第三章 基因突变 一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation）。广义的突变包括染色体畸变（chromosome aberration）和基因突变（gene mutation）。前者将在以后章节中介绍，本章着重讨论基因突变，它主要指基因组DNA分子在结构上发生碱基对组成或序列的改变，它通常只涉及到某一基因的部分变化。基因突变是生物界中所存在的普遍现象，也是生物进化发展的根本源泉。 基因突变可发生在生殖细胞，也可发生在体细胞，后者称为体细胞突变（somatic mutation）。生殖细胞中的突变基因可通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变。体细胞突变则不会传递给子代，但可传递给由突变细胞分裂所形成的各代子细胞，在局部形成突变细胞群而成为病变甚至癌变的基础。 Mutation   Mutations can occur in any cells, both in germline cells and in somatic cells. Only germline mutations, however, can be perpetuated from one generation to the next and are thus the ones responsible for inherited disease. This is not to say, however, that somatic cell mutations are not medically important. Indeed, the vast majority of cell divisions that produce an adult organism of an estimated 1013 cells from a single-cell zygote occur in somatic lineages, and thus most mutations occur there. Somatic mutations in a number of genes can give rise to a significant proportion of cancers, as a result of any of the three types of mutation (genome mutation, chromosome mutation and gene mutation). In this sense, cancer is fundamentally a “genetic” disease, and mutations are central to its etiology or progression. Moreover, somatic mutation at the level of the genome, the chromosome, or the gene, which result in somatic mosaicism, is well-documented cause of phenotypic variation.   第一节　诱发基因突变的因素 根据基因突变发生的原因，将突变分为自发突变和诱发突变。自发突变（spontaneous mutation）也称自然突变，即在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。诱发突变（induced mutaion）是经人工处理而发生的突变。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂（mutagen）。不同诱变剂可以诱发相同性质的突变，也可诱发不同类型的突变。自发突变的原因可能归因于环境中的辐射本底及其他致突变物，或者机体代谢过程中产生的一些有致突变作用的中间代谢产物，以及各种复制误差等。尽管原因不很明确，但其DNA变化的特点常与诱发突变相似。因此，人工诱变过程是研究突变发生机制的重要途径。很多物理、化学和生物因素都可诱发基因突变。许多诱变剂除可以诱发基因突变之外，也可以导致染色体畸变，许多诱变剂也具有致癌或致畸作用，由此提示肿瘤和畸胎（胎儿畸形）的发生可能与遗传物质的某种变化有关。 一、物理因素 （一）紫外线　 紫外线是引起基因突变的重要诱变剂。在紫外线的照射下，细胞内DNA的结构发生损伤，通常是DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）（图3-1）。嘧啶二聚体的形成，使DNA的局部结构变形，当复制或转录进行到这一部位时，碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。 图3-1紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体 （二）电离辐射 电离辐射的诱变作用是射线（X-射线、γ-射线和快中子等）直接击中DNA链，能量被DNA分子吸收，引起染色体内部的辐射化学反应，导致DNA链和染色体的断裂，其片断发生重排，引起染色体结构畸变。除电离辐射外，电磁波辐射也是引起基因突变的物理诱变剂。 二、化学因素 （一）羟胺 羟胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基对（图3-2）。 图3-2 羟胺起的DNA碱基对的改变 （二）亚硝酸或含亚硝基化合物 这类物质可以使碱基脱去氨基（-NH2），而产生结构改变。例如A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换（图3-3）。 图3-3 亚硝酸引起DNA碱基对的改变 （三）烷化剂 甲醛、氯乙烯、氮芥等这一类具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。例如烷化鸟嘌呤可与T配对，形成G-C→A-T的转换（图3-4）。 图3-4 烷化剂引起的DNA碱基对的改变 （四）碱基类似物 5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基嘌呤（2-AP）等碱基类似物可以取代某些碱基而插入DNA分子引起突变，5-BU的化学结构与胸腺嘧啶（T）类似，它既可以与腺嘌呤（A）配对，也可以与鸟嘌呤（G）配对。如果5-BU取代T以后，一直保持与A配对，所产生的影响并不大；如果它以后又转成与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对（图3-5）。 图 3-5 5-BU引起的DNA碱基对的改变 （五）芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。 三、生物因素 （一）病毒 在生物因素中，病毒如麻疹、风疹、流感、疱疹病毒等是诱发突变的明显因素。但关于病毒引起突变的机制，目前还不很清楚。RNA病毒有可能是通过反转录酶合成病毒DNA，再插入到宿主细胞的DNA序列中，而引起突变发生的。 （二）真菌和细菌 真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发基因突变，例如生活于花生、玉米等上的黄曲霉菌所产生的黄曲霉素具有致突变作用，并被认为也是引起肝癌的一种致癌物质。 第二节 基因突变的一般特性 无论是自发突变，还是诱发突变，基因突变都有其一定的特性，一般包括多向性、可逆性、有害性、稀有性、随机性及可重复性等。 一、多向性 多向性是同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因（multiple alleles），后者是指在某一群体中，同一基因座（locus）上存在的3个或3个以上的等位基因。例如在染色体的某一基因座上存在有基因A，在一定条件下，它既可以突变为a1，也可以突变为a2，a3，……，an，从而形成一组复等位基因。例如，人们所熟悉的人类ABO血型是由IA、IB、i三种基因构成的一组复等位基因所决定的。 二、可逆性 基因发生突变的方向是可逆的，即基因A可以突变为其等位基因a，反过来，基因a也可以突变成等位基因A。前者称为正突变（forward mutation），后者称回复突变（back mutation），一般正突变率远远超过回复突变率。 三、有害性 基因突变会导致人类许多疾病的发生，人类绝大多数遗传病是由基因突变引起的。生殖细胞或受精卵的基因突变是绝大多数遗传病发生的原因；体细胞突变则常常是肿瘤发生的基础。但基因突变并不都是有害的，有些突变并不影响核酸和蛋白质的功能，如同义突变和非功能性DNA序列改变等。 四、稀有性 基因突变在自然界是稀有的，各种基因在一定群体中都有一定的自发突变率（或称突变率）。自发突变率是指在自然状态下，某一基因在一定群体中发生突变的频率。各种生物的突变率是很低的，在高等生物中，基因的突变率为每代10-8～10-5/生殖细胞，即每代每10万个至1亿个生殖细胞中，有一个基因发生突变。人类基因的突变率约为每代10-6～10-4/生殖细胞。由于突变率低，故也可以用每100万生殖细胞中基因的突变次数来表示。例如人类血友病A是一种基因突变引起的遗传性疾病，其基因突变率为每代2.0×10-5，即每代100万个生殖细胞中有20次突变产生了血友病A基因。 五、随机性 突变的发生，对于不同个体、细胞或不同基因来说，都是随机的。 六、可重复性 对于任何一个基因位点来说，突变并不是只发生一次或有限几次，而总以一定的频率反复发生。 第三节 基因突变的分子机制 在分子水平上，基因突变的本质是在各种诱变剂的作用下，DNA分子中碱基的种类和排列顺序发生改变，使其遗传效应也随之变化。一般可以将其分为两大类：静态突变和动态突变。 一、静态突变 在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变称为静态突变（static mutation）。静态突变可分为点突变和片段突变，其突变率一般保持在10-6左右。 （一）点突变 点突变（point mutation）是DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它包括碱基替换和移码突变两种形式。 1．碱基替换 碱基替换（base substitution）是DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。碱基替换又可分为转换和颠换。转换（transition）是一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换；颠换（transvertion）是一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换（图3-6）。 图3-6 转换和颠换 碱基替换所产生的效应取决于其所影响的对象，如果受影响的是密码子，则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应；如果是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果，包括：无明确的遗传学效应、调控序列的改变影响到基因表达的调控、外显子-内含子接头处的改变影响到外显子的加工拼接。 （1）同义突变（same sense mutation）是碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子是同义密码子，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应（图3-7）。 图3-7 同义突变 （2）无义突变（non-sense mutation）是编码某一种氨基酸的三联体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA。虽然无义突变并不引起氨基酸编码的错误，但由于终止密码出现在一条mRNA的中间部位，就使翻译时多肽链的延伸到此终止，形成一条不完整的多肽链。这条多肽链或由其参与组装成的蛋白质分子就会失去正常功能，使突变细胞或个体缺乏某种蛋白质或产生异常蛋白质，从而引起致病效应（图3-8）。 图3-8 无义突变 （3）错义突变（missense mutation）是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能，许多蛋白质的异常就是错义突变所引起的，如某些类型的人血红蛋白分子异常即是如此（图3-9）。 图3-9 错义突变 （4）终止密码突变（terminator codon mutation）是DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。如人血红蛋白的α链可因终止密码发生突变，而形成比正常α链多31个氨基酸的异常链。 （5）调控序列突变使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。 （6）内含子与外显子剪辑位点突变是GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。 2．移码突变 移码突变（frame-shift mutation）是由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。 碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。若在某一位点插入或缺失的是一个或两个碱基对，将引起该位点之后的整个密码组合及其排列顺序的改变；若在某一位点插入或缺失3个碱基对，对其后的密码组合的影响相对较小，在插入或缺失位点正好位于两个相邻三联体密码之间的情况下，只会使DNA链上多或少一个密码，而插入或缺失位点位于一个三联体密码的内部时，也最多能引起该位点前后各一个密码的改变，再后的氨基酸序列并不发生变化。 如果在某一位点插入（或缺失）一个或两个碱基对，又在这一位点之后的某一位点缺失（或插入）同样数目的碱基对，那么除引起前后两个位点之间的密码组合发生改变外，再后的密码组合却可得到回复而保持正常（表3-1） 表3-1 几种移码突变结果 移码类型 移码突变的几种结果  正常密码组合  酪 丝 脯 苏 谷 天酰 丙    …… UAC- AGU- CCU- ACA- GAA- AAC- GCU ……  插入一个碱基  酪 精 丝 酪 精 赖 精    …… UAC- AGA- UCC- UAC- AGA- AAA- CGC- U……     ↑        插入三个碱基  酪 精　　天冬 脯 苏 谷 天酰 丙    …… UAU- AGA- AAU- CCU- ACA- GAA- AAG- GCU ……     ↑        缺失一个碱基  酪 缬 亮 谷酰 赖 苏     …… UAC- ↓GUC- CUA- CAG- AAA- ACG- CU……      A        缺失三个碱基  酪 苏　　　苏 谷 天酰 丙      …… UAC- A↓CU-ACA- GAA- AAC- GCU ……       GUC        插入又缺失 (一个碱基)  酪 精 丝 终止密码       …… UAC- AGA- UCC- UA↓A- GAA- AAC- GCU ……     ↑  C      表中：↑示插入位点,↓示缺示位点,“ C”示插入或缺失的碱基 移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少一个遗传密码导致其编码合成的多肽链多或少一个氨基酸，更不用说密码组合的大范围改变所引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而，移码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。 （二）片段突变　 片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。 1．缺失 缺失是DNA在复制或损伤后修复时，某一片段没有被复制或修复造成的。其原因是复制或修复时，DNA聚合酶带着已合成的片段，从模板链上脱落，再跳后一定距离，又回到模板链上继续复制。于是，被跳过的片段的碱基序列就在新链中出现缺失。 　　2．重复 重复是已复制完的某一片段，又再次复制，其结果使新链出现这一片段的重复序列。原因是DNA聚合酶带着新链脱落后，又返回到已复制的模板片段上再度复制。 　　3．重排 重排是DNA链发生多处断裂，断片的两端颠倒重接或几个断片重接的序列与原先序列不同。 二、动态突变 　　串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式称为动态突变（dynamic mutation）。长期以来，人们认为单基因遗传病是由点突变引起的。且在一定条件下，点突变在各世代中保持相对稳定的状态。但某些单基因遗传病是由于脱氧三核苷酸重复扩增（trinucleotide repeat amplification）所引起的，而且这种重复的拷贝数可随世代的递增而呈现累加效应，故有人称这种突变方式为动态突变，由这类突变所引起的疾病也统称为三核苷酸重复扩增疾病（trinucleotide repeat expansion diseases，TREDs）。 在脆性X综合征中，患者的X染色体q27.3有脆性部位（不稳定部位），利用限制性内切酶PstⅠ切割X染色体，可得到包括脆性部位在内的限制性片段，经序列分析表明，在这一限制性片段中存在的（CGG）n重复拷贝数可达60～200个，而正常人仅为6～60个。进一步研究证明，这一重复序列正好位于细胞遗传学分析时所发现的X染色体的脆性部位，而在（CGG）n的两边侧翼序列却与正常人无差异。目前已发现了一些疾病在相关基因的编码区（TRED1型）（表3-2）和非编码区（TRED2型）发生了三核苷酸为单位的重复顺序的扩增（表3-3）。 表3-２ TRED1型疾病的临床及遗传学特征 疾病 遗传 方式 染色体 定位 重复定位 重复类型 正常 范围 异常 范围 父母来源 蛋白 突变效应  HD AD 4p16.3 编码区 CAG 6-35 36-121 父>母 huntingin 囊泡转运，细胞骨架  DRPLA AD 12p13.31 编码区 CAG 7-25 49-88 父>母 Atrophin-1 神经元毒性  SBMA X连锁 Xq11-q12 编码区 CAG 11-34 40-72 父>母 雄激素受体 运动神经元毒性  SCA1 AD 6p23 编码区 CAG 6-39 41-81 父>母 ataxin-1 降解成分在核内聚集  SCA2 AD 12q24.1 编码区 CAG 15-29 35-59 父=母 ataxin-2 不明  MJD AD 14q24.3-q31 编码区 CAG 16-36 68-82 父=母 ataxin-3 不明  SCA6 AD 19p13 编码区 CAG 4-17 21-30 父>母 钙通道 不明  SCA7 AD 3p21.1-p12 编码区 CAG 7-35 38-200 父>母 ataxin-7 不明  PMED  19p13.1-p12 编码区 CAC 5 6-7     OMD  14q11.2-q13 编码区 GCG 6 7-13     CCD  6p21 编码区 GCG、GCT、GCA 17 27     syn   编码区 GCG、GCT、GCA 15 22-25     注：HD：Huntington舞蹈病； DRPLA：齿状核、苍白球、丘脑下体萎缩；SBMA：脊髓肌萎缩；SCA：脊髓小脑共济失调；MJD：Machado-Joseph病；PMED：假软骨发育不全/多发性骨骺发育不良；OMD：眼咽型肌营养不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）；CCD：锁骨头颅发育不良（cleidocranial dysplasia）；syn：多指并指（synpolydactytly）；钙通道：α1A电压依赖性钙通道亚单位 表3-3 TRED2型疾病的临床及遗传学特征 疾病 遗传 方式 染色体 定位 重复定位 重复类型 正常 范围 异常 范围 父母 来源 蛋白 突变效应  DM AD 19q13.2-q13.3 3′UTR CTG 5-37 >2000 父=母 DMPK DMPK RNA的蛋白结合异常  FA AR 9q13-q21.1 内含子 GAA 7-22 200-1200 父=母 frataxin 线粒体蛋白向线粒体的转运异常  FRAXA X连锁 Xq27.3 5′UTR CGG 6-52 200-4000 母源 FMR1(FMRP) 突触蛋白翻译异常  FRAXE X连锁 Xq28 5′UTR GCC 6-35 >200 母>父 不明 不明  SCA8  13q21 3′UTR CTG 16-37 107-127 母>父    SCA12  5q31.3-5q32 5′UTR CAG 7-28 66-78     PME1 AR  5′UTR 12bp重复 2-3 30-75 父=母    注：FRAX：脆性X综合征；DM：强直性肌营养不良；FA：Friedreich 共济失调；PME1：进行性肌阵挛性癫痫；UTR：非翻译区 第四节 DNA损伤的修复 尽管环境中的各种物理、化学及生物因素对生物体的遗传组成产生着影响，但生物体内也存在着多种DNA修复系统，当DNA受到损伤时，在一定条件下，这些修复系统可以部分地修正DNA分子的损伤，从而大大降低突变所引起的有害效应，保持遗传物质的稳定性。 一、紫外线引起的DNA损伤的修复途径 　　当DNA分子被紫外线照射后，最明显的变化是同一条单链上的两个相邻嘧啶核苷酸之间出现共价连接，形成嘧啶二聚体，如最常见的胸腺嘧啶二聚体（TT），从而严重影响DNA的复制和转录。 （一）光复活修复 细胞内普遍存在着一种特殊蛋白酶，称为光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体，并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复（photoreactivation repair）。在图3-10中①为完整的DNA分子的区段，半箭头表示互补链的极性；②显示UV照射后，形成TT，DNA空间构型改变；③为光复合酶识别变形的地方，与之结合而形成酶DNA复合体；④说明吸收可见光，提供能量，使酶能把二聚体分开；⑤最后DNA恢复正常构型，酶释放。 图3-10 光复活修复过程的示意图 （二）切除修复 切除修复（excision repair）也称为暗修复（dark repair）。相对光修复来说，在这种修复过程中光不起任何作用。切除修复发生在复制之前，需要解旋酶、核酸内切酶、DNA聚合酶和连接酶的参与。核酸内切酶先在TT等嘧啶二聚体附近切开该DNA单链，然后以另一条正常链为模板，由DNA聚合酶按照碱基互补原则，补齐需切除部分（含TT等）的碱基序列，最后又由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片段，并由连接酶将断口与新合成的DNA片段连接起来。在图3-11中①为UV照射后，形成胸腺嘧啶二聚体，半箭头表示链的极性；②显示一种特定的核酸内切酶识别胸腺嘧啶二聚体的位置，在二聚体附近将一条链切断，造成缺口；③说明DNA多聚酶以未受伤的互补DNA链为模板，合成新的DNA片段，弥补DNA的缺口；④为专一的核酸外切酶切除含有二聚体的一段核苷酸链；⑤为连接酶将缺口封闭，DNA恢复原状。这种修复方式除了能切除嘧啶二聚体外，还可切除DNA上的其它损伤。 图 3-11 嘧啶二聚体的切除修复示意图 （三）重组修复 重组修复（recombination repair）发生在复制之后。含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的DNA仍可进行复制，当复制到损伤部位时，DNA子链中与损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后，完整的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移到母链上，母链上的缺口由DNA聚合酶合成互补片段，再由连接酶连接完整，从而使复制出来的DNA分子的结构恢复正常。在图3-12中①说明DNA的一条链上有胸腺嘧啶二聚体。半箭头表明DNA的极性；②显示DNA分子复制，越过胸腺嘧啶二聚体，在二聚体对面的互补链上留下缺口；③为核酸内切酶在完整的DNA分子上形成一个缺口，使有缺口的DNA链与极性相同的但有缺口的同源DNA链的游离端互补；④为二聚体对面的缺口现在由新核苷酸链片段（粗线）弥补起来。这新片段是以完整的DNA分子为模板合成的；⑤最后连接酶使新片段与旧链衔接，重组修复完成。重组修复虽然不能从根本上消除DNA的结构损伤，但它能使复制出来的DNA分子结构保持正常，经多次复制之后，受损伤的DNA（或基因）在生物体或生物群体中的比例会大大降低，最终起到“稀释”突变基因的作用。 图3-12 重组修复示意图 二、电离辐射引起的DNA损伤的修复 X线等对DNA的损伤没有选择性，除直接作用于DNA外，还通过水的电离所形成的自由基起间接作用，通常可导致DNA单链或双链断裂，造成缺失、重复、倒位或易位。高剂量照射时，甚至可引起碱基的破坏。由于电离辐射对DNA的作用比较复杂，修复机制还不甚清楚。 （一）超快修复 修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。它可能是在连接酶的作用下，将被打断的单链迅速连接起来的过程。 （二）快修复 修复速度稍慢于超快修复，一般在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90％被修复。在这一过程中，可能需要DNA聚合酶I，因为没有这种酶的E.coli变异株经X线照射后，单链断裂的修复效率较低。 （三）慢修复 它是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。例如，在一定条件下，细菌完成慢修复的时间在40分钟～60分钟左右。 尽管目前对各种生物体内修复机制还了解不多，但有机体对DNA损伤的修复过程是普遍存在的，它是细胞的正常生理功能。修复作用在一定程度上保持着遗传物质的稳定性（即遗传的保守性），但往往达不到尽善尽美的程度。 三、修复缺陷引起的疾病 遗传物质的损伤通过修复系统使之得到修复，但修复系统本身也是由一系列基因所编码的酶所组成的。因此修复系统的缺陷将使遗传物质的损伤不能得到尽快修复，突变将以各种形式存在并遗传下来，最终导致疾病的发生。表3-4为DNA损伤修复缺陷所致的部分疾病。这类疾病的患者常易患肿瘤，因此在第十六章中将着重介绍。 表3-4 DNA损伤修复缺陷所导致的部分疾病 疾病 临床特征 修复缺陷的类型  着色性干皮病 皮肤肿瘤、光过敏、白内障、神经异常 切除修复缺陷，解旋酶、核酸内切酶基因突变  Cockayne综合征 体型矮小、骨骼异常、视萎缩、耳聋、光过敏、智力低下 参与修复的DNA转录缺陷  Fancino贫血 贫血、白血病易感、心脏畸形、染色体不稳定 已发现有8个基因的突变与其有关  Bloom综合征 身材矮小，慢性感染，免疫缺陷，光敏感性 reqQ解旋酶家族基因突变  Werner综合征 显示衰老的特征，也为早老症 reqQ解旋酶家族基因突变  共济失调性毛细血管扩张症 小脑共济失调、眼和面部皮肤的毛细血管扩张、染色体不稳定，易患肿瘤、免疫缺陷 正常产物使DNA损伤的细胞周期终止  遗传性非多发息肉性直肠癌 近端肠肿瘤，易患多种癌症 5种DNA损伤修复基因的突变   （宋土生）