1 3.051/BE.340 第八讲 细胞表面相互作用：生物材料的宿主应答 2．免疫应答：补体旁路途径 z 靠近损伤处的 内皮细胞 内层毛细管释放酶 血浆蛋白 C3 （1.3mg/ml）改变了结构 ? 分解 成碎片 C3b 片段 C3b 吸附到生物材料上或有害介 质表面 ?白细胞受体 的 不可溶配 位体 （吸附的 IgG） C3b 催化 C5 分解 为 C5a ? 白细 胞受体 的 不可溶配位体 C5a：能够对体外的透析、 CPB 装置产生不利的应答！ 2 3.051/BE.340 免疫细胞 补充 嗜中性粒细胞 （PMN’s，分叶核白细胞，3-5M/cc）: 与 C5a 结合 产生 急性炎症反应 （数分钟→1-2 天） ? 通过 ↑CR3 表面表达成为 超粘附 （整合素 CD11b/CD18）－通过内皮 ICAMs 接触脉管系统 ? C5a 的趋化性 ：迁移到炎症地带 ? 原位， 结合到 C3b 的嗜中性粒细胞， 催化释放细胞毒素 ：H 2O2，O 2-.(过氧自由基)，OH.， 酶 ?攻击/吞噬/降解入侵的细菌 ? 嗜中性粒细胞释放的的物质，激活的血小板、内皮细胞和纤维蛋白，形成 临时基质 （具 有结构或生物化学功能） 单核细胞 （0.2-0.6M/cc）: 结合 C5a ? 遵循嗜中性粒细胞的过程 进化到 巨嗜细胞 （数天→数星期/数月） 3 3.051/BE.340 ? 巨嗜细胞： 分泌活性物质，酶，细胞活素（免疫细胞调节器，例如，IL-1）,纤连蛋白， 生长因子（例如， 纤维原细胞生长因子 ） ，凝结因子 单核细胞或巨嗜细胞与 慢性炎症 相关联 巨嗜细胞反应取决于异源材料的性质… a) 流体或小粒子 （微米级）－吞噬或降解“ 嗜菌作用 ” 大量的微粒碎片和粗材料 ? 巨噬细胞在 多核异源巨细胞 （FBGCs）中的融合 4 3.051/BE.340 b）平滑，惰性植入 －缺少 FBGCs（无吞噬） ? 巨噬细胞层包围植入处 ? 巨噬细胞/FBGC 产物（ FN，FGF ） 复原纤维原细胞 ? 纤维原细胞沉积 胶原 －转化为“ 粒状组织 ” （3－5 天） ，伴随着毛细管的生成（血 管生成） ? 创伤复原组织学 异体反应： FBGCs/巨噬细胞、肉芽组织和组织/物质界面处的毛细血管的存在 ? 结缔组织重组 ? 形成薄的纤维层（ 纤维化 ）使植入体和异体反应隔离（数周） 细胞的重组能力 种类 正常速率 损伤反应 例子 更新/易变 高，与茎细胞区别 适度 ↑ 皮肤、粘膜、骨髓 扩展的/稳定的 低 大 ↑ 内皮、纤维原细胞、 肝细胞、造骨细胞 静态的/永久的 无 无复制、被疤痕组织 替代 心肌细胞、神经细胞 5 3.051/BE.340 植入物 生物相容性 很大程度上是通过 炎症反应 的强度和持续时间来评价的。 材料种类 炎症反应 金属 无惰性氧化物时很严重 氧化物 微弱 处理过的天然聚合物 严重 合成聚合物 除了颗粒形态，较温和；添 加剂起作用 关于生物材料的生物相容性 1．慢性炎症 z 延长局部的化学或物理刺激－延缓治愈 z 通常归因于 移动部分 ，碎片，粗糙度 z 结缔组织的增生，或组织坏死（巨噬细胞反应的两个极端） 例如：在髋关节置换植入的聚乙烯杯状衬垫 6 3.051/BE.340 2．毒性 z 典型毒性：从腐蚀，降解或磨损物质中；细胞毒素与数量成正比 z 免疫系统毒性： i) 免疫原物质 ：蛋白质，碳水化合物，脂质 例如，胶原 ii)小分子 (金属，降解产物，药物) 结合到宿主蛋白质/细胞 ，产生无毒的抗原 例如，对金属，丙烯酸树脂，硅树脂的超敏性 3．细菌感染 z 细菌 与细胞竞争吸附到表面 ? 相似的机理： 对不适宜生存的表面有更好的适应性 ? 对抗生素的抵抗（不同的表面表达） z 最常见的细菌感染： ? 聚合体 生物材料： 白色葡萄球菌 (皮肤上) ? 金属 生物材料： 金色葡萄球菌 ? 具有纤连蛋白和胶原的受体 例如，人工心脏，合成导管，人工关节置换术，固定装 置，IV 导管，泌尿道装置，接触透镜 注明：美国每年大约 60,000 死于与器械相关的感染泌尿器导管、中央静脉导管 ? 进入体内途径 7 3.051/BE.340 4．肿瘤的发生 z 通常检测不到 z 形态决定 对化学决定 （例如，石棉－针状微粒，外观比例>100:1） z 需要纤维包裹（在慢性炎症时观察不到） z 植入目的不明确－异体反应会刺激化脓和癌前细胞的增殖 z 化学致癌物质：少量的支持数据 ? 金属植入碎片 （Cr，Co，Ni） ? 对啮齿动物致癌 ? 聚合物杂质/添加剂 ：单体，溶剂，增塑剂，抗氧化剂 5．血液不相容性 z 血液—材料相互作用导致凝结或 血栓 的产生 ? 偶有可能损坏装置 例如，小的（直径<4mm）血管嫁接，支架，IV 导尿管 ? 可能分开（ 栓塞 ）或产生导管下游闭塞 例如，从心脏瓣膜到大脑 ? 中风 ? 易受影响的设备需要使用 抗凝药物（肝磷脂） ? 有出血的危险 8 3.051/BE.340 z 治疗引起的补体激活 ? 材料对 C3b 的吸附 ? 嗜中性粒细胞或单核细胞（ WBCs）对超粘附状态 的 C5a 激活 ? 肺中 WBCs ? 嗜中性粒细胞减少症，呼吸疾病，血氧不足（O 2不足－恐 高症类似的症状） ，心动过速，心跳骤停 例如，血液透析膜，心肺旁路（CPB）装置 参考文献： 1.M.A.Horton, Ed.,《粘附分子的分子生物学》 ，John Wiley 和 Sons：NY，1996 2.D.A.Hammer 和 M.Tirrell, 《界面生物学粘附》 ，Annu. Rev. Mater.Sci. 1996,26:651-691 3.K.M.Yamada,《细胞粘附分子》 ，分子生物学百科大全，T.E.Creighton, Ed.,John Wiley & 4.Sons:NY,1999,pp.361-366 5.J.M．Anderson， 《材料的生物响应》 Annu. Rev.Mater.Res.2001,31:81-110