第六章 疾病的多基因遗传 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，故称为微效基因（minor gene）。但是，若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应（additive effect）。这些基因也称累加基因（additive gene），因此这种性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传（polygenic inheritance）或多因子遗传（multifactorial inheritance，MF）；同时由于上述的遗传性状或遗传病的发生，不仅取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease），例如，糖尿病、精神分裂症、哮喘、多发硬化症等。另一方面，目前的研究认为在多基因遗传中，除了微效基因所发挥的作用并不是等同的，可能存在一些起主要作用的所谓主基因（major gene），这使得多基因遗传更加复杂，但“主基因”对了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防很有帮助。 第一节　数量性状的多基因遗传 传统上，多基因遗传的理论基础是多基因遗传的疾病或性状受许多的微效基因控制，这些微小基因彼此之间没有显性与隐性之分，是共显性的，有累加效应，这是它不同于单基因遗传之处。 一、数量性状与质量性状 多基因遗传性状或疾病与单基因遗传的性状或疾病有所不同，单基因遗传性状决定于一对基因。因此，其基因型和表型之间的相互关系比较直截了当，往往可以分出具有（受累）和不具有（未受累）两种不同类型性状，因此当可以检测时，这一性状的变异在群体中的分布是不连续的，可以明显地分为2～3群，所以单基因遗传的性状也称质量性状（qualitative character）。例如正常人血浆中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的活性为100％，杂合携带者的PAH活性为正常人的45％～50％，苯丙酮尿症患者的PAH酶活性仅为正常人的0％～5％。这分别决定于基因型PP、Pp、pp，若将此性状的变异作图，则可以看到三个峰（图6-1）。 图 6-1 质量性状变异分布图 多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，有一个峰，即平均值。不同个体间的差异只是量的变异，因此又称为数量性状（quantitative character）。例如，人的身高、智能、血压等。如果随机调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个体接近平均身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘成曲线，这种变异呈正态分布（图6-2）。 图6-2 数量性状（人身高）变异分布图 二、数量性状的多基因遗传 数量性状是由许多数目不祥、作用微小的等显性状的微效基因控制的。那么，它是如何进行的呢？现以人的身高为例来解释数量性状的遗传机制。假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是AA′、BB′、CC′。这三对基因中A、B、C较A′、B′、C′对身高有增强作用，各可在平均身高（165cm）基础上增加5cm，因此基因型AABBCC个体为高身材个体（195cm）；而它们的等位基因A′、B′、C′则各在身高平均值的基础上减低5cm，故基因型A′A′B′B′C′C′个体为矮身材个体（135cm），介于这两者之间的基因取决于A、B、C和A′、B′、C′之间的组合，使人的身高从矮到高。假如亲代为一高身材（195cm）个体（AABBCC）与一矮身材（135cm）个体（A′A′B′B′C′C′）婚配，则子1代将为杂合的基因型，即AA′BB′CC′，呈中等身材（165cm），但子1代中也可能出现165cm左右的变异，这种变异完全是环境因素作用的结果。假设相同基因型的子1代个体间进行婚配，则这三对非连锁基因按分离律和自由组合律，可产生8种精子或卵子，精卵随机结合可产生64种基因型（表6-1），将各基因型按高矮数目分组，可以归并成7组：即6′0（表示有6个均带′的身高降低基因，0个不带′的身高增高基因） 、5′1、4′2、3′3、2′4、1′5、0′6，它们的频数分布分别为1、6、15、20、15、6、1。再将这7组基因型组合频数分布做成柱形图，以横坐标为组合类型，纵坐标为频数，各柱形顶端连接成一线，即得到趋势近于正态分布的曲线（图6-3）。 表6-1 人身高三对基因遗传的基因组合 配子 ABC A'BC AB'C ABC' A'B'C AB'C' A'BC' A'B'C'  ABC AABBCC AA'BBCC AABB'CC AABBCC' AA'BB'CC AABB'CC' AA'BBCC' AA'BB'CC'  A'BC AA'BBCC A'A'BBCC AA'BB'CC AA'BBCC' A'A'BB'CC AA'BB'CC' A'A'BBCC' A'A'BB'CC'  AB'C AABB'CC AA'BB'CC AAB'B'CC AABB'CC' AA'B'B'CC AAB'B'CC' AA'BB'CC' AA'B'B'CC'  ABC' AABBCC' AA'BBCC' AABB'CC' AABBC'C' AA'BB'CC' AABB'C'C' AA'BBC'C' AA'BB'C'C'  A'B'C AA'BB'CC A'A'BB'CC AA'B'B'CC AA'BB'CC' A'A'B'B'CC AA'B'B'CC' A'A'BB'CC' A'A'B'B'CC'  AB'C' AABB'CC' AA'BB'CC' AAB'B'CC' AABB'C'C' AA'B'B'CC' AAB'B'C'C' AA'BB'C'C' AA'B'B'C'C'  A'BC' AA'BBCC' A'A'BBCC' AA'BB'CC' AA'BBC'C' A'A'BB'CC' AA'BB'C'C' A'A'BBC'C' A'A'BB'C'C'  A'B'C' AA'BB'CC' A'A'BB'CC' AA'B'B'CC' AA'BB'C'C' A'A'B'B'CC' AA'B'B'C'C' A'A'BB'C'C' A'A'B'B'C'C'   图6-3 子1代身高变异分布图 当然，决定身高及其他数量性状的基因远不是3对，而且许多研究也显示每一个基因的作用也并不是等大的，还有所谓的主基因（在数量性状的形成过程起主要作用），加上环境因素的影响，因此数量性状在群体中的分布就更为复杂，通常形成一种连续的正态分布曲线。 人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此，环境因素对表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用。 人的身高取决于多对微效基因的组合。因此，双亲的身高决定着子女身高。但会发现身材高大的双亲，其子女虽然身高仍偏高，但多数将比他们的父母要矮，即比父母更接近于人群的平均身高；两个极矮的双亲，其子女身高高于父母身高平均值。这种现象早在1926年由英国著名的科学家Galton发现，并称之为“平均值的回归”。他通过测量204对双亲和他们的928名成年女子身高获此结论：如果双亲身高平均值高于群体平均值，子女平均值就低于其双亲平均值，但接近群体身高平均值；如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女身高高于其双亲平均值，但接近群体身高平均值。这就是说，数量性状在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢，这就是回归现象。这种现象也表现于其他相似的数量性状。 多基因遗传性状或数量性状表达中所反映的的回归现象，对理解多基因遗传病遗传特点有着重要指导意义。 第二节 多基因病的遗传 多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。在分析和研究其病因、发病机制、再发风险估计等，不仅要分析遗传因素，同时又不能忽视环境因素影响。 一、易患性与发病阈值 在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性（liability）。一般群体中，易患性很高或很低的个体都很少，大部分个体都接近平均值。因此，群体中的易患性变异也呈正态分布。易感性（susceptibility）特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值（threshold）。这样，阈值将群体中连续分布的易患性变异分为两部分，即一部分是正常群体，另一部分是患病群体（图6-4）。阈值标志着在一定的环境条件下，患者所必需的最低的致病基因数量，所以多基因遗传性状亦属于阈值性状。 图6-4 群体易患性变异分布图 一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计。利用正态分布平均值（或均值(）与标准差（(）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。根据正态分布曲线下的总面积为100%，可推算得到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具有正态分布的特征，从图6-5中可以得到以下关系：①(±1(（以平均值(为0，左右1个标准差）范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的68.28%，此范围以外的面积占31.72%，左右侧各占约16%；②(±2(范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的95.46%，此范围以外的面积占4.54%，左右侧各占约2.3%；③(±3(范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的99.74%，此范围以外的面积占0.26%，左右侧各占约0.13% 。 图6-5 正态分布曲线中(与(关系 多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数，即患病率。所以人群中某一种多基因遗传病的患病率即为超过阈值的那部分面积。从其患病率就可以得出阈值距离均数有几个标准差，这只要查阅正态分布表即可（表6-2）。易患性正态分布曲线右侧尾部的面积代表发病率。例如，冠心病的群体患病率为2.3％～2.5%，其阈值与易患性平均值距离约2(；而先天性畸形足的群体患病率仅为0.13％，其阈值与易患性平均值距离约3(。 可见，一种多基因病的易患性的平均值与阈值越近，表明易患性高阈值低，群体患病率高；相反，易患性的平均值与阈值越远，表明易患性低阈值高，群体患病率低（图6-6）。 图6-6 易患性的平均值和阈值距离与患病率关系 Characteristics of Multifactorial Inheritance  Although the disorder is obviously familial, there is no distinctive pattern of inheritance within a single family. The risk to first-degree relatives, determined from family studies, is approximately the square root of the population risk. As a consequence, the lower the population incidence, the greater the relative increase in risk for first-degree relatives. However, only rather large differences in population frequency make an appreciable difference to recurrence risk. The risk is sharply lower for second-degree than for first-degree relatives, but it declines less rapidly for more remote relatives. This characteristic distinguishes multifactorial inheritance from autosomal dominant inheritance, in which the risk drops by half with each step of more distant relationship. It is also different from the autosomal recessive pattern, in which virtually no relatives other than sibs are at risk. The recurrence risk is higher when more than one family member is affected. Multiple cases suggest that the liability is high in that particular family. In contrast, for single-gene traits the risk to the next child remains unchanged even after two, three, or more affected children have been born. The more severe the malformation, the greater the recurrence risk. More severely affected patients, and their relatives, have greater liability. If a multifactorial trait is more frequent in one sex than in the other, the risk is higher for relatives of patients of the less susceptible sex. An affected person of the less susceptible sex is likely to have a higher liability, and thus any relative has a greater risk of being affected. If the concordance rate in DZ twins is less than half the rate in MZ twins, the trait cannot be antosomal dominant, and if it is less than a quarter of the MZ rate, it cannot be autosomal recessive. The concordance rate for non-insulin-dependent diabetes mellitus(NIDDM) is close to 100 percent in MZ twins but only about 10% in DZ pairs; at first glance the MZ data support a single-gene model with complete penetrance, but the low concordance rate in DZ twins contradicts this impression, and further studies have supported the conclusion that NIDDM has complex etiology. An increased recurrence risk when the parents are consanguineous suggests that multiple factors with additive effects may be involved. For multifactorial traits, the risk to subsequent sibs increased when the parents are consanguineous. This is in contrast to autosomal recessive inheritance; although parental consanguinity usually indicates a high probability of autosomal recessive inheritance, the recurrence risk (1/4) is the same whether the parents are consanguineous or not.   二、遗传度及其估算 多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用（疾病的易患性）所致。这其中，遗传因素在多基因遗传病发生中的作用大小可用遗传度来衡量。遗传度（heritability）的含义是多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。如果一种疾病其易患性变异全由遗传因素所决定，遗传度就是100％，这种情况是极少见的。在遗传度高的疾病中，遗传度可高达70％～80％，这表明遗传因素在决定疾病易患性变异上有重要作用，环境因素的作用较小；在遗传度低的疾病中，遗传度仅为30％～40％，这表明在决定疾病易患性变异上，环境因素有重要作用，而遗传因素的作用不显著，不会出现明显的家族聚集现象。 计算人类多基因遗传病遗传度的高低在临床实践上有重要意义，其计算方法有两种，即Falconer公式和Holzinger公式。 （一）Falconer公式 Falconer公式（Falconer method）是根据先证者亲属的发病率与遗传度有关而建立的。亲属发病率越高，遗传度越大，所以可通过调查先证者亲属发病率和一般人群的发病率，算出遗传度(或H)。  已知一般人群的发病率时，用下式计算回归系数b及其方差Vb：；缺乏一般人群的发病率时，可设立对照组，调查对照组亲属的发病率，用下式计算回归系数 式中b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数；r为亲属系数（一级亲属：指一个人与其双亲、子女和同胞之间，其基因有1/2的可能性是相同的；二级亲属：指一个人与其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之间，其基因有1/4的可能性是相同的；三级亲属：指一个人与其表兄妹、堂兄妹、曾祖父母之间，其基因有1/8的可能性是相同的）；Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数；Xc为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数；为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数；为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数（图6-7）；为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数；为一般群体发病率；为对照亲属发病率，；为先证者亲属发病率。、和、均可由一般群体发病率、对照亲属发病率和先证者亲属发病率查Falconer表（表6-2）得到。 例如，有人调查先天性房间隔缺损在一般群体中的发病率为1／1000(0.1％)，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有 669人(双亲200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人()发病，依次求得先证者一级亲属的发病率为22／669×100％＝3.3％（），然后查Falconer表。按群体发病率查得和，再根据亲属发病率查得和，然后代入公式求出b值。  将b值代入公式：  以上计算结果表明，遗传因素对先天性房间隔缺损发生的贡献为74％，经显著性检验该遗传度有统计学意义。 在缺乏一般人群发病率数据时，可选择与病例组匹配的对照组，调查对照组亲属的发病率，用先证者亲属和对照亲属的发病率计算遗传度。对江苏启东肝癌的调查发现，肝癌患者一级亲属6591人中，有359人（）发病，其发病率为5.45％（）；在年龄和性别均与患者相应的无病对照者的5227名一级亲属中，有54人患肝癌，发病率＝0.0103＝1.03％。＝0.9897，分别查得、和、，然后代入公式求出b值。 ＝ 以上计算结果表明，遗传因素对肝癌发生的贡献超过50％，经显著性检验该遗传度有统计学意义。 图6-7 一般群体和患者亲属易患性平均值的比较 表6-2 正态分布的X和a值表（Falconer表） q% X a q% X a q% X a  0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 0.11 0.12 0.13 0.14 0.15 0.16 0.17 0.18 0.19 0.20 0.21 0.22 0.23 0.24 0.25 0.26 0.27 0.28 0.29 0.30 0.31 0.32 0.33 0.34 0.35 0.36 0.37 0.38 0.39 0.40 0.41 0.42 0.43 0.44 0.45 0.46 0.47 0.48 0.49 0.50 3.719 3.540 3.432 3.353 3.291 3.239 3.195 3.156 3.121 3.090 3.062 3.036 3.012 2.989 2.968 2.948 2.929 2.911 2.894 2.878 2.863 2.848 2.834 2.820 2.807 2.794 2.782 2.770 2.759 2.748 2.737 2.727 2.716 2.706 2.697 2.687 2.678 2.669 2.661 2.652 2.644 2.636 2.628 2.620 2.612 2.605 2.597 2.590 2.583 2.576 3.960 3.790 3.687 3.613 3.554 3.507 3.464 3.429 3.397 3.367 3.341 3.317 3.294 3.273 3.253 3.234 3.217 3.201 3.185 3.170 3.156 3.142 3.129 3.117 3.104 3.093 3.081 3.070 3.060 3.050 3.040 3.030 3.021 3.012 3.003 2.994 2.986 2.978 2.969 2.962 2.954 2.947 2.939 2.932 2.925 2.918 2.911 2.905 2.898 2.892 0.51 0.52 0.53 0.54 0.55 0.56 0.57 0.58 0.59 0.60 0.61 0.62 0.63 0.64 0.65 0.66 0.67 0.68 0.69 0.70 0.71 0.72 0.73 0.74 0.75 0.76 0.77 0.78 0.79 0.80 0.81 0.82 0.83 0.84 0.85 0.86 0.87 0.88 0.89 0.90 0.91 0.92 0.93 0.94 0.95 0.96 0.97 0.98 0.99 1.00 2.569 2.562 2.556 2.549 2.543 2.536 2.530 2.524 2.518 2.512 2.506 2.501 2.495 2.489 2.484 2.478 2.473 2.468 2.462 2.457 2.452 2.447 2.442 2.437 2.432 2.428 2.423 2.418 2.414 2.409 2.404 2.400 2.395 2.391 2.387 2.382 2.378 2.374 2.370 2.366 2.361 2.357 2.353 2.349 2.346 2.342 2.338 2.334 2.330 2.326 2.886 2.880 2.873 2.868 2.862 2.856 2.850 2.845 2.839 2.834 2.829 2.823 2.818 2.813 2.808 2.803 2.798 2.797 2.789 2.784 2.779 2.775 2.770 2.766 2.761 2.757 2.753 2.748 2.744 2.740 2.736 2.732 2.728 2.724 2.720 2.716 2.712 2.708 2.704 2.701 2.697 2.693 2.690 2.686 2.683 2.679 2.676 2.672 2.669 2.665 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40 1.41 1.42 1.43 1.44 1.45 1.46 1.47 1.48 1.49 1.50 2.323 2.319 2.315 2.312 2.308 2.304 2.301 2.297 2.294 2.290 2.287 2.283 2.280 2.277 2.273 2.270 2.267 2.264 2.260 2.257 2.254 2.251 2.248 2.244 2.241 2.238 2.235 2.232 2.229 2.226 2.223 2.220 2.217 2.214 2.211 2.209 2.206 2.203 2.200 2.197 2.194 2.192 2.189 2.186 2.183 2.181 2.178 2.175 2.173 2.175 2.662 2.658 2.655 2.652 2.649 2.645 2.642 2.639 2.646 2.633 2.630 2.627 2.624 2.621 2.618 2.615 2.612 2.609 2.606 2.603 2.600 2.597 2.594 2.591 2.589 2.586 2.583 2.580 2.578 2.575 2.572 2.570 2.567 2.564 2.562 2.559 2.557 2.554 2.552 2.549 2.547 2.544 2.542 2.539 2.537 2.534 2.532 2.529 2.527 2.525  续表6-2 q% X a q% X a q% X a  1.51 1.52 1.53 1.54 1.55 1.56 1.57 1.58 1.59 1.60 1.61 1.62 1.63 1.64 1.65 1.66 1.67 1.68 1.69 1.70 1.71 1.72 1.73 1.74 1.75 1.76 1.77 1.78 1.79 1.80 1.81 1.82 1.83 1.84 1.85 1.86 1.87 1.88 1.89 1.90 1.91 1.92 1.93 1.94 1.95 1.96 1.97 1.98 1.99 2.00 2.167 2.165 2.162 2.160 2.157 2.155 2.152 2.149 2.147 2.144 2.142 2.139 2.137 2.135 2.132 2.130 2.127 2.125 2.122 2.120 2.118 2.115 2.113 2.111 2.108 2.106 2.104 2.101 2.099 2.097 2.095 2.092 2.090 2.088 2.086 2.084 2.081 2.079 2.077 2.075 2.073 2.071 2.068 2.066 2.064 2.062 2.060 2.058 2.056 2.054 2.522 2.520 2.518 2.515 2.513 2.511 2.508 2.506 2.504 2.502 2.499 2.497 2.495 2.493 2.491 2.489 2.486 2.484 2.482 2.480 2.478 2.476 2.474 2.472 2.470 2.467 2.465 2.463 2.461 2.459 2.457 2.455 2.453 2.451 2.449 2.447 2.445 2.444 2.442 2.440 2.438 2.436 2.434 2.432 2.430 2.428 2.426 2.425 2.423 2.421 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9 7.0 2.034 2.014 1.995 1.977 1.960 1.943 1.927 1.911 1.896 1.881 1.866 1.852 1.838 1.825 1.812 1.799 1.787 1.774 1.762 1.751 1.739 1.728 1.717 1.706 1.695 1.685 1.675 1.665 1.655 1.645 1.635 1.626 1.616 1.607 1.598 1.589 1.580 1.572 1.565 1.555 1.546 1.538 1.530 1.522 1.514 1.506 1.499 1.491 1.483 1.476 2.403 2.386 2.369 2.353 2.338 2.323 2.309 2.295 2.281 2.268 2.255 2.243 2.231 2.219 2.208 2.197 2.186 2.175 2.165 2.154 2.144 2.135 2.125 2.116 2.106 2.097 2.088 2.080 2.071 2.063 2.054 2.046 2.038 2.030 2.023 2.015 2.007 2.000 1.993 1.985 1.978 1.971 1.964 1.957 1.951 1.944 1.937 1.931 1.924 1.918 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 8.9 9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9.9 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 11.9 12.0 1.468 1.461 1.454 1.447 1.440 1.433 1.426 1.419 1.412 1.405 1.398 1.392 1.385 1.379 1.372 1.366 1.359 1.353 1.347 1.341 1.335 1.329 1.323 1.317 1.311 1.305 1.299 1.293 1.287 1.282 1.276 1.270 1.265 1.259 1.254 1.248 1.243 1.237 1.232 1.227 1.221 1.216 1.211 1.206 1.200 1.195 1.190 1.185 1.180 1.175 1.912 1.906 1.899 1.893 1.887 1.881 1.876 1.870 1.864 1.858 1.853 1.847 1.842 1.836 1.831 1.825 1.820 1.815 1.810 1.804 1.799 1.794 1.789 1.784 1.779 1.774 1.769 1.765 1.760 1.755 1.750 1.746 1.741 1.736 1.732 1.727 1.723 1.718 1.714 1.709 1.705 1.701 1.696 1.692 1.688 1.684 1.679 1.675 1.671 1.667  续表6-2 q% X a q% X a q% X a  12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 12.9 13.0 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 13.9 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 14.8 14.9 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 16.0 1.170 1.165 1.160 1.155 1.150 1.146 1.141 1.136 1.131 1.126 1.122 1.117 1.112 1.108 1.103 1.098 1.094 1.089 1.085 1.080 1.076 1.071 1.067 1.063 1.058 1.054 1.049 1.045 1.041 1.036 1.032 1.028 1.024 1.019 1.015 1.011 1.007 1.003 0.999 0.994 1.663 1.659 1.655 1.651 1.647 1.643 1.639 1.635 1.631 1.627 1.623 1.620 1.616 1.612 1.608 1.605 1.601 1.597 1.593 1.590 1.586 1.583 1.579 1.575 1.572 1.568 1.565 1.561 1.558 1.554 1.551 1.548 1.544 1.541 1.537 1.534 1.531 1.527 1.524 1.521 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 16.7 16.8 16.9 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 17.8 17.9 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 18.9 19.0 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.9 20.0 0.990 0.986 0.982 0.978 0.974 0.970 0.966 0.962 0.958 0.954 0.950 0.946 0.942 0.938 0.935 0.931 0.927 0.923 0.919 0.915 0.912 0.908 0.904 0.900 0.896 0.893 0.889 0.885 0.882 0.878 0.874 0.871 0.867 0.863 0.860 0.856 0.852 0.849 0.845 0.842 1.517 1.514 1.511 1.508 1.504 1.501 1.498 1.495 1.492 1.489 1.485 1.482 1.479 1.476 1.473 1.470 1.467 1.464 1.461 1.458 1.455 1.452 1.449 1.446 1.443 1.440 1.437 1.434 1.431 1.428 1.425 1.422 1.420 1.417 1.414 1.411 1.408 1.405 1.403 1.400 20.1 20.2 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 20.9 21.0 22.0 23.0 24.0 25.0 26.0 27.0 28.0 29.0 30.0 31.0 32.0 33.0 34.0 35.0 36.0 37.0 38.0 39.0 40.0 41.0 42.0 43.0 44.0 45.0 46.0 47.0 48.0 49.0 50.0 0.838 0.834 0.831 0.827 0.824 0.820 0.817 0.813 0.810 0.806 0.772 0.739 0.706 0.674 0.643 0.613 0.583 0.553 0.524 0.496 0.468 0.440 0.412 0.385 0.358 0.332 0.305 0.279 0.253 0.228 0.202 0.176 0.151 0.126 0.100 0.075 0.050 0.025 0.000 1.397 1.394 1.391 1.389 1.386 1.383 1.381 1.378 1.375 1.372 1.346 1.320 1.295 1.271 1.248 1.225 1.202 1.180 1.159 1.138 1.118 1.097 1.075 1.058 1.039 1.020 1.002 0.984 0.966 0.948 0.931 0.913 0.896 0.880 0.863 0.846 0.830 0.814 0.798   （二）Holzinger公式 Holzinger公式（Holzinger formula）（1929）是根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。 所谓一卵双生（monozygotic twin，MZ）是由一个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础相同，发育环境则可能存在差异；二卵双生（dizygotic twin，DZ）是由两个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础不同（其差异程度与一般同胞间相同），发育环境也可能存在差异。所谓患病一致率是指双生子中一个患某种疾病，另一个也患同样疾病的频率。  其中，CMZ为一卵双生子的同病率；CDZ为二卵双生子的同病率。 例如，对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双卵双生子的同病率为5％。代入上式：  以上结果表明，在躁狂抑郁性精神病中，遗传因素的贡献为65％。一些常见的多基因遗传病的患病率和遗传度见表6-3。 表6-3 常见多基因遗传病的群体发病率、先证者一级亲属发病率、性别比和遗传度 疾 病 一般群体发病率(%) 患者一级亲属发病率(%) 男/女 遗传度(％)  原发性高血压 4～8 20～30 1 62  哮喘 4 20 0.8 80  消化性溃疡 4 8 1 37  冠心病 2.5 7 1.5 65  精神分裂症 1.0 10 1 80  糖尿病（早发型） 0.2 2～5 1 75  脊柱裂 0.3 4 0.8 60  无脑儿 0.2 2 0.4 60  唇裂±腭裂 0.17 4 1.6 76  腭裂 0.04 2 0.7 76  先天性畸形足 0.1 3 2.0 68  先天性髋关节脱位 0.07 4 0.2 70  先天性幽门狭窄 0.3 男先证者 2 5.0 75    女先证者 10    先天性巨结肠 0.02 男先证者 2 4.0 80    女先证者 8    强直性脊椎炎 0.2 男先证者 7 0.2 70    女先证者 2     应当指出，遗传度估计值是由特定环境中特定人群的发病率估算得到的，不宜外推到其他人群和其它环境；同时，遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义。如果某种疾病的遗传度为50％，不能说某个患者的发病一半由遗传因素决定，一半由环境因素决定，而应该说在这种疾病的总变异中，一半与遗传变异有关，一半与环境变异有关。遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应的疾病。若导致疾病的多基因中有一个显性主基因，那么估算的遗传度可以超过100％；若主基因为隐性基因，则由先证者的同胞估算的遗传度可以高于由父母或子女估算的遗传度。因此，只有当由同胞、父母和子女分别估算的遗传度相近似时，这个遗传度才是合适的。同时也才能认为该疾病的发生可能是多基因遗传的结果。 三、影响多基因遗传病再发风险估计的因素 （一）患病率与亲属级别有关 多基因遗传病发病有明显的家族聚集倾向，患者亲属患病率高于群体患病率，而且随着与患者亲缘关系级别变远（或亲缘系数增大）患病率而剧减，向群体患病率靠拢。这一点与Galton提出的数量性状在亲属中存在回归现象相一致表6-4）。 表6-4多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系 人群 马蹄内翻足 唇裂±腭裂 先天性宽关节脱位（女） 先天性幽门狭窄（男）  一般群体 0.001 0.001 0.002 0.005  单卵双生 0.3（×300） 0.4（×400） 0.4（×200） 0.4（×80）  一级亲属 0.025（×25） 0.04（×40） 0.05（×25） 0.05（×10）  二级亲属 0.005（×5） 0.007（×7） 0.006（×3） 0.025（×5）  三级亲属 0.002（×2） 0.003（×3） 0.004（×2） 0.0075（×1.5）   在相当多的多基因遗传病中，群体患病率（q）常在0.1%～1%，遗传度为70%～80%之间，那么患者一级亲属的再患风险可利用Edwards（1960）公式，其内容为患者一级亲属再发风险qr是群体患病率qg的平方根，即qr=√　qg ；当遗传度低于70%～80%时，患者一级亲属再发风险低于群体患病率的平方根；当遗传度高于70%～80%时，一级亲属再患风险高于群体患病率的平方根。例如：唇裂的群体患病率为0.17%，其遗传度为76%，患者一级亲属再发风险qr= √0.0017≈4%；如果遗传率为100%时，患者一级亲属的再发风险上升到9%；如果遗传度在50%时，患者一级亲属的再发风险下降到2%。由此可见，多基因遗传病的再发风险与疾病的遗传度高低有关。 因此，有了群体患病率和遗传度，即可对患者一级亲属患病率作出适当估计（图6-8）。 图6-8 群体中患病率、遗传度与患者一级亲属患病率的关系 图6-8显示了群体患病率、遗传度和患者一级亲属患病率之间的相互关系，可以从中估计多基因病的发病风险率。例如，无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38％，在图中横轴上查出0.38之点，作一垂直线与纵轴平，已知此病的遗传度为60％，从图中找出遗传度60％的斜线，把它和0.38的垂直线相交点作一横线在纵轴上的一点近于4，即表明该病的一级亲属患病率接近4％。 有些多基因病，在遗传度相同的情况下，群体患病率不同，发病风险率也不同，同样可以从图中进行估计。 （二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 在多基因遗传病中，当一个家庭中患病人数愈多，则亲属再发风险愈高。例如，一对夫妇表型正常，但头胎出生了一个唇裂患儿以后，再次生育时患唇裂的风险为4%；如果他们又生了第二个唇裂患儿，第三胎生育唇裂风险则上升到10%。说明这一对夫妇带有更多能导致唇裂的致病基因，他们虽然未发病，但他们的易患性更接近发病阈值，因而造成其一级亲属再发风险增高（表6-5）。这一点与单基因病遗传不相同，因为在单基因遗传病中的双亲基因组成已固定，并严格按孟德尔遗传规律遗传，故其后代患病概率不因为已生出几个患者而改变其原有的1/2或1/4发病风险。 表6-5 多基因病再发风险估计（Smith表格） 双亲患者数 0 1 2  一般群体 患病率（%） 遗传度（%） 同胞患者数 0 1 2 同胞患者数 0 1 2 同胞患者数 0 1 2  1.0 100 80 50 1 7 14 1 8 14 1 4 8 11 24 34 8 18 28 4 9 15 63 65 67 41 47 52 15 21 26  0.1 100 80 50 0.1 4 11 0.1 3 10 0.1 1 3 5 16 26 4 14 23 1 3 9 62 63 64 60 61 62 7 11 15   （三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关 多基因遗传病发病的遗传基础是微效基因，其有共显累加效应，故在多基因遗传病中如果患者病情严重，证明其易患性远远超过发病阈值而带有更多的易感性基因，与病情较轻的患者相比，其父母所带有的易感基因也多，易患性更接近阈值。因此，再次生育时其后代发风险也相应增高。例如，一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%；一侧唇裂并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%；双侧唇裂加腭裂的患者，其同胞的再发风险为5.74%。这一点也不同于单基因遗传病。在单基因遗传病中，不论病情的轻重如何，一般不影响其再发风险率，仍为1/2或1/4。 （四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关 在某种多基因遗传病的发病上存在性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的。群体中患病率较低的但阈值较高的性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对高但阈值较低性别的先证者，其亲属再发风险相对较低。这种情况称为卡特效应（Carter effect）。例如，人群中先天幽门狭突（图6-9）男性发病率为0.5%，女性患病率为0.1%，男性比女性患病率高5倍。则男性先证者后代中儿子患病率为5.5%，女儿的患病率是2.4%；而女性先证者后代中儿子患病率高达19.4%，女儿患病率达到7.3%。该结果说明，女性先证者比男性先证者带有更多的易感基因。 图6-9 群体中先天幽门狭突发病阈值有性别差异的易患性分布图 predictions of the multifactorial threshold model regarding recurrence risks for polygenic disease or malformations  The multifactorial threshold model makes a number of predictions about the recurrence risk of diseases or malformations in relatives of affected probands; these predictions are different from those of Mendelian inheritance. 1.Recurrence risks represent average risks and will vary among different families. 2.The risk increases with the number of affected relatives. 3.The risk increases with the severity of the malformation or disease. 4.The differential risk to relatives of an affected proband increases as the frequency of the disease or malformation in the general population decreases. 5.When the sex ratio of affected probands deviates significantly from unity, offspring of affected probands of the less frequently affected sex are at higher relative risk.   综上所述，在估计多基因遗传病再发风险时，必须全面考虑上述各种情况及有关资料进行具体分析，才能做出切合实际的结论。 （杨康鹃）