宫旁和盆壁组织。向上累及宫体，向下累及阴道，向前累及膀胱，向后累及直肠。 淋巴道转移首先至闭孔、髂内、髂外淋巴结，然后髂总、腹主动脉旁、深腹股沟或骶前淋巴结，晚期可转移至锁骨上淋巴结。 血行转移发生于晚期癌，转移至肺、肝、骨、肠、脑及脾等。因癌组织破坏小血管， 经体循环转移所致。 五、临床表现Clinical Characteristics 1. Symptomy 症状：子宫颈癌患病年龄跨度较大，15~85年，年龄高峰为50--55岁左右，30~40 岁者近年有增多。一般早期宫颈癌常无症状，也无明显体征，有时宫颈光 滑，尤其是老年宫颈已萎缩者或宫颈管内癌，易被漏诊或误诊。 1).阴道流血 Vaginal bleeding ：特点是：接触性出血 Cuntact bleeding 年轻患者：性生活后或妇科检查后出血，量可多可少，也可有经期延长，经量多。早期流血量少，晚期如病灶大表现为多量，一旦侵蚀大血管而引起致命大出血。 一般外生型出血较早，量多。而内生型出血较晚。 老年妇女呈绝经后不规则流血，俗称“倒开花” 2).异常阴道排液：Abnormal vaginal discharge：阴道分泌物增多，白色或血性，稀薄如水样。 晚期因癌组织坏死伴感染，可为大量米泔样或脓性恶臭白带。 3). 相应压迫症状： 80%~85%有阴道流血及分泌物增多病史，随病灶范围增大，可出现相应压迫症状，如癌灶侵及盆腔组织、骨盆壁，压迫输尿管和直肠、膀胱，病人可出现尿频、尿急、肛门坠胀、大便秘结、里急厚重及下肢疼痛。严重者导致输尿管梗阻 肾盂积水 尿毒症。 4).晚期出现恶病质：消瘦、发热、全身衰竭 等症状。 2.Signs 体征： 类型不同，分期不同，局部体征也不同。早期 无明显病灶或仅见一般宫颈炎表现， 外生型：赘生物呈息肉状、乳头状、继而为菜花状，质脆、触之易出血。如合并感染表面附之脓苔。 内生型：宫颈膨大成桶状，如形成溃疡整个宫颈有时成空洞，表面附之坏死组织，恶臭，内诊、三合诊时宫旁浸润结节可达盆壁，如晚期可形成冰冻骨盆。 六、诊断 Diagnosis 如果患者有接触性出血，分泌物多，应排除宫颈癌。需要作详细查体及有关辅助检查： 宫颈刮（刷）片细胞学检查：Vaginal Smear Syudies （1）巴氏涂片(Papanicolaou Smear)：细胞学检查始于1847年，首先用阴道涂片研究女性周期， 于1928年巴氏报道了应用阴道细胞涂片诊断宫颈癌，直到1944年才确定诊断价值，从此细胞学诊断才重新被重视，相继迅速发展。 我国扬大望教授1951年首先改进妇科细胞学，至今逐渐达到普及和提高。由于有利的解剖学基础，宫颈易于暴露便于观察，触诊及取材，通过刮取移行带区，癌细胞易于脱落，镜下易于鉴别。故细胞学检查是最普遍应用于筛检宫颈癌，是普查采用的主要方法。 结果分I-- V 级： 巴氏 I 级： 正常。 巴氏 II级： 炎症。 巴氏 III级：可疑癌。主要是核异质，表现为核大深染，核形不规则或双核。 对不典型细胞，性质尚难肯定。 巴氏 IV级：高度可疑癌。细胞有恶性特征，但在涂片中恶性细胞较少。 巴氏 V级：癌。具有典型的多量癌细胞。 （2）TBS分类法及其描述性诊断内容： 1）感染 2）反应性细胞改变：对炎症、损伤、放疗和化疗、宫内节育器、激素的反应等 3）鳞状上皮细胞异常： A、不能明确诊断意义的鳞状上皮细胞 B、鳞状上皮轻度不典型增生（LSIL），宫颈上皮内瘤样病变（CIN） I 级 C、鳞状上皮中度不典型增生： CIN II 级 D、鳞状上皮重度不典型增生（HSIL）： CIN III 级 E、可疑鳞癌细胞 F、肯定癌细胞 4）腺上皮细胞异常： A、子宫内膜细胞团-基质球 B、子宫内膜基质细胞 C、未明确诊断意义的不典型宫颈管柱状上皮细胞 D、宫颈管柱状上皮细胞轻度不典型增生 E、宫颈管柱状上皮细胞中度不典型增生 F、宫颈管柱状上皮细胞重度不典型增生 G、可疑腺癌细胞 H、腺癌细胞 5）不能分类的癌细胞 6）其他恶性肿瘤细胞 7）激素水平的评估（阴道涂片） （3）PAPNET电脑抹片系统：即计算机辅助细胞检测系统（CCT） （computer-assisted cytology test） 对涂片进行自动扫描、读片、自动筛查，最后由细胞学专职人员作出最后诊断的一种新技术。具有高度敏感性和准确性，并能克服直接显微镜下读片因视觉疲劳造成的漏诊，省时省力，适用于大量人工抹片检测的筛选工作。 我院使用的是 TCT 碘试验：Schiller test ：此试验始于1938年，方法将碘液涂在宫颈及阴道壁上观察其染 色情况。正常宫颈和阴道鳞状上皮含丰富糖元，可被碘染成桔色或深赤褐色。 若不着色为阳性，说明此处上皮不含糖元或缺乏，多见于宫颈炎、肿瘤、囊肿、斑痕，它对癌无特异性，主要是明确病变的危险区，便于确定取材部位，以期提高诊断率。3.氮激光肿瘤固有荧光诊断法：应用光导纤维传递激光（常用氮激光）激发宫颈原有荧光（固 有荧光），正常区呈蓝白色。上皮病变区呈紫色或紫红色，为阳性。 在阳性区取材行活检，可提高诊断率。 4.阴道镜检查：Colposcopy 1925年开始被应用，在细胞学涂片检查三级以上，TBS法可疑鳞状上皮内瘤样病变及固有荧光检查阳性者，应行此检查。通过阴道镜观察宫颈表面有无异型上皮或早期癌变，选择可疑癌变区取材行活检，提高诊断准确率。 点状血管、醋白上皮、镶嵌：原位癌可能 异型血管、醋白上皮、芥末黄、镶嵌 ：浸润癌可能 5.宫颈活检：Cervical Biopsy： 涂片 III 级以上 这是确诊宫颈癌及其癌前病变最可靠和不可缺少的方法，选择鳞柱交接部按３、６、9、12点处取４点活检。 或在阴道镜下定位取活检。是确诊的依据。不能太浅，组织既 有上皮又要有间质。必要时搔刮宫颈管。 6.宫颈锥切术：Conization of the Cervix：当宫颈刮片多次阳性，而活检阴性； 或活检为原位癌但不能除外浸润癌时可做宫颈锥切术。 冷刀锥切或LEEP锥切 七、鉴别诊断 Differential Diagnosis 慢性宫颈炎、 宫颈结核、宫颈乳头状瘤 宫颈部子宫内膜异位症、宫颈湿疣、 宫颈妊娠流产 八、临床分期 Clinical staging 正确的临床分期对估计病变范围，选择治疗措施，判断预后都是很重要的。 分类方法及标准很多。 国际妇产科联盟FIGO 分期为： 子宫颈癌的临床分期 FIGO（ 2000 ） 0 期 原位癌 浸润前癌（不列入疗效统计） Ⅰ期 癌灶局限在宫颈（癌扩散到宫体，不影响分期） Ⅰa 肉眼未见癌灶，仅在显微镜下可见浸润癌 Ⅰa 1 间质浸润深度≤3 mm,宽度≤ 7 mm Ⅰa2 间质浸润深度 3 ~ 5 mm,宽度≤7 mm Ⅰb 临床可见癌灶局限于宫颈，肉眼可见浅表的浸润癌，临床前病灶范围超过Ⅰa期 Ⅰb1 临床可见癌灶最大的直径≤ 4cm Ⅰb2 临床可见癌灶最大的直径＞4cm Ⅱ期 癌灶已超出宫颈，但未达盆壁。癌累及阴道，但未达阴道下1/3 Ⅱa 癌累及阴道 ，无宫旁浸润 Ⅱb 癌累及宫旁 Ⅲ期 癌灶超越宫颈，阴道浸润 已达下1/3，宫旁浸润已达盆壁，有肾盂积水或肾 无功能者（非癌所致的肾盂积水或肾无功能者除外） Ⅲa 癌累及阴道为主，已达下1/3 Ⅲb 癌浸润宫旁为主，已达盆壁，或有肾盂积水或肾无功能者 Ⅳ 期 癌播散超出真骨盆或癌浸润膀胱粘膜及直肠粘膜 Ⅳ a 癌浸润膀胱粘膜及直肠粘膜 Ⅳb 癌浸润超出真骨盆远处转移 分期时应注意事项： 1．通常临床不可能估计宫颈癌是否已延伸至宫体，所以分期向宫体的扩散不予考虑。 床检查不可能辨别宫旁的均匀增厚属癌性还是炎性，因此，只有宫旁呈结节增厚直达 盆壁或肿瘤本身扩展至盆壁时，方可定为 III 期。 3. 由于癌瘤导致输尿管狭窄而引起肾盂积水或 肾脏无功能时，即使根据其他检查应定为 I 期或 II 期者，也应定期为 III 期。 九、治疗 Treatment 根据不同期别采取不同方法：放疗、手术及化疗 （一）手术治疗：适用于Ⅰa -- Ⅱa 期患者。 手术治疗是早期子宫颈浸润癌重要的首选治疗手段。 年轻患者可保留卵巢及 阴道功能。 1.宫颈上皮内瘤样病变： CIN I 级按炎症处理。 CIN II 级应采用电熨、冷冻、激光或锥切。 CIN III 级多主张子宫全切术；若年轻需要生育者可锥切，应严密定期复查。 2.镜下早期浸润：Ia1 期多主张扩大子宫全切术。要求保留生育者可行宫颈锥切术。 3.浸润癌：要根据年龄、全身情况、医疗条件和水平来决定。 常采用手术：Ia2~IIa,子宫根治术及盆腔淋巴结清除术。 （二）放疗：适用于各期患者，包括体外及腔内照射。 早期病例以腔内放疗为主，体外照射为辅。晚期则以体外照射为主，腔内放疗为辅。腔内放疗用于控制局部病灶，体外照射用以治疗盆腔淋巴结及宫旁组织的病灶。 放疗鳞癌较敏感，腺癌稍差。 （三）手术加放疗：病灶大先放射治疗，缩小后再手术，然后用放疗作为补充治疗。 （四）化疗：主要用于较晚期局部大病灶及复发患者的手术前及放疗前的综合治疗。 十、预后： 预后与临床期别、病理类型及治疗方法有关。 五年生存率Ⅰ期达93.4%, Ⅱ 期达82.7%, Ⅲ 期达26.6%。 晚期主要死因有尿毒症、大出血、感染、恶病质。 十一、 预防 1．普及防癌知识，提倡晚婚、少育，开展性卫生教育。 2．建立妇女保健网，定期开展宫颈癌的普查、普治，每1-2年一次，早发现，早诊断，早治疗。 3．积极治疗宫颈中、重度糜烂，及时治疗宫颈上皮内瘤样病变以阻断宫颈癌的发生。 妊娠合并宫颈癌 1、诊断时注意： （1）妊娠时宫颈鳞—柱交接部受高雌激素 影响外移，基底细胞增生活跃，可出现类似原位癌病变；产后6周可恢复正常，不需处理。 （2）宫颈上皮基底细胞增生活跃，其脱落细胞可有核增大、深染等表现，易导致细胞学检查误诊。 2、处理： 不能经阴道分娩：因可将癌细胞挤入血流加速扩展。 原位癌可继续妊娠，足月时剖宫取胎。 确认为浸润癌：立即中止妊娠。 Ia合并各期妊娠者可直接剖宫取胎后行扩大子宫全切术。 Ib~IIa合并早孕者，可子宫根治术及盆腔淋巴结清除术，或体外照射流产后再腔内。 合并中、晚期妊娠者，可同时剖宫取胎，子宫根治或取胎行体外及腔内放疗。 病例：患者，女，40岁，不规则阴道流血三个月，检查：宫颈下唇菜花样肿物，触之易出血，子宫大小正常，活动良，宫旁无明显增厚。 问题：如何处理，可否手术？ 思考题： 宫颈癌的早期诊断及预防方法？ 目的要求： 1、熟悉宫颈癌前病变的病理变化。 2、了解宫颈癌的转移途径。 3、掌握宫颈癌的临床分期与早期诊断及治疗原则。 主要外文专业词汇 cervical cancer, squamocolumnar junction(SCJ), cervical intracepithelial, neoplasia(CIN), invasive carcinoma of cervix uteri