(四 ) Acylation and Sulfonylation
Reaction
R C
O
Cl
R C
O
CR
O
O
or
+ R 'N H 2 R C
O
N H R ' H C l R C O O Ho r+
缚酸剂
除酸剂
+ R ' N H 2 R C
O
N H R ' H C l+S O 2 C l
苯磺酰氯 苯磺酰胺
Acylation
Sulfonylation
Acylation and Sulfonylation
Applications
?药物合成中的应用
N H 2
O H
( C H 3 C O ) 2 O
N H C O C H 3
O H
( C H 3 C O ) 2 O
N H C O C H 3
O C 2 H 5
N H 2
O C 2 H 5
扑热息痛
(paraspen)
非那西丁
(phenacetin)
H 2 N S O 2 N H R
磺胺药 (抗菌剂，利尿药，降糖药 )
H 2 N S O 2 N H 2
S
N
NOO O
H 2 N
H
S
N
O O
H 2 N
H
N
N
S
N
O O
H 2 N
H
N
N O
O
磺 胺 异 恶 唑
( S u l f a f u r a z o l e )
口 磺 胺 嘧 啶
( S u l f a d i a z i n e )
磺 胺 地 托 辛
( S u l f a d i m e t h o x i n e )
Acylation and Sulfonylation
S
N H 2
O O
N N
SN
O
H
S
H 2 N
OO
S
N H
N
O O
H
C l
乙 酰 唑 胺 ( A c e t a z o l a m i d e ) 氢 氯 噻 嗪 ( H y d r o c h l o r o t h i a z i d e )
N
O
C
O
N H C H 2 C H 2 S
O
O
N H C N H
O
M e
格 列 美 脲 ( G l i m e p i r i d e )
?氨基的保护
NH2
NH2
NO2
C H 3 C O C l
N H C O C H 3
H N O 3 / H 2 S O 4
N H C O C H 3
N O 2
OH-/H2O
芳胺的易氧化性 乙酰氨基的定位规律
?胺的分离、鉴定 Hinsberg Reaction
R N H 2
R 2 N H
R 3 N
C 6 H 5 S O 2 C l
C 6 H 5 S O 2 N R
H
C 6 H 5 S O 2 N R 2
R 3 N
N a O H ( a q, )
C 6 H 5 S O 2 N
-
R
N a
+
C 6 H 5 S O 2 N R 2
R 3 N
溶解
不溶
不反应
Acylation and Sulfonylation
(五 ) Reaction with Nitrous Acid
HNO2,亚硝酸 NaNO2/HCl,NaNO2/H2SO4
芳香伯胺
N H 2
N a N O 2 / H C l ( a q, )
0 - 5 Co
N 2 + C l -
+ N a C l
氯化重氮苯
Diazonium Salt
重氮盐
重氮化反应
Diazotization
H O N O + H
+
H O N O
H
+
N O + H
2 O
A r N H 2 + N O A r N N O
H
H
- H
+
A r N N
H
O A r N N O H
+ H
+
A r N N O H 2
- H 2 O
A r N N
Mechanism
脂肪伯胺
e.g.
C H 3 ( C H 2 ) 3 N H 2 N a N O 2 / H C l ( a q, )
2 5 Co
C H 3 ( C H 2 ) 3 O H C H 3 C H 2 C H C H 3
O H
C H 3 ( C H 2 ) 3 C l C H 3 C H 2 C H C H 3
C l
C H 3 C H 2 C H = C H 2
C H 3
C C
C H 3
HH
C H 3
C C
C H 3
H
H
7 %3 %
2 6 %
3 %
5 %
1 3 %
2 5 %
Reaction with Nitrous Acid
-N2 R e a rra n g e m e n t
R N H 2 H O N = O R N N + H 2 O N 2 + 醇,烯 烃 的 混 合 物
C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 N 2 + C l -C H
3 C H 2 C H 2 C H 2 + C H 3 C H 2 C H C H 3
仲胺
A r N H R
o r
R 2 N H
H N O 2
A r N N
R
O
R N N
R
O
N-亚硝基胺
黄色油状物，难溶于水和稀酸
Reaction with Nitrous Acid
脂肪叔胺
R 3 N + H N O 2R 3H N + N O 2 -
芳香叔胺
( C H 3 ) 2 N H N O 2
( C H 3 ) 2 N C H 3 H N O 2
( C H 3 ) 2 N N O
( C H 3 ) 2 N C H 3
N O
成盐
苯环上取代
Reaction with Nitrous Acid
(六 ) Schiff’s base & Enamine (Schiff 碱和烯醇 )
N H 2 + C H ON C H
O H
N C H
水 解Schiff’s Base
Imine
Schiff’s base
Imine & Enamine
- H 2 OC O
+ H 2 N R
1 o
C
O H
N
H
R C N R
- H 2 OC OC
H
H
+ H N R 2
2 o
CC
O H
N
R
R
H
C C N R 2
Imine
Enamine
Enamine (烯胺 )
Formation
酸催化 除水 环状仲胺
N
H
吡 咯 烷
N
H
N
O
H
哌 啶 吗 啉
H N R 2
O
+ H
+
N R 2
+ H 2 O
Enamine (烯胺 )
Reactions
C C N R 2 C N R 2C
亲核能力弱 ; 活泼卤代烃、酰氯反应
N
+ C H
2 C H C H 2 C l
N
C H
2
C H C H
2
H
+
/ H
2
O
O
C H
2
C H C H
2
+ N
H H
Enamine (烯胺 )
N
+
N
C H 2 C O 2 C 2 H 5 H
+ / H
2 OB r C H 2 C O 2 C 2 H 5 C H 2 C O 2 C 2 H 5
O
7 5 %
+ B r C H 2 C O 2 C 2 H 5 H
+ / H 2 O
O
N
H
H + A
B C
Question:
C H 3 C H 2 C C H 2 C H 3
O
C H 3 C H 2 C C H C C H 3
C H 3
O O
N
O
R C O C l
N
O
C R
O H + / H 2 O
C R
O
O
(七 ) Electrophilic aromatic substitution
N H 2 N R 2 N C R
O
HA strongly activiting group
Ortho- & Para- position
N H 2
B r 2 / H 2 O
N H 2
B r B r
B r
N H 2
N C C H 3
O
H B r
2 / H 2 O
N H C O C H 3
B r
C H 3 C O C l
P y r,
H 2 O
H + o r O H -
N H 2
B r
Electrophilic aromatic substitution
N H 2 N H 2
N O 2
Nitrated 硝化
Sulfonated 磺化
N H 2
H 2 S O 4
N H 3 H S O 4 N H S O 3 H
N H 2
S O 3 H
NH3+
SO3-
(八 ) Diazotization & Diazonium Salts 重氮化反应和重氮盐
A r N H 2 + N a N O 2 +H X
0 ~ 5 o C A r N 2
+ X - N a X
A r N N X A r N N X
N NXN N
R
取代基对稳定性的影响
Diazotization & Diazonium Salts
ArN2+ X- 易分解 ----取代反应
重氮正离子 ----亲电试剂 -----偶联反应
?性质, 离子型化合物,水溶性好,稳定性差 (光、热、振动 )
中性或碱性不稳定
?Substitution & Applications
?被卤素和氰基取代
A r N 2 + X -
C u 2 X 2
A r X + N 2
A r N 2 + X -
C u C N
A r C N + N 2
Sandmeyer Reaction
N 2N 2 + X - K I I + +K X
N 2 + H S O 4 -
H B F 4
N 2 + B F 4 - F
Diazotization 重氮盐不分离、强酸、低温 试验操作
Diazotization & Diazonium Salts
Question?
Diazotization & Diazonium Salts
B r
C l
C H 3
C O O H
C H 3
Diazotization & Diazonium Salts
?被羟基和氢取代
N 2
N 2
+
X
-
O C 2 H 5+
+
N 2
+
H S O 4
- H 2 S O 4 / H 2 O
O H
H 3 P O 2
N 2+
N 2
+
X
-
H O C 2 H 5
N 2+
O H
N O 2
O H N O 2 N O 2
N O 2
C H 3
N O 2
C H 3 N O 2
反应条件
Diazotization & Diazonium Salts
? 被硝基取代
N 2+A r N 2 + B F 4 - N a N O 2
C u 2 + o r C u A r N O 2
NO2
NO2
N H 2
N O 2
N 2 + B F 4 -
N O 2
N a N O 2
?取代反应在合成上的应用
N 2 + X -
O 2 N N H 2
活化、定位作用
活化能力的控制
转换、占位作用
胺基的 占位 作用 -- 可以制备两个或三
个邻对位定位基处于间位的苯衍生物
Diazotization & Diazonium Salts
?Coupling Reaction 偶合反应
N 2 + X -A r + O H p H 8弱 碱 N N O H
N 2 + X -A r + N ( C H 3 ) 2 p H 4 ~ 6
弱 酸 N N N ( C H 3 ) 2
对羟基偶氮苯
对 (N,N-二甲氨基 )偶氮苯
N 2+A r
弱亲电试剂，进攻活泼的芳香环；
定位效应 ------先对位，后邻位
O H N H 2
O H ( N H 2 )
O H ( N H 2 )
S O 3 N a
Diazotization & Diazonium Salts
偶合位置
?Azo Compounds 偶氮化合物
N N N NP h
P h N N
P h P h几何异构
N N
Z n / H C l
N H 2
Z n / N a O H
N H N H
S n C l 2 / H C l N H 2
还原反应
颜色
(九 ) Diazomethane 重氮甲烷
C N N
H
H
C H 2 N N C H 2 N N
CH2N2
C H 3 S O 2 N C H 3
N O
K O H
C 2 H 5 O H
C H 3 S O 2 O C 2 H 5 + C H 2 N 2
性质：有毒，易挥发，易爆
Diazomethane 重氮甲烷
R C O 2 H + C H 2 N 2 R C O 2 C H 3 + N 2
A r O H + C H 2 N 2 A r O C H 3 + N
2
C H 3 C C H 2 C O C 2 H 5
O O
+ C H 2 N 2 C H C O C 2 H 5
O
C H 3 C
O C H 3
甲基化
成酯、醚
R C R '
O
C H 2 N N+
C C H 2
O
R
R '
R C C H 2 R '
O
与醛酮反应
+ N 2C H 2 N N C H 2
分解成卡宾
CarbenCH
2
Reaction
R C
O
Cl
R C
O
CR
O
O
or
+ R 'N H 2 R C
O
N H R ' H C l R C O O Ho r+
缚酸剂
除酸剂
+ R ' N H 2 R C
O
N H R ' H C l+S O 2 C l
苯磺酰氯 苯磺酰胺
Acylation
Sulfonylation
Acylation and Sulfonylation
Applications
?药物合成中的应用
N H 2
O H
( C H 3 C O ) 2 O
N H C O C H 3
O H
( C H 3 C O ) 2 O
N H C O C H 3
O C 2 H 5
N H 2
O C 2 H 5
扑热息痛
(paraspen)
非那西丁
(phenacetin)
H 2 N S O 2 N H R
磺胺药 (抗菌剂，利尿药，降糖药 )
H 2 N S O 2 N H 2
S
N
NOO O
H 2 N
H
S
N
O O
H 2 N
H
N
N
S
N
O O
H 2 N
H
N
N O
O
磺 胺 异 恶 唑
( S u l f a f u r a z o l e )
口 磺 胺 嘧 啶
( S u l f a d i a z i n e )
磺 胺 地 托 辛
( S u l f a d i m e t h o x i n e )
Acylation and Sulfonylation
S
N H 2
O O
N N
SN
O
H
S
H 2 N
OO
S
N H
N
O O
H
C l
乙 酰 唑 胺 ( A c e t a z o l a m i d e ) 氢 氯 噻 嗪 ( H y d r o c h l o r o t h i a z i d e )
N
O
C
O
N H C H 2 C H 2 S
O
O
N H C N H
O
M e
格 列 美 脲 ( G l i m e p i r i d e )
?氨基的保护
NH2
NH2
NO2
C H 3 C O C l
N H C O C H 3
H N O 3 / H 2 S O 4
N H C O C H 3
N O 2
OH-/H2O
芳胺的易氧化性 乙酰氨基的定位规律
?胺的分离、鉴定 Hinsberg Reaction
R N H 2
R 2 N H
R 3 N
C 6 H 5 S O 2 C l
C 6 H 5 S O 2 N R
H
C 6 H 5 S O 2 N R 2
R 3 N
N a O H ( a q, )
C 6 H 5 S O 2 N
-
R
N a
+
C 6 H 5 S O 2 N R 2
R 3 N
溶解
不溶
不反应
Acylation and Sulfonylation
(五 ) Reaction with Nitrous Acid
HNO2,亚硝酸 NaNO2/HCl,NaNO2/H2SO4
芳香伯胺
N H 2
N a N O 2 / H C l ( a q, )
0 - 5 Co
N 2 + C l -
+ N a C l
氯化重氮苯
Diazonium Salt
重氮盐
重氮化反应
Diazotization
H O N O + H
+
H O N O
H
+
N O + H
2 O
A r N H 2 + N O A r N N O
H
H
- H
+
A r N N
H
O A r N N O H
+ H
+
A r N N O H 2
- H 2 O
A r N N
Mechanism
脂肪伯胺
e.g.
C H 3 ( C H 2 ) 3 N H 2 N a N O 2 / H C l ( a q, )
2 5 Co
C H 3 ( C H 2 ) 3 O H C H 3 C H 2 C H C H 3
O H
C H 3 ( C H 2 ) 3 C l C H 3 C H 2 C H C H 3
C l
C H 3 C H 2 C H = C H 2
C H 3
C C
C H 3
HH
C H 3
C C
C H 3
H
H
7 %3 %
2 6 %
3 %
5 %
1 3 %
2 5 %
Reaction with Nitrous Acid
-N2 R e a rra n g e m e n t
R N H 2 H O N = O R N N + H 2 O N 2 + 醇,烯 烃 的 混 合 物
C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 N 2 + C l -C H
3 C H 2 C H 2 C H 2 + C H 3 C H 2 C H C H 3
仲胺
A r N H R
o r
R 2 N H
H N O 2
A r N N
R
O
R N N
R
O
N-亚硝基胺
黄色油状物，难溶于水和稀酸
Reaction with Nitrous Acid
脂肪叔胺
R 3 N + H N O 2R 3H N + N O 2 -
芳香叔胺
( C H 3 ) 2 N H N O 2
( C H 3 ) 2 N C H 3 H N O 2
( C H 3 ) 2 N N O
( C H 3 ) 2 N C H 3
N O
成盐
苯环上取代
Reaction with Nitrous Acid
(六 ) Schiff’s base & Enamine (Schiff 碱和烯醇 )
N H 2 + C H ON C H
O H
N C H
水 解Schiff’s Base
Imine
Schiff’s base
Imine & Enamine
- H 2 OC O
+ H 2 N R
1 o
C
O H
N
H
R C N R
- H 2 OC OC
H
H
+ H N R 2
2 o
CC
O H
N
R
R
H
C C N R 2
Imine
Enamine
Enamine (烯胺 )
Formation
酸催化 除水 环状仲胺
N
H
吡 咯 烷
N
H
N
O
H
哌 啶 吗 啉
H N R 2
O
+ H
+
N R 2
+ H 2 O
Enamine (烯胺 )
Reactions
C C N R 2 C N R 2C
亲核能力弱 ; 活泼卤代烃、酰氯反应
N
+ C H
2 C H C H 2 C l
N
C H
2
C H C H
2
H
+
/ H
2
O
O
C H
2
C H C H
2
+ N
H H
Enamine (烯胺 )
N
+
N
C H 2 C O 2 C 2 H 5 H
+ / H
2 OB r C H 2 C O 2 C 2 H 5 C H 2 C O 2 C 2 H 5
O
7 5 %
+ B r C H 2 C O 2 C 2 H 5 H
+ / H 2 O
O
N
H
H + A
B C
Question:
C H 3 C H 2 C C H 2 C H 3
O
C H 3 C H 2 C C H C C H 3
C H 3
O O
N
O
R C O C l
N
O
C R
O H + / H 2 O
C R
O
O
(七 ) Electrophilic aromatic substitution
N H 2 N R 2 N C R
O
HA strongly activiting group
Ortho- & Para- position
N H 2
B r 2 / H 2 O
N H 2
B r B r
B r
N H 2
N C C H 3
O
H B r
2 / H 2 O
N H C O C H 3
B r
C H 3 C O C l
P y r,
H 2 O
H + o r O H -
N H 2
B r
Electrophilic aromatic substitution
N H 2 N H 2
N O 2
Nitrated 硝化
Sulfonated 磺化
N H 2
H 2 S O 4
N H 3 H S O 4 N H S O 3 H
N H 2
S O 3 H
NH3+
SO3-
(八 ) Diazotization & Diazonium Salts 重氮化反应和重氮盐
A r N H 2 + N a N O 2 +H X
0 ~ 5 o C A r N 2
+ X - N a X
A r N N X A r N N X
N NXN N
R
取代基对稳定性的影响
Diazotization & Diazonium Salts
ArN2+ X- 易分解 ----取代反应
重氮正离子 ----亲电试剂 -----偶联反应
?性质, 离子型化合物,水溶性好,稳定性差 (光、热、振动 )
中性或碱性不稳定
?Substitution & Applications
?被卤素和氰基取代
A r N 2 + X -
C u 2 X 2
A r X + N 2
A r N 2 + X -
C u C N
A r C N + N 2
Sandmeyer Reaction
N 2N 2 + X - K I I + +K X
N 2 + H S O 4 -
H B F 4
N 2 + B F 4 - F
Diazotization 重氮盐不分离、强酸、低温 试验操作
Diazotization & Diazonium Salts
Question?
Diazotization & Diazonium Salts
B r
C l
C H 3
C O O H
C H 3
Diazotization & Diazonium Salts
?被羟基和氢取代
N 2
N 2
+
X
-
O C 2 H 5+
+
N 2
+
H S O 4
- H 2 S O 4 / H 2 O
O H
H 3 P O 2
N 2+
N 2
+
X
-
H O C 2 H 5
N 2+
O H
N O 2
O H N O 2 N O 2
N O 2
C H 3
N O 2
C H 3 N O 2
反应条件
Diazotization & Diazonium Salts
? 被硝基取代
N 2+A r N 2 + B F 4 - N a N O 2
C u 2 + o r C u A r N O 2
NO2
NO2
N H 2
N O 2
N 2 + B F 4 -
N O 2
N a N O 2
?取代反应在合成上的应用
N 2 + X -
O 2 N N H 2
活化、定位作用
活化能力的控制
转换、占位作用
胺基的 占位 作用 -- 可以制备两个或三
个邻对位定位基处于间位的苯衍生物
Diazotization & Diazonium Salts
?Coupling Reaction 偶合反应
N 2 + X -A r + O H p H 8弱 碱 N N O H
N 2 + X -A r + N ( C H 3 ) 2 p H 4 ~ 6
弱 酸 N N N ( C H 3 ) 2
对羟基偶氮苯
对 (N,N-二甲氨基 )偶氮苯
N 2+A r
弱亲电试剂，进攻活泼的芳香环；
定位效应 ------先对位，后邻位
O H N H 2
O H ( N H 2 )
O H ( N H 2 )
S O 3 N a
Diazotization & Diazonium Salts
偶合位置
?Azo Compounds 偶氮化合物
N N N NP h
P h N N
P h P h几何异构
N N
Z n / H C l
N H 2
Z n / N a O H
N H N H
S n C l 2 / H C l N H 2
还原反应
颜色
(九 ) Diazomethane 重氮甲烷
C N N
H
H
C H 2 N N C H 2 N N
CH2N2
C H 3 S O 2 N C H 3
N O
K O H
C 2 H 5 O H
C H 3 S O 2 O C 2 H 5 + C H 2 N 2
性质：有毒，易挥发，易爆
Diazomethane 重氮甲烷
R C O 2 H + C H 2 N 2 R C O 2 C H 3 + N 2
A r O H + C H 2 N 2 A r O C H 3 + N
2
C H 3 C C H 2 C O C 2 H 5
O O
+ C H 2 N 2 C H C O C 2 H 5
O
C H 3 C
O C H 3
甲基化
成酯、醚
R C R '
O
C H 2 N N+
C C H 2
O
R
R '
R C C H 2 R '
O
与醛酮反应
+ N 2C H 2 N N C H 2
分解成卡宾
CarbenCH
2
