第五章 单基因疾病的遗传 存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因与正常基因一样，按一定方式在上下代之间进行传递，其所携带的遗传信息经过表达可以形成具有一定异常性状的遗传病。尽管人类的遗传性状或遗传病有多种多样，遗传方式也不尽相同，但从基因水平来看，根据参与控制遗传病的基因数量及其作用，可以概括地将人类遗传病分为两大类：单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）和多基因遗传病（polygenic disorder）。单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律；多基因遗传病指某种疾病的发生受两对以上等位基因所控制，它们的基本遗传规律也遵守孟德尔遗传律，但多基因遗传病除了决定于遗传因素（基因型）之外，还受着环境等多种复杂因素的影响，故也称为多因子病（multifactorial disorder）或复杂疾病（complex disease）。在单基因遗传病中，根据决定该疾病的基因所在染色体不同（常染色体或性染色体），以及该基因性质的不同（显性或隐性），可将人类单基因遗传病分为三种主要遗传方式：①常染色体遗传（autosomal inheritance），其中又包括常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）和常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）；②X伴性遗传（X-linked inheritance），包括X伴性显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）和X连锁隐性遗传（X-linded recessive inheritance，XR）；③Y连锁遗传（Y-linked inhreitance）。线粒体基因组缺陷所引起的疾病虽然多为单基因的，但由于它属于细胞核外遗传，所以将另章介绍。 第一节 系谱与系谱分析法 研究人类性状的遗传规律不能采用动植物遗传研究所普遍采用的杂交试验方法，因而必须要有一些研究人类遗传方式的特殊方法。系谱分析法（pedigree analysis）是其中最常见的方法。所谓系谱（或系谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解（常用的系谱绘制符号见图5-1）。先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱中不仅要包括具有某种性状或患有某种疾病的个体，也应包括家族的正常成员。根据调查资料再绘制成系谱图，可以对这个家系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式，从而为其他具有相同遗传病的家系或患者的诊治提供依据。 图5-1常用的系谱绘制符号 在对某一种遗传性状或遗传病作系谱分析时，仅依据一个家族的系谱资料往往不能反映出该病的遗传方式的特点。通常需要将多个具有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析（统计学分析），才能比较准确而可靠地作出判断。 第二节 常染色体显性遗传病的遗传 人类的许多性状呈常染色体显性遗传，例如，在决定人耳形态的三个主要性状中，长耳壳对短耳壳为显性，宽耳壳对狭耳壳为显性，有耳垂对无耳垂为显性。也就是说，长耳壳、宽耳壳、有耳垂等性状都受显性基因控制，短耳壳、狭耳壳、无耳垂等性状均为隐性基因所控制。而在人类疾病中也有不少疾病呈常染色体显性遗传。 一、Huntington舞蹈病 Huntington舞蹈病（Huntington’s chorea；OMIM#143100）又称遗传性舞蹈病（hereditary chorea），是一种典型的常染色体显性遗传病（图5-2）。该病常于30～45岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节的变性，可引起广泛的脑萎缩，病变主要位于尾状核、豆状核（主要是壳核）和额叶。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动（不能控制的痉挛和书写动作）和智能障碍。患者舞蹈样运动的动作快，而且累及全身肌肉，但以面部和上肢最明显。每一阵舞蹈运动间有一较长间歇期，不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不清，甚至发音困难；精神症状常在不自主运动发生1～2年或数年后出现；智能障碍为进行性加重的，最终出现痴呆。患者大都有阳性家族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）。 图5-2 一个Huntington舞蹈病系谱 该病基因定位于4p16.3，正常情况下，基因编码了一种称为huntingtin的蛋白，虽然关于该蛋白的功能尚不完全清楚，但其编码区5′端（CAG）n的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n重复的多少与疾病的早晚、严重程度呈正比。正常人的（CAG）n重复次数在9～34次，Huntington舞蹈病患者大于36次，最多超过120次。 Huntington Disease   Clinical features Progressive dementia, choreic movements; onset typically in 4th decade  Incidence Variable (4 to 8 per 100000) Higher in some populations of Western European ancestry and in local populations  Genetics Autosomal dominant New mutation extremely rare (never documented) Similar expression in heterozygotes and homozygotes Early-onset cases usually have paternal inheritance huntingtin gene location 4p16.3  Basic defect Dynamic mutation（expansion of CAG）of huntingtin gene  Pathophysiology Unknown  Prenantal diagnosis Possible  Treatment None available  Significance A classic autosomal dominant disorder associated with severe neurological and mental illness, particularly distressing because the onset age is typically in the post-reproductive years. Also, the first Mendelian disorder mapped by linkage to DNA markers.   其他常见且主要的常染色体显性遗传病见表5-1。 表5-1 一些常染色体显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称  OMIM 染色体定位  家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia 143890 19p13.2  遗传性出血性毛细血管扩张 hereditary hemorrhagic telangiectasia 018730 9q34.1  遗传性球形红细胞症 elliptocytosis 130500 1p36.2-p34  急性间歇性卟淋症 porphyria, acute intermittent 176000 11q23.3  迟发性成骨发育不全症 osteogenesis imperfecta, type I 166200 17q21.31-q22  成年多囊肾病 polycystic kidney disease, adult 173900 16p13.3-p13.12  (-珠蛋白生成障碍性贫血 alpha-thalassemias 141800 16pter-p13.3  短指（趾）症A1型 brachydactyly, type A1 112500 2q35-q36  特发性肥大性主动脉瓣下狭窄 supravalvular aortic stenosis 185500 7q11.2  遗传性巨血小板病，肾炎和耳聋 Fechtner syndrome 153640 22q11.2  Noonan综合征 Noonan syndrome 1 163950 12q24.1  神经纤维瘤 neurofibromatosis, type I 162200 17q11.2  结节性脑硬化 tuberous sclerosis 191100 16p13.3，9q34  多发性家族性结肠息肉症 adenomatous polyposis of the colon 175100 5q21-q22  Peutz-Jeghers综合征 Peutz-Jeghers syndrome 175200 19p13.3  Von Willebrand病 Von Willebrand disease 193400 12p13.3  肌强直性营养不良 dystrophia myotonica 1 160900 19q13.2-q13.3   二、婚配类型与子代发病风险 如果用D代表决定某种显性性状的基因，用d代表其相应的隐性等位基因，那么在完全显性（complete dominance）的情况下，杂合子Dd与显性纯合子DD的表型完全相同，即在杂合子Dd中，显性基因D的作用完全表现出来，而隐性基因d的作用被完全掩盖，从而使杂合子表现出与显性纯合体完全相同的性状。 短指（趾）症（brachydactyly A1；OMIM#112500）是一种常染色体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者指骨（或趾骨）短小或缺失，致使手指（或足趾）变短；致病基因定位于2q35-q36。假设决定短指的基因为显性基因A，正常指为隐性基因a，则短指症患者基因型应为AA或Aa。显性基因A在杂合状态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为AA与Aa的患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指症的基因型为Aa，而不是AA。因为根据分离律，基因型AA中的两个A，必然一个来自父方，一个来自母方。这样，只有当父母都是短指症患者时，才能可能生出AA型子女，而这种婚配机会在实际生活中毕竟是很少的，并且显性致病基因在群体中的频率（p）很低，约为1/100～1/1000，根据遗传平衡定律（Hardy-Weinberg定律，详见第八章），显性纯合体短指症患者AA的频率（p2）则更低，大约1/10000～1/1000000，而杂合子短指症患者Aa的频率（2pq）可达1/50～1/500，故绝大多数短指症患者为Aa。如果患者Aa与正常人aa婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者（图5-3），也就是说，这对夫妇每生一个孩子，都有1/2的可能性生出短指症的患儿。 图5-3 染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 图5-4是1903年Farabee报道的一个美国家族的短指症系谱，它也是人类常染色体完全显性遗传的第一个例证。 图5-4 一个短指症家族的系谱 三、常染色体完全显性遗传的特征 从以上典型的病例，可见常染色体完全显性遗传的典型遗传方式有如下特点：①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等；②患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；③系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；④双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。 根据这些特点，临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病风险的估计。例如夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病的可能性为1/2；两个患者（均为杂合子）婚配，则子女患病的可能性为3/4。 Criteria for Autosomal Dominant Inheritance  1. Phenotypically normal family members do not transmit the phenotype to their children. Failure of penetrance or exceptional mild expression of a condition may lead to apparent exception to this rule. 2. Male and female are equally likely to transmit the phenotype, to children of either sex. In particular, male-to-male transmission can occur, and males can have unaffected daughters. 3. The phenotype appears in every generation, each affected person having an affected parent. Exceptions or apparent exceptions to this rule in clinical genetics:(1) cases originating by fresh mutation in a gamete of a phenotypically normal parent; (2)apparent but not true exceptions in which the disorder is not expressed (non-penetrant) or is expressed very mild in a person who has inherited the responsible gene. 4. Any child of an affected parent has a 50% risk of inheriting the trait. This is true for most families, in which the other parent is phenotypically normal. Because statistically each family member is the result of an “independent event,” there may in a single family be wide deviation from the expected 1:1 ratio.   第三节 常染色体隐性遗传病的遗传 由于常染色体隐性遗传病的致病基因为隐性基因，所以只有隐性纯合子才会发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病基因遗传给后代。这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者（carrier）。白化病、先天性聋哑、先天性肌弛缓等都属于此种遗传方式。 一、Tay-Sachs病 Tay-Sachs病（OMIM#272800）也称为黑朦性痴呆。在北美的Ashkenazi犹太人（遗传上隔离群体）中很常见。是一种常染色体隐性遗传病，患者在出生后6个左右即开始发病，表现为神经系统的退行性变性，随即致盲，智能和体能不断退化，最后在儿童期死亡。 Tay-Sachs病是神经节苷脂贮积病GM2中的一种类型，患者由于基因编码氨基己糖苷酶A（hexosaminidase A，hexA）α亚单位的基因突变，酶活性缺失而不能使神经节苷脂降解而堆积所致。 Tay-Sachs Disease   Clinical features Severe mental and physical deterioration beginning in infancy, death occurs at age 2 to 3 years.  Incidence About 1 in 3600 in Ashkenazi Jewish births; about 1 in 360000 in most other population.  Genetics Autosomal recessive Gene location 15q23-q24  Basic defect Mutations at the locus for the α subunit of hexosaminidase A  Pathophysiology Deficiency or absence of the lysosomal enzyme hexosaminidase A leads to accumulation of ganglioside GM2 mainly　in neurons.  Prenantal diagnosis Possible by assay of fetal tissues(including cultured or uncultured amniotic fluid cells or cells of chorionic villi) for activity of the enzyme; also possible by DNA techniques in suitable family  Treatment None available  Significance Example of a lethal autosomal recessive disorder with high frequency in a specific, genetically isolated population. One of the first disorders for which heterozygote screening was carried out on a large scale, and one of the first metabolic disorders for which prenatal diagnosis was used.   其他一些常见且主要的常染色体隐性遗传病见表5-2。 表5-2 常染色体隐性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMIM 染色体定位  镰状细胞贫血 sickle cell anemia 603903 11p15.5  婴儿黑蒙性白痴 Tay-Sachs disease 272800 15q23-q24  β-地中海贫血 beta-thalassemias 141900 11p15.5  同型胱氨酸尿症 homocystinuria 236200 21q22.3  苯丙酮尿症 phenylketonuria 261600 12q24.1  丙酮酸激酶缺乏症 pyruvate kinase deficiency of erythrocyte 266200 1q21  尿黑酸尿症 alkaptonuria 203500 3q21-q23  Friedreich家族性共济失调 Friedreich ataxia 208900 11q22.3  Bardet-Biedl综合征 Bardet-Biedl syndrome 209900 20p12  半乳糖血症 galactosemia 230400 9p13  肝豆状核变性 Wilson disease  277900 13q14.3-q21.1  粘多糖累积症I型 mucopolysaccharidosis type I 252800 4p16.3  先天性肾上腺皮质增生 adrenal hyperplasia, congenital 201910 6p21.3  血浆活酶前体缺乏症 PTA deficiency 264900 4q35  囊性纤维变性 cystic fibrosis 219700 7q31.2  血色素沉着症 hemochromatosis 235200 6p21.3   二、婚配类型及子代发病风险 在常染色体隐性遗传病家系中最常见的是两个杂合子（Aa×Aa）的婚配，每胎孩子得病的概率是0.25，在患者的表现型正常同胞中杂合子占2/3，因此该类婚配家庭的子女中将有1/4得病（图5-5）。 图5-5 常染色体隐性遗传病杂合子相互婚配图解 实际上，人群中最多的婚配类型应该是杂合子与正常人婚配（Aa×AA），子代表现型全部正常，但其中将有1/2是携带者（图5-6）。 图5-6 常染色体隐性遗传病杂合子与正常人婚配图解 杂合子与患者婚配（Aa×aa）可能发生于近亲婚配时，子代中将有一半为患者，另一半为携带者（图5-7）。这种家系由于连续两代出现患者，子代比例模拟显性遗传格局，称为类显性遗传（quasidominant inheritance），不易与常染色体显性遗传区分。在近亲婚配家庭中出现这种遗传格局时，应考虑常染色体隐性遗传的可能性。 图5-7 常染色体隐性遗传病患者与杂合子婚配图解 患者相互婚配（dd×dd）时，子女无疑将全部受累。由于隐性致病基因少见，这种婚配的可能性极少，只有在发病率高的隐性遗传病中才能见到。 三、常染色体隐性遗传的遗传特征 一般认为，常染色体隐性遗传的典型系谱（图5-8）有如下特点：①由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；②系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；③患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；④近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。 图5-8 常染色体隐性遗传的典型系谱 Criteria for Autosomal Recessive Inheritance  1.For most autosomal recessives, males and females are equally likely to be affected. 2.An autosomal recessive phenotype, if it appears in more than one member of a kindred, typically is seen only in the sibship of the proband, not in parents, offspring, or other relatives. 3.The recurrence risk for each sib of the proband is 1 in 4. 4.The parents of the affected person may in some cases be consanguineous. This is especially likely if the gene responsible for the condition is rare in the population.   四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 在临床上所看到的常染色体隐性遗传病家系中，可出现患者人数占其同胞人数的比例高于理论上的1/4的现象，这是由于存在有选择偏倚（selection deviation）。因为，在常染色体显性遗传病家系中，父母一方患病时，子女中有1个或以上患病的人或无患病的人均被确认，所得数据较为完整，称为完全确认（complete ascertainment），这个数据将接近于1/1。当一对夫妇都是某种常染色体隐性遗传病基因的携带者，他们一生又只生一个或少数几个孩子，如果他们所生的孩子没有病（概率为3/4），他们就不会来就诊，也就不会列入医生的统计范畴，造成无患病子女家系的漏检，称为不完全确认或截短确认（truncate ascertainment）；因此如果患了某种常染色体隐性遗传病（概率为1/4）并到医院就诊，显然其比例就偏高，对于在只生一个或第1个孩子即为患者的家庭中，医生所统计到的比例为100%。事实上，在生育子女数目更多的家庭中，也存在着这种选择偏倚。因此在计算常染色体隐性遗传病患者同胞的发病比例时，必须采用一种较正的方法。 目前常用的方法是Weinberg先证者法，其校正公式为C=。这里C为校正比例；a为先证人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。 例如，对11个苯丙酮尿症患者家庭的调查中发现，有4个先证者仅有同胞1人，并且同为患者；有3个先证者有同胞2人，其中2家各仅有1名患者，另1家有2名患者；有3个先证者有同胞3人，其中2家各有1名患者，另1家有2名患者；有1个先证者有同胞4人，其中有2名患者。在总共23名同胞中，发病者14人，发病比例为14/23=0.6087，大大高于期望值1/4（0.25）。 如按校正公式C=进行校正，则先列表5-3如下，再将表中的数值代入公式：C=3/12=0.25，校正的数据表明，观察到的苯丙酮尿症患者同胞中的发病比例完全符合常染色体隐性遗传病的发病比例，即1/4。 表5-3 苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表 s r a a(r-1) a(s-1)  1 1 1 0 0  1 1 1 0 0  1 1 1 0 0  1 1 1 0 0  2 1 1 0 1  2 1 1 0 1  2 2 1 1 1  3 1 1 0 2  3 1 1 0 2  3 2 1 1 2  4 2 1 1 3  ∑ 23 14 11 3 12   第四节 X连锁显性遗传病的遗传 由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异是性连锁遗传的特征。如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称之为X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）。 男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子（hemizygote），其X染色体上有此基因才表现出相应性状或疾病。而女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上有此基因，都可以表现出相应的性状。因此X连锁显性遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，但病情男重于女。 一、抗维生素D佝偻病 抗维生素D佝偻病（vitamin D-resistant rickets；OMIM#307800）又称低磷酸盐血症（hypophosphatemia），是一种以低磷酸盐血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病（图5-9）。患者由于肾小管对磷酸盐再吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。患儿多于1周岁左右发病，最先出现的症状为O型腿，严重的有进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等症状。从临床观察，女性患者的病情较男性患者轻，少数只有低磷酸盐血症，而无佝偻病的骨骼变化，这可能是女性患者多为杂合子，其中正常X染色体的基因还发挥一定的作用。 图5-9一抗维生素D佝偻病系谱 该病基因已定位于Xp22.2-22.1，基因已被克隆，称为PHEX（phosphate regulated gene with homologies to endopeptidases，on the X chromosome），该基因编码749氨基酸残基。缺失和单个碱基置换是导致疾病发生的主要原因。 其他一些常见和主要的X连锁显性遗传病见表5-5。 表5-5 X连锁显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMIM 染色体定位  口面指综合征I型 orofaciodigital syndrome I 311200 Xp22.3-p22.2  高氨血症I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏) ornithine transcarbamylase deficiency 311250 Xp21.1  Alport综合征 Alport syndrome 301050 Xq22.3  色素失调症 incontinentia pigmenti 308300 Xq28   二、婚配类型和子代发病风险 X连锁显性遗传病的致病显性突变基因在X染色体上，只要一条X染色体上有此突变基因（即女性杂合子或男性半合子）即可致病。如果调查的只是女性患者的子代，这时的系谱格局不能与常染色体显性遗传相区别，关键在于没有父到子传递；X连锁显性遗传病患者女性多于男性，约呈2﹕1（图5-10）。 图5-10 X连锁显性遗传病杂合女性患者与正常男性婚配图解 半合子男性患者（XRY）与正常女性（XX）婚配。由于男性患者的一定给女儿，因此女儿都将是患者，儿子全部为正常（图5-11）。 图5-11 X连锁显性遗传病半合子男性患者与正常女性婚配图解 三、X连锁显性遗传的遗传特征 X连锁显性遗传的典型系谱遗传方式有如下特点：①人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；②患者的双亲中必有一名是该病患者；③男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；④女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者；⑤系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。 Criteria for X-linked Dominant Inheritance  1. For rare phenotypes, affected females are about twice as common as affected males, but affected females typically have milder (through variable) expression of phenotype. 2. Affected males with normal mates have no affected sons and no normal daughters. 3. Both male and female offspring of carriers have a 50% risk of inheriting the phenotype. This is the same as the autosomal dominant pedigree pattern.   第五节 X连锁隐性遗传病的遗传 如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为（X-recessive inheritance，XR），以XR方式遗传的疾病称为X连锁隐性遗传病。 一、血友病A 血友病A （hemophilia A；OMIM#306700）又称经典型血友病或第Ⅷ因子缺乏症。本病患者自幼在轻微外伤后出血不止，但大量出血罕见。皮肤出血可形成皮下血肿，关节、肌肉出血常累及膝关节时，可导致跛行，不经治疗者往往造成关节永久性畸形。严重者可因颅内出血而致死。 这是一种X连锁隐性遗传病，基因定位于Xq28，基因全长186kb，编码凝血因子Ⅷ，参与凝血过程。突变形式包括点突变、缺失和插入等。 历史上有一个著名的，其第一代血友病基因携带者为英国的维多利亚女王，涉及欧洲多个国家的王室成员（图5-12）。 图5-12 英国的维多利亚女王血友病A家系谱 Hemophilia A (Classic Hemophilia)   Clinical features Coagulation disorder characterized by prolonged bleeding time, easy bruising, and hemorrhage into joints and muscles  Incidence About 1 in 10000 males; rarely clinically evident in carrier females  Genetics X-linked recessive gene locationXq28 many different mutations reported  Basic defect mutations in the gene that encodes factor, a component of the coagulation cascade  Pathophysiology Deficiency of factor eventually results in defective fibrin formation, Impairing clotting ability  Prenantal diagnosis DNA-based diagnosis is possible  Treatment Replacement of factor by means of factor concentrate, prepared from blood or directly from cDNA by recombinant DNA technology  Significance A classic X-linked recessive disorder. Great Gritain’ Queen Victoria (1819-1901) was a carrier who, as the grandmother of Europe”, transmitted the gene to several other royal families   其他一些常见且主要的X连锁隐性遗传病见表5-6。 表5-6 X连锁隐性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称  OMIM 染色体定位  色盲 colorblindness 303800 Xq28  睾丸女性化 androgen insensitivity syndrome 300068 Xq11-q12  鱼鳞癣 ichthyosis 308100 Xp22.32  Lesch-Nyhan综合征 Lesch-Nyhan syndrome 300322 Xq26-q27.2  眼白化病 albinism, ocular, type I 300500 Xp22.3  Hunter综合征 mucopolysaccharidosis type II 309900 Xq28  无丙种球蛋白血症 immunodeficiency with hyper-IgM, type 1 308230 Xq26  Fabry病(糖鞘脂贮积症) Fabry disease 301500 Xq22  Wiskott-Aldrich综合征 Wiskott-Aldrich syndrome 301000 Xp11.23-p11.22  G-6-PD缺乏症 glucose-6-phosphate dehydrogenase 305900 Xq28  肾性尿崩症 diabetes insipidus, nephrogenic, X-linked 304800 Xq28  慢性肉芽肿病 granulomatous disease 306400 Xp21.1  血友病B hemophilia B 306900 Xq27.1-q27.2  无汗性外胚层发育不良症 ectodermal dysplasia 1 305100 Xq12-q13.1   二、婚配类型和子代发病风险 在X连锁隐性遗传家系中最常见的是表现型正常的杂合子携带者女性（XdX）与正常男性婚配，子代中将有半数儿子受累，半数女儿为携带者（图5-13）。 图5-13 X连锁隐性遗传病杂合子女性与正常男性婚配图解 半合子男性患者（XdY）与正常女性婚配，所有儿子和女儿的表现型都正常，但父亲的Xd一定给了女儿，因此所有女儿均为杂合子携带者（图5-14）。 图5-14 X连锁隐性遗传病半合子男性与正常女性婚配图解 三、X连锁隐性遗传的遗传特征 X连锁隐性遗传的典型遗传方式如下特点：①人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；②双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。 Criteria for X-linked Recessive Inheritance  1.The incidence of the trait is much higher in males than in females. 2.The gene responsible for the condition is transmitted from an affected man through all his daughters. Any of his daughters’ sons has a 50 percent chance of inheriting it. 3.The gene is never transmitted directly from father to son, but it is transmitted by an affected male to all his daughters. 4.The gene may be transmitted through a series of carrier females; if so, the affected males in a kindred are related through females. 5.Heterozygous females are usually unaffected, but some may express the condition with variable severity.   第六节 Y连锁遗传病的遗传 如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种性状（基因）的传递方式称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance）。 Y连锁遗传的传递规律比较简单，具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。 目前已经知道的Y连锁遗传的性状或遗传病比较少，肯定的有H-Y抗原基因、外耳道多毛基因和睾丸决定因子基因等。图5-15为一个外耳道多毛症系谱。该系谱中全部男性均有此性状，即到了青春期，外耳道中可长出2～3cm的成丛黑色硬毛，常可伸出于耳孔之外。系谱中所有女性均无此症状。 图5-15 外耳道多毛症的系谱 以上介绍了单基因遗传的几种主要遗传方式及特点。对于某一遗传性状或某种疾病来说，通过多个家系的调查和系谱分析，有助于对该性状或疾病的遗传方式做出初步的估计和预测子女的发病风险。 第七节 影响单基因遗传病分析的因素 根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。 一、表现度 表现度（expressivity）是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。例如常染色体显性遗传的成骨发育不全症，它以耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱以至易于骨折为主要症状。由于表现度的不同，有的只表现蓝色巩膜；有的除蓝色巩膜外，还表现耳聋；严重者除三大症状全部表现外还有牙齿半透明、指甲发育不全等症状。 多指（趾）症致病基因可以表现为指数多少的不一；桡侧多指与尺侧多指不一；手多指与脚多趾的不一；或软组织的增加和掌骨的增加程度不一等。而这些差异既可出现在不同个体，也可出现在同一体的不同部位。 二、外显率 外显率（penetrance）是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。仍以多指（趾）症为例，在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25×100％=80％。外显率等于100％时为完全外显（complete penetrance）；低于100％时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。当然某一基因的外显率不是绝对不变的，相反，它随着观察者所定观察标准的不同而变化。上述的多指（趾）症致病基因的外显率是以肉眼观察指（趾）的异常与否为标准的。若辅以X线摄影，就可发现因肉眼看出而被认为不外显的“正常人”也有骨骼的异常。若以此为标准，则多指（趾）症致病基因的外显率将有所提高。 外显率与表现度是两个不同的概念，切不可混淆。其根本的区别在于前者阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；而后者要说明的是在表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。 三、拟表型 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型（phenocopy），或表现型模拟。例如常染色体隐性遗传的先天性聋哑，与由于使用药物（链霉素）引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。 四、基因的多效性 基因的多效性（pleiotropy）是一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体的发育过程中，很多生理生化过程都是互相联系、互相依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育的方式，从而决定性状的形成。这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因控制一个生化反应。因此，一个基因的改变直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。这方面的例子是很多的。如半乳糖血症是一种糖代谢异常症，患者既有智能发育不全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。造成这种多效性的原因，并不是基因真正地具有多重效应，而是基因产物在机体内复杂代谢的结果。下面可从两个方面进行分析，一是基因产物（蛋白质或酶）直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。上述的半乳糖血症即属此例；二是在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。例如镰状细胞贫血，由于存在异常血红蛋白（HbS）引起红细胞镰变，进而使血液粘滞度增加、局部血流停滞、各组织器官的血管梗塞、组织坏死等，导致各种临床表现。这些临床表现都是初级效应（镰变）后的次级效应，这是基因多效性的另一原因。 五、遗传异质性 与基因多效性相反，遗传异质性（genetic heterogeneity）是一种性状可以由多个不同的基因控制。例如智能发育不全这种异常性状，可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑蒙性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。如临床上表现相似的糖原贮积症，现在已发现多种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。 六、遗传早现 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。例如，遗传性小脑性运动共济失调（Marie型）综合征是一种常染色体显性遗传病，其发病年龄一般35～40岁，临床表现早期为行走困难，站立时摇摆不定，语言不清；晚期，下肢瘫痪。由图5-16可见Ⅰ139岁开始发病，Ⅱ238岁开始发病，III330岁发病，而Ⅳ123岁就已瘫痪。在许多家系分析中，都可以发现这种遗传早现。 图5-16 遗传性小脑性运动共济失调（Marie型）的系谱 　 七、从性遗传 从性遗传（sex-conditioned inheritance）是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如秃顶，是常染色体显性遗传，是一种从头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发。一般35岁左右开始出现秃顶，而且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶；杂合子女性则不会表现。经研究表明秃顶基因能否表达还要受到雄性激素的影响。如果带有秃顶基因的女性，体内雄性激素水平升高也可出现秃顶。这点可作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标。因为肾上腺肿瘤可产生量雄性激素，导致秃顶基因的表达。 再如原发性血色素病是一种由于铁质在体内器官的广泛沉积而引起损害的常染色体显性遗传病。男性的发病率远高于女性。究其原因，认为可能是由于女性月经、流产或妊娠等生理或病例性失血导致铁质丢失，减轻了铁质的沉积，故不易表现出症状。 八、限性遗传 限性遗传（sex-limited inheritance）是常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制。如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。 九、遗传印记 越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记（genetic imprinting）或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。 在人类，由于印记效应，一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源的影响。例如Huntington舞蹈病的基因如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样；如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到20岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而早发型女性的后代的发病年龄并不提前。其他疾病如脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。 十、延迟显性 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性（delayed dominance）。例如Huntington舞蹈病常于30~40岁间发病，属于延迟显性的一个例子。 十一、X染色体失活 在Lyon假说中已述及女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，即为X染色体失活（X inactivation，lyonization），因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。平均说来，女性一半细胞表现父源染色体，另一半细胞表现母源染色体。如有一妇女为X连锁杂合子，预期半数细胞中带有突变基因的那条X染色体失活，细胞是正常的，另外半数细胞中带有正常基因的那条X染色体失活，细胞将为突变型。但曾有报道，偶见X连锁隐性遗传的血友病或Duchenne肌营养不良的男性患者的杂合子母亲也可受累，这种X连锁隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状是一种所谓“显示杂合子”（manifesting heterozygote）。这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状。 十二、不完全显性遗传 不完全显性（incomplete dominance）也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。例如人类对苯硫脲（PTC）的尝味能力就是不完全显性遗传的典型性状。苯硫脲是一种白色结晶状物质，因含有N-C=S基因而有苦涩味。有人能尝出其苦味，称PTC尝味者；有些人不能尝出其苦味，叫PTC味盲者。在我国汉族居民中，味盲者约占1/10。 十三、不规则显性遗传 不规则显性（irregular dominance）遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。换言之，在具有某一显性基因的个体中，并不是每个个体都能表现出该显性基因所控制的性状。但是带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。显性基因不能表达的原因还不清楚，生物体的内外环境对基因表达所产生的影响和不同个体所具有的不同遗传背景可能是引起不规则显性的重要因素。多指（趾）症就是不规则显性的典型例子。 十四、共显性遗传 共显性（codominance）是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。例如人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式。 ABO血型（OMIM #110300）是一组复等位基因（IA、IB和i）所控制的。这一组复等位基因均位于等9号染色体上的q34位点。复等位基因（multiple alleles）来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现（参见第15章）。 十五、同一基因可产生显性或隐性突变 现已发现同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。如位于11号染色体短臂的β珠蛋白基因127位密码子的突变使β链的127位氨基酸从正常的谷氨酰胺变成了脯氨酸，从而形成Hb Houston,导致β+-Houston-地中海贫血，其遗传方式为常染色体显性。而β珠蛋白基因26位密码子的突变，则使β链的26位氨基酸从正常的谷氨酸变成了赖氨酸，形成Hb E,导致β+-E-地中海贫血, 其遗传方式为常染色体隐性。类似的例子还有许多（表5-7）。 表5-7 同一基因可产生显性或隐性突变的例子 遗传病名称 基因名称（符号及染色体定位） 常染色体显性病例 常染色体隐性病例  全身性甲状腺素抗性 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3） 全身性甲状腺素抗性（THRB，甘340精） 全身性甲状腺素抗性（THRB，外显子4-10缺失）  营养不良型大疱性表皮松懈 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3） 显性营养不良型大疱性表皮松懈（COL7A1，甘2040丝） 隐性营养不良型大疱性表皮松懈（COL7A1，甲硫-赖）  联合垂体激素缺乏症 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11） 联合垂体激素缺乏症（PIT1，精271色） 联合垂体激素缺乏症（PIT1，精172终止）  视网膜色素变性 视紫质（RHO；3q21-q24） 视网膜色素变性-4（视紫质相关视网膜色素变性，RHO，脯23组） 视网膜色素变性，常染色体隐性（RHO，内含子4给位，+1，G-T）  先天性肌强直 骨骼肌氯离子通道-1(CLCN1；7q35) 先天性肌强直， Thomsen型 (CLCN1，甘230谷) 先天性肌强直，Becker型（CLCN1，苯丙413半胱)  β-地中海贫血 β珠蛋白(HBB；11p15.5) β-Houston-地中海贫血（HBB，谷氨酰胺127脯） β-E-地中海贫血（HBB，谷26赖）  Von Willebrand病 Von Willebrand因子（VWF；12p13.3） Von Willebrand病I型（VWF，精854谷氨酰胺） Von Willebrand病因子Normardy-1（常染色体隐性血友病A；VWF,苏28甲硫）  Bernard-Soulier综合征 α血小板糖蛋白Ib(GP1BA；17p) 常染色体显性Bernard-Soulier病(GP1BA，亮57苯丙) Bernard-Soulier综合征（GP1BA，色343终止）  孤立型生长激素缺乏症 生长激素-1(GH-1；17q22-q24) 生长激素缺乏症(IGHDII；GH1，内含子4给位，+6，T-C) 生长激素缺乏症(GH1，2bp的缺失)  先天性慢通道肌无力综合征 尼古丁乙酰胆碱受体ε多肽（CHRNE；17号染色体） 先天性慢通道肌无力综合征；SCCMS（CHRNE，苏245脯） 先天性慢通道肌无力综合征；SCCMS（CHRNE,精64终止）  胰岛素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰岛素受体（INSR；19p13.2） 胰岛素抗性糖尿病伴黑棘皮病（INSR，甘996缬） 胰岛素抗性黑棘皮病（INSR，精735丝）   　了解上述经典遗传规律的例外情况，有助于我们辩证地认问题、解决问题，最终揭示人类遗传病的奥秘。 （刘永章）