第十一章 单基因遗传病 突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引起遗传病。如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷两类。 第一节 分子病 分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。 Neel（1949）在研究一种呈常染色体隐性遗传的镰状细胞贫血时，发现无症状的父母（杂合子）具有与患者相似的红细胞形态异常，只是其程度较轻。同年，后来曾两度获得诺贝尔奖的著名学者Pauling认为这可能是由于血红蛋白分子的缺陷所致，并提出了分子病（molecular disease）这一概念。事实上随着现代医学进入分子医学时代，许多非遗传性疾病也列入到分子病之中。 一、血红蛋白病 血红蛋白（hemoglobin，Hb）是红细胞中具有重要生理功能的蛋白质。血红蛋白分子合成异常引起的疾病称血红蛋白疾病（hemoglobinopathy），习惯上分为血红蛋白病和地中海贫血两类。血红蛋白病表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能；地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速度的降低，导致α链和非α链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。分子遗传学研究表明，不管是血红蛋白病还是地中海贫血，其分子基础是共同的，都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。 全世界至少有1.5亿人携带血红蛋白病或地中海贫血的基因，他们主要分布于非洲、地中海地区和东南亚人群中。血红蛋白病在我国的总发生率为0.24%～0.33%，以云南、贵州、广东、广西和新疆等地最高，而α地中海贫血和β地中海贫血的发生率分别为2.64%和0.66%，它们多见于华南、西南和华东地区。 （一）血红蛋白分子的结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白是血液中红细胞携带、运输氧气和二氧化碳的载体。它是一种结合蛋白，蛋白质部分称为珠蛋白（globin），辅基为血红素，结构为两对单体（亚基）组成的球形四聚体（图11-1），其中一对由两条类α珠蛋白链（α链或ζ链）各结合一个血红素组成；另一对由两条类β珠蛋白链（ε、β、或δ链）各结合一个血红素组成。α链长141个氨基酸，β链则由146个氨基酸组成。在人个体发育的不同阶段，类α链和类β链的不同组合，构成了人类常见的几种血红蛋白（表11-1）。 图11-1 血红蛋白的结构 表11-1 正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成  胚胎 Gower I ζ2ε2   Gower II α2ε2   Portland ζ2 Aγ2、ζ2Gγ2  胎儿（8周至出生） F α2Aγ2、α2Gγ2  成人 A (95%) α2β2   A2 (3%) α2δ2   2．珠蛋白基因及其表达特点 人的6种珠蛋白链各由相应的珠蛋白基因编码，包括类α珠蛋白基因和类β珠蛋白基因两类，它们各含数个相同或相似的基因，紧密排列在DNA的特定区段，构成了基因簇。人的类珠蛋白基因簇中存在着一些拟基因（peudogene），如ψα、ψζ、ψβ。 类α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800），按5′→3′方向排列顺序为：5′-ζ2-ψζ1-ψα1-α2-α1-3′（图11-2），总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因（正常α基因用αA表示），正常的二倍体细胞有4个α基因，每个α基因表达的α珠蛋白数量相同。类α珠蛋白基因的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。即发育早期是5′端ζ表达，正常成人主要是3′端的α基因表达。 图11-2 类α珠蛋白基因簇和α珠蛋白基因的结构 人的类β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900），按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-β-3′（图11-3），总长度为60kb。每条11号染色体只有1个β基因（正常β基因用βA表示），正常的二倍细胞有2个β基因。类β珠蛋白基因的排列先后与发育过程的表达顺序相关，发育早期是5′端ε、γ基因表达，成人期主要为3′端β基因表达。 图11-3 类β珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因的结构 各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由117bp组成。I2位于90位和100位密码子之间，含140bp（图11-2）。β珠蛋白基因中的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp（图11-3）。 珠蛋白基因的表达受到精确的调控，表现出典型的组织特异性和时间特异性。胚胎早朔（妊娠后3～8周），卵黄囊的原始红细胞发生系统中，类α珠蛋白基因簇中的ζ、α基因和类β珠蛋白基因簇中的ε、γ基因表达，进而形成胚胎期血红蛋白（Hb Gower Ⅰ、Hb Gower Ⅱ、Hb Portland）。胎儿期（妊娠8周至出生），血红蛋白合成的场所由卵黄囊移到胎儿肝脾中，类α珠蛋白基因簇的表达基因由ζ全部变成α基因，而类β珠蛋白基因簇基因的表达由ε全部转移到γ基因，形成胎儿期血红蛋自HbF（α2γ2）。成人期（出生后），血红蛋白主要在骨髓红细胞的发育过程中合成，主要是α基因和β基因表达，其产物组成HbA（α2β2）。 从类α珠蛋白基因簇和类β珠蛋白基因簇的组成可知，每个二倍体个体带有4个α基因和2个β基因，但通过特殊的调控机制，正常人体中α珠蛋白和β珠蛋白的分子数量相等，正好构成HbA（α2β2）。说明β基因的表达效率是α基因的2倍。类α和类β珠蛋白的平衡是人体正常生理功能的需要。 （二）珠蛋白基因突变的类型 无论是血红蛋白病还是地中海贫血，都是以珠蛋白结构异常为特征，由珠蛋白基因突变所致，包括碱基置换、移码突变、融合基因等多种类型。 1．单个碱基替代 这是血红蛋白疾病最常见的一种突变类型，见于绝大多数血红蛋白病和β地中海贫血。 2．移码突变 由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次位移，导致重新编码，使珠蛋白肽链的结构或合成速率改变。例如Hb Wagne是由于α珠蛋白基因第138位的丝氨酸密码子TCC（mRNA为UCC）丢失1个C，导致其后的3′端碱基向5′端依次位移，重新组合及编码，结果使原来142位的终止密码子UAA变成可读密码子AAG（赖氨酸），使翻译至下一终止密码（147位）才终止，α链延长为146个氨基酸。 3．密码子的缺失和嵌入 己发现有一些异常血红蛋白缺失或嵌入部分氨基酸。这是由于在细胞减数分裂时，同源染色体发生错配和不等交换，导致编码密码子的DNA三联碱基缺失或嵌入。 4．无义突变 无义突变是指突变使正常密码子变为终止密码子，因此蛋白质链的合成便提前终止，导致地中海贫血。例如Hb Mckees-Rock，其α链正常，β链缩短为144个氨基酸。原因是β珠蛋白基因第154位酪氨酸密码子TAT突变成终止密码子TAA（T→A），对应的mRNA变化为UAU→UAA，使肽链合成提前终止。 5．终止密码子突变 由于编码终止密码子（UAA、UAG或UGA）的DNA序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的位置上终止，而继续合成至新的终止密码子，因此生成了延长的异常珠蛋白链。例如Hb Constant Spring是由于α珠蛋白基因第142位终止密码子TAA变为谷氨酰胺密码子CAA（T→C），对应的mRNA变化为UAA→CAA，结果α链合成完141个氨基酸时并不停止，而是继续合成到下一个终止密码子（173位）才终止，使α链延长为172个氨基酸。该突变基因转录的mRNA不稳定，易降解，导致α链合成减少，从而引发一种典型的非缺失型α地中海贫血。 6．基因缺失 由于缺失的基因及部位不同，导致不同的珠蛋白肽链合成异常和不同类型的地中海贫血。 7．融合基因 融合突变的实质是两种不同基因局部片段的拼接。这种由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片段称为融合基因，它们可编码融合蛋白。例如Hb Lepore，其α链结构正常，但非α链是由δ和β链连接而成，其N端象δ链，C端象β链，称δ-β链。与此相反，另一种融合链的异常血红蛋白Hb anti-Lepore，其N端象β链，C端象δ链，称为β-δ链。这是由于染色体的错误联合和不等交换，形成了融合基因δ-β和β-δ，合成了融合链的异常血红蛋白。β和δ基因的融合意味着β基因的减缺，合成β链减少，表现为β地中海贫血的临床症状。 （三）常见的血红蛋白病 1．镰状细胞贫血 镰状细胞贫血（sick1e cel1 anemia，OMIM#603903）是因β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。这种血红蛋白分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降。在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的HbS聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血（图11-4）。杂合子（HbA/HbS）不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。 图11-4 镰状细胞贫血的发病机制 本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区HbS基因频率高达40％，因此镰状细胞贫血已成为世界范围内最严重的血红蛋白病。应用分子诊断技术可以对镰状细胞贫血进行基因诊断（图11-5）。 图11-5 镰状细胞贫血的基因诊断 2．血红蛋白M病 即高铁血红蛋白症。正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。血红蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某个氨基酸的密码子发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白（methemoglobin），影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生紫钳症状。血红蛋白M病呈常染色体显性遗传，杂合子HbM的含量通常在30％以内，可出现紫钳症状。 3．地中海贫血 患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血（tha1assemia）。按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：α珠蛋白链合成减缺的称为α地中海贫血，β链合成减缺的称为β地中海贫血，γ链合成减缺的称为γ地中海贫血,δ和β链合成减缺的称为δβ地中海贫血，以此类推。 （1）α地中海贫血（α-thalassemia）主要分布在热带和亚热带地区。该病在我国也相当常见，尤其在南方，发病率很高。因此，α地中海贫血已成为一个较严重的公共健康问题。根据临床表现，本病可分成不同的类型。不同类型的α地中海贫血患者，体内缺失（或缺陷）的α珠蛋白基因数目各不相同，缺失的α基因越多，病情越严重。常见的α地中海贫血有以下几种： ①Hb Bart’s胎儿水肿综合征：发病于胎儿期，基因型为α0地中海贫血基因纯合子（--/--），4个α珠蛋白基因全部缺失。由于不能合成α链，γ链便聚合为γ四聚体（γ4）。γ4首先发现于St Bartholomew医院，故命名为Hb Bart’s。这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名Hb Bart’s胎儿水肿综合征。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺氧，故Hb Bart’s水肿胎儿多于妊娠30～40周时死亡或早产后半小时内死亡。如果胎儿父母为α0地中海贫血基因杂合子（--／αα）或己生育过一胎Hb Bart’s水肿胎儿者，在妊娠中期孕妇有妊娠高血压和严重水肿，B超检查见胎儿异常，常提示为本病胎儿。 ②HbH病：患者为α0地中海贫血基因和α+地中海贫血基因的双重杂合子，基因型为（--／-α）。由于4个α珠蛋白基因中有3个缺失或缺陷，使α链的合成受到严重影响，大量的β珠蛋白链过剩而聚合为β四聚体Hb H（β4）。HbH的氧亲合力为Hb A的10倍，在正常的生理条件下不易释放出氧。更为重要的是Hb H是一种不稳定的四聚体，其β链上的巯基（-SH）易被氧化，导致β4的解体，生成游离的β4链。游离β链不能稳定地存在于红细胞内，结果沉淀聚积，形成H包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，红细胞失去柔韧性，易被脾脏破坏，导致慢性溶血性贫血。HbH病患儿在出生时几乎无明显的症状，只有轻度贫血，但Hb Bart’s的相对含量可高达25％。在发育过程中Hb Bart’s逐渐被HbH替代，至1周岁左右便出现HbH病的临床症状。 ③标准型α地中海贫血：患者为α0地中海贫血基因的杂合子，基因型为（--／αα）；或是α+地中海贫血基因的纯合子，基因型为（-α/-α），均缺失2个α基因。前一种类型在我国较多见，基因分析可呈现出东南亚型α珠蛋白基因缺失，后一种类型多见于黑人。由于能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。 ④静止型α地中海贫血：该类型为α+地中海贫血基因的杂合子，基因型为（-α／αα），缺失1个α基因。由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状，仅在出生时血液中含有l％～2％的Hb Bart’s，可以通过血红蛋白电泳检出。 （2）β地中海贫血（β-tha1assemia）是一组以血红蛋白β珠蛋白肽链（β链）合成减少（β+）或缺失（β0）为特征的遗传性血液病。该病在世界范围内广为流行，全世界至少有1.5亿人携带β地中海贫血基因。β地中海贫血好发于地中海沿岸国家和地区，如意大利、希腊、马耳他、塞浦路斯等，以及东南亚各国的广大地区。临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将β地中海贫血分为重型、中间型和轻型三种类型。 ①重型β地中海贫血：患者可能是β0／β0、、β+／β+或δβ0／δβ0（δβ0为融合基因）等纯合子，也可能是β0和β+地中海贫血基因的双重杂合子（β0／β+）。其共同特点是患者不能合成β链，或合成量很少，结果α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的γ链组合成Hb F（α2γ2）。患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。 ②中间型β地中海贫血：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。前者为β地中海贫血变异型的纯合子，伴有Hb F（α2 γ2）的明显升高。后者为两种不同变异型地中海贫血的双重杂合子。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。 ③轻型β地中海贫血：发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状，需通过实验室检查才能确诊。患者主要是β+／βA、β0／βA或β0／δβA等杂合子，都带有1个正常的β基因βA，所以可以合成相当量的β珠蛋白链。患者的HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）可代偿性增高。 大量研究资料表明，β地中海贫血除极少数是由于基因缺失引起以外，绝大多数是由于β珠蛋白基因不同类型的点突变（包括单个碱基的取代，个别碱基的插入或缺失）所致。这些点突变分别导致转录受阻，mRNA前体剪接加工错误，翻译无效，或合成不稳定的珠蛋白链而阻碍α-β二聚体形成，使珠蛋白链不平衡等。 二、血浆蛋白病 血浆蛋白病（plasma protein disease）是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A（即血友病甲，又称凝血因子Ⅷ缺乏症，即传统所称的血友病）。血友病B（即血友病乙，又称凝血因子Ⅸ缺乏症、PTC缺乏症）及血友病C（即血友病丙，又称凝血因子Ⅺ缺乏症、PTA缺乏症）。 （一）血友病A 血友病A（hemophilia A OMIM #306700）是血浆中凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致X连锁遗传的凝血缺陷疾病。男性发生率较高（1／6000），约占血友病总数的85％， 血友病A在临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症；一般多为缓慢持续性出血，大出血罕见。出血部位广泛，体表和体内任何部分均可出血，可累积皮肤、粘膜、肌肉或器官等，关节多次出血可导致关节变形，颅内出血可导致死亡。 研究表明，凝血因子Ⅷ是一个复合分子，由3种成分构成，①抗血友病球蛋白（ⅧAHG）；②Ⅷ因子相关抗原（ⅧAgn）；③促血小板粘附血管因子（ⅧVWF）。血友病A是因ⅧAHG遗传性缺乏所致。FⅧ基因位于Xq28，长约186kb，几乎占X染色体的0.1％，由26个外显子和25个内含子组成。 （二）血友病B 这是凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低而导致的出血性疾病。其临床症状与血友病A基本相同。血友病B发生率为1/10万～1.5/10万，占血友病类疾病总数的15%～20%。本病的分子病因是位于X染色体上的FⅨ基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病A相同，呈X连锁隐性遗传。 人类FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.2，全长35kb，由8个外显子和7个内含子构成。完整的人FⅨ基因的cDNA长度为2802bp，编码序列的长度为1383bp，应用各种限制酶和FⅨ基因探针进行DNA分析，可以对血友病B进行基因诊断。 （三）血友病C 血友病C是血浆第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。 （四）血管性假性血友病 血管性假性血友病也称von Willebrand病。是一种与Ⅷ凝血因子有关的遗传性凝血障碍。本病的发生主要是由于血浆中的一种大分子量的糖蛋白von Willebrand因子（vWF）缺乏。vWF基因定位于12pter-p12，长度为180kb。vWF由血管内皮细胞分泌，为Ⅷ凝血因子的载体，并可增强Ⅷ因子的稳定性。vWF缺乏会降低Ⅷ凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。 三、结构蛋白缺陷病 构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷可导致一类结构蛋白缺陷病。这类分子病包括胶原蛋白病、肌营养不良症等。 （一）胶原蛋白病 胶原（collagen）约占人体蛋白质总量的20%以上，在不同的组织中分别由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和某些上皮细胞合成分泌。胶原蛋白分子由三条相同或不同的α多肽链（α1、α2、α3）组成。α链的氨基酸残基约有1000个，特点是甘氨酸、脯氨酸及羟脯氨酸丰富，不含或很少含有色氨酸、酪氨酸及甲硫氨酸。 目前已发现组织中的胶原类型有10多种，分别具有不同的化学及免疫学特性，是不同结构基因的产物。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原合称间质胶原（interstitia1 col1agen）。Ⅰ型胶原主要由2条α1链和1条α2链组成，Ⅱ、Ⅲ型胶原都由3条α1链组成。3条α链均以右手超螺旋结构盘绕在一起形成原胶原分子，由原胶原分子组合成原纤维或微原纤维，再由原纤维粘合成胶原纤维（图11-6）。Ⅰ型胶原分布很广，主要存在于皮肤、肌腱和韧带中，具有很强的抗压能力。Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、椎骨髓髓核及玻璃体中，具有较强的抗压能力。Ⅲ型胶原广泛分布于伸展性较大的组织，如结缔组织、血管壁及胎盘等处。Ⅳ胶原由2条α1链和1条α2链组成，再聚合成交叉结构的巨分子，主要分布于各种基膜之中。 图11-6 Ⅰ型胶原的结构及其功能 胶原蛋白病（inherited disorders of col1agen）也称为“结缔组织遗传病”，主要包括成骨不全和Ehlers-Danlos综合征。 1．成骨不全 成骨不全（osteogenesis imperfecta，OMIM#166200）是一组因Ⅰ型胶原异常而引起的遗传异质性疾病，患者表现为骨质疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等症状。该病的患病率约为1／15000，是最常见的一种常染色体显性遗传病。成骨不全有多种Ⅳ类型，较常见的是Ⅰ型以及Ⅱ型成骨不全（表11-2）。 表11-2 成骨不全的遗传与临床特征 类型 临床特征 遗传方式 分子变化 遗传缺陷  Ⅰ型 轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸型 AD I型胶原结构正常但量减少50 突变致Proα1(Ⅰ) mRNA合成量下降  Ⅱ型 围生致死型：严重骨折畸型、黑巩膜, 生后一周内死亡 AD Ⅰ型胶原结构变异(特别是羟基端 编码甘氨酸的密码子突变(包括α1或α2基因)  Ⅲ型 进行性畸变：进行性骨畸变、畸形蓝巩膜、听觉丧失 AD Ⅰ型胶原结构变异(特别是氨基端) 同Ⅱ型  Ⅳ型 正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失 AD 同 Ⅲ 型 ①同Ⅱ型②α2基因外显子跳跃突变   Ⅰ型成骨不全又称为蓝色巩膜综合征，病变累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜等，主要临床症状为骨质疏松致脆性增加而易反复骨折，巩膜呈蓝色，关节可过度活动而易于受伤并导致肢体畸形，牙齿生长不齐、畸形。伴传导性耳聋。多在青春期后发病。本病重症者矮小，X线显示多发生骨痂。Ⅰ型成骨不全基因定位于17q21.3-q22以及7q22.1，病因为胶原基因各种点突变导致的胶原成熟缺陷。例如α1链胶原基因COL1 Al即胶原蛋白第178位氨基酸残基第1个碱基发生了G→T的单碱基替换，导致甘氨酸被半胱氨酸替代。 Ⅱ型成骨不全又称先天性致死性成骨不全，其临床症状比Ⅰ型成骨不全严重得多，表现为长骨短宽，宫内即可因骨质疏松、发脆而引起四肢、肋骨多发性骨折；蓝色巩膜；耳硬化性聋；身材矮小，患者一般为死胎或生后早期死亡。存活者伴有进行性脑积水，长骨囊性变。Ⅱ型成骨不全的胶原基因突变比Ⅰ型更复杂、多见，主要涉及α1链胶原基因COL1A1和α2链胶原基因COL1A2上的甘氨酸密码子点突变或重排。例如COL1A1即α1链94位上的甘氨酸被半胱氨酸替代，导致了Ⅱ型成骨不全表型。 2．Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS） 包括各种临床亚型：EDSⅠ～EDSⅨ等，有的呈常染色体显性遗传，有的为常染色体隐性遗传，患病率约为1/5000，其中EDSⅣ型病情最为严重。典型的Ehlers-Danlos综合征症状是皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎；皮肤受伤后愈合差，形成特殊的“香烟纸”疤；关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。 Ⅰ型Ehlers-Danlos综合征的分子病因可能是编码Ⅴ型胶原纤维α1链的基因COL5A1、COL5A2发生了突变；而其它类型的EDS的突变基因可能是：Ⅳ型EDS：COL3A1；Ⅵ型EDS：赖氨酰羟化酶；Ⅶa及Ⅶb型EDS：COL1A1 和COL1A2；Ⅶc型EDS：前胶原N-肽酶。 （三）肌营养不良 较常见的肌营养不良症有Duchenne型肌营养不良症、Becker型肌营养不良症。Duchenne型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy， DMD）为Ｘ连锁隐性遗传，因此患者都为男孩，群体研究显示平均每3300个男婴中就有一例DMD患者，其中1/3为新突变，2/3为新突变。本病起病年龄3～5岁，初始症状表现为爬楼梯困难，特殊的爬起站立姿势；12岁左右时已无法行走；一般于20岁左右死于呼吸衰竭和心力衰竭。 DMD基因定位于Xp21.2，长约2500kb，包含近80个外显子，编码一条分子量为427000的多肽链，称为dystrophin。Dystrophin主要分布于骨骼肌和心肌细胞中，对维持肌细胞膜的结构的完整性起着非常重要的作用。DMD的发生多为缺失突变，缺失主要发生于DMD基因的5′端或中央区域，导致dystrophin无法合成。 Becker型肌营养不良（BMD）症状较DMD轻，患者可活过生育期，从而将致病基因传给子代。BMD和DMD属于同一种基因的同一类型的突变，但因其缺失的范围比较小，肌细胞内尚能合成一定量的dystrophin。 四．受体蛋白病 受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病（receptor disease）。20世纪70年代Goldstein和Brown曾对家族性高胆固醇血症细胞膜上低密度脂蛋白受体作了深入的研究。 家族性高胆固醇血症（familiar hypercholesterolemia）为遗传性高脂蛋白血症中的一个类型，遗传性高脂蛋白血症患者血浆中的胆固醇和甘油三脂增高，从而导致冠心病、心肌梗死等心血管疾病。家族性高胆固醇血症是由于细胞膜上的低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）受体缺陷而致病。在正常情况下，LDL与细胞膜上的LDL受体结合，通过内吞作用进入细胞，被溶酶体吞噬，为溶酶体酸性水解酶水解，释放出游离胆固醇。游离胆固醇在细胞内可激活脂酰辅酶A，将游离胆固醇脂化；游离胆固醇同时可抑制细胞内的β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少细胞内胆固醇的合成。本病患者由于LDL受体缺陷，致使血浆中的LDL不能进入细胞，并使细胞内胆固醇的反馈抑制解除，使细胞内胆固醇合成增加并进入血浆，加重血浆胆固醇的堆积（图11-7）。 图11-7 LDL受体的细胞生物学功能 本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。 五．膜转运蛋白病 由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。如胱氨酸尿症、囊性纤维样变及先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。 （一）囊性纤维样变 囊性纤维样变（cysticfibrosis，CF）是一种典型的膜转运蛋白疾病，它是高加索民族中最常见的遗传性疾病之一，每2000名新生儿中即有一名罹患此病，携带者的频率高达1/20。CF基因定位于7q31，长约250kb，包含27个外显子编码一细胞膜整合蛋白，该蛋白为Cl－等物质的转运通道。CF基因突变类型包括缺失、插入、错义突变、无义突变、剪接突变等。囊性纤维样变主要累及肺、胰腺等器官，最后因肺功能衰竭、感染和营养不良而死。 （二）胱氨酸尿症 胱氨酸尿症（cystinuria）患者的肾小管及小肠黏膜上皮细胞的膜转运蛋白缺陷，使肾小管对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的重吸收障碍。患者血浆中这四种氨基酸的含量偏低，而尿液中的含量增高，导致尿路结石发生，引起尿路感染和绞痛等症状。 胱氨酸尿症可分为三个亚型，Ⅰ型为常染色体隐性遗传，患者对四种氨基酸均不能吸收；Ⅱ型和Ⅲ型均为常染色体不完全隐性遗传，Ⅲ型的症状较轻。 （三）先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose-galactose malabsorption）为常染色体隐性遗传疾病。患者小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻，腹泻的发生和程度与糖的进食时间与量有关，进食24小时后即可出现腹泻。婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状，但本病随着年龄增加对葡萄糖和半乳糖的耐受性会增加。 第二节 先天性代谢病 先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。 根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，将先天性代谢缺陷分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷、内分泌代谢缺陷、溶酶体沉积病、药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。 一、先天性代谢缺陷的共同规律 从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。绝大多数先天性代谢缺陷为常染色体隐性遗传，也有少数为X连锁隐性遗传。 先天性代谢缺陷的种类繁多，但它们有一些共同的特征。这些特征有助于人们理解这类疾病，在临床上正确处理这些疾病。 （一）酶缺陷与酶活性 在机体内，酶的正常数量是大大超过维持机体新陈代谢所必需的数量，因此杂合状态下所残存的50%的活性能保证杂合体的正常代谢。事实上，5%～10%的酶活性即可使该酶所催化的代谢反应正常进行并维持底物和产物在适当的水平上。当然也有一些酶需要有较高活性才能使机体代谢途径正常进行。 （二）底物堆积和产物缺乏 由于酶的生理功能是催化底物转变为产物，因此几乎所有因酶缺陷所引起的病理改变都直接或间接地与底物的堆积或产物的缺乏或兼而有之有关。当然，在不同的疾病类型中常以某一种情况（或底物堆积或产物缺乏）为主造成病理损害。 （三）底物分子的大小与性质 先天性代谢缺陷有时是全身性的，有时是局部性的，这取决于底物分子的大小和理化性质。大分子物质（如粘多糖）不易扩散，因此在酶缺陷时常堆积在某些组织、细胞或细胞器中；而小分子物质（如苯丙氨酸）则易于扩散，由酶缺陷所引起的堆积往往弥漫至全身多种组织、细胞而引起全身性病变。 （四）临床表型与酶缺陷 在某些情况下，某一基因的突变可导致多种不同的酶活性改变，表现为多种复杂的临床表型；在另一些情况下，同样的病理、临床特征可由多种不同的基因所引发。这些都为先天性代谢缺陷的病理、生化及临床分析带来了一定的困难，需谨慎对待。 二、糖代谢缺陷病 由于参与糖代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的糖代谢异常而产生糖代谢缺陷病。主要的糖代谢缺陷病包括半乳糖血症（galactosemia）、葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、粘多糖贮积病和糖原贮积症（glycogen storage disease或glycogenosis）等。 （一）半乳糖血症 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。发病率约为1/50000。 乳类所含乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖。半乳糖先后经半乳糖激酶和半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（GPUT）催化，生成1-磷酸半乳糖和1-磷酸葡萄糖，进一步代谢供组织利用。典型的半乳糖血症患者由于GPUT基因缺陷使该酶缺乏，导致半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑组织累积可引起智力障碍；在肝累积可引起肝损害，甚至肝硬化；在肾累积可致肾功能损害而呈蛋白尿和氨基酸尿。半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇，可使晶状体渗透压改变，使水分进入晶体，影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖，出现低血糖（图4-7）。 半乳糖血症属于常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13。GPUT的表达是由一组复等位基因控制的。决定GPUT的基因（Gt+）位于第9号染色体上，Gt+突变后形成隐性致病基因（gt），gt决定GPUT不能生成，此外还有另一突变基因（GtD），其纯合体（GtDGtD）表型正常，但GPUT活性降低。这一组复等位基因可以组合成6种基因型，它们的群体频率与临床表型的关系见表11-3。 表11-3 GPUT基因型与表型关系 基因型 群体频率% 相对酶活性 表 型  Gt+Gt+ 91.2 100 正 常  Gt+GtD 7.6 75.0 正 常  GtDGtD 0.16 50.0 正 常  Gt+gt 0.96 50.0 正 常  GtDgt 0.04 25.0 发病边缘  gtgt 0.0025 0.0 半乳糖血症   （二）葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 由于葡糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏而引起的葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD deficiency）是较常见的一种溶血性贫血，为X连锁显性（不完全）遗传病。其基因定位于Xq28。 红细胞内的糖代谢以无氧酵解为主，但也有少量的是通过磷酸戊糖旁路。在红细胞戊糖旁路代谢中，G6PD可将6-磷酸葡糖上的氢传递给谷胱甘肽（GSH），GSH具有抗氧化损伤的作用。葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者由于G6PD的活性或稳定性显著减弱，红细胞内葡萄糖通过磷酸戊糖旁路的代谢减弱，影响GSH的生成，致使红细胞膜抗氧化损伤的功能降低，同时GSH生成减少；使H2O2等过氧化物含量增加，从而使血红蛋白β链第93位半胱氨酸的巯基氧化，使血红蛋白的4条肽链解开，血红蛋白变性成为Heinz小体，含有Heinz小体的红细胞变形性较低，不易通过脾或肝窦而被阻留破坏，最终引起血管内和血管外溶血。 G6PD缺乏症的分布是世界性的，几乎没有一个民族不存在这种缺陷。估计全世界患者约有2亿以上。但各地区各民族中发病率和基因频率差别较大。我国主要分布在长江以南，发病率约3.3%，广东汉族人可达8.6%，北方各省较少见。 （三）糖原贮积症 糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型（表11-4），多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。 Ⅰ型糖原贮积症由于17号染色体上编码葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾及肠黏膜等组织中糖原蓄积，患者易出现低血糖，并有肝肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。 Ⅱ型糖原贮积症的基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉，此病一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。 表11-4 糖原贮积症的几种类型 病 名 OMIM 缺陷的酶 基因定位 症 状  GSD 0 240600  AR,12p12.2   GSD Ⅰa 232200 葡萄糖-6-磷酸酶 AR, 17q21 低血糖血症  GSD Ⅰb 232220 微体葡萄糖-6-磷酸转运 AR, 11q23 巨舌，肌张力减退  GSD Ⅰc 232240 微体磷酸吡咯转运 AR, 11q23   GSD Ⅱ 232300 α-1，4-葡糖苷酶 AR, 17q25.2   GSD Ⅱb 300257 α-1，4-葡糖苷酶 XR, Xq24   GSD Ⅲ 232400 淀粉-1，6-葡糖苷酶 AR, 1p21 与I型相似，但症状较轻  GSD Ⅳ 232500 淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶 AR, 3p12 肝脾肿大，肝硬化  GSD Ⅴ 232600 肌磷酸化酶 AR, 11q13 肌无力，肌痉挛  GSD Ⅵ 232700 肝磷酸化酶 AR, 14q21-q22 低血糖症，生长迟缓  GSD Ⅶ 232800 肌磷酸果糖激酶 AR, 12q13.3 肌痉挛，肌无力，肌痛  GSD Ⅷ 306000 磷酸化酶激酶 XR, Xp22.2-p22.1 轻型低血糖症，白内障  GSD Ⅸc 604549  AR    （四）粘多糖贮积症 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）。患儿会出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。 本病可分许多类型，其中Ⅱ型为X连锁隐性遗传，其他各型均为常染色体隐性遗传（表11-5）。 表11-5 粘多糖贮积症的几种类型 综合症(病)名 OMIM 缺 陷 的 酶 基因定位 遗传方式 主要症状  MPSⅠ 252800 α-艾杜糖醛酸酶 4P16.3 AR   MPSⅡ 309900 磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶 Xq28 XR 智力低下，肝脾肿大，骨骼异常  MSPⅢA 252900 硫酸乙酰肝素硫酸酯酶 17q25.3 AR 神经紊乱，肝脾肿大，骨骼异常  MSPⅢB 252920 N-乙酰α-氨基葡糖苷酸 17q21 AR   MSPⅢC 252930 N-乙酰α-氨基葡糖苷酸 14 AR   MSPⅢD 252940 N-乙酰α-氨基葡糖苷酸 12q14 AR   MPSⅣA 253000 硫酸软骨素硫酸酯酶 16q24.3 AR 发育迟缓, 骨骼异常  MPSⅣB 253010 硫酸软骨素硫酸酯酶  AR   MPSⅤ  β-半乳糖苷酶 3p21.33 AR 与Hurler相似  MPSⅥ 253200 软骨素-4-硫酸酯酶 5q11-q13 AR 与Huarler相似但症状较轻  MPSⅦ 253220 β-葡糖苷酸酶 7q21-11 AR 与Sanfilippl类似   三、氨基酸代谢缺陷 由于参与氨基酸代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的氨基酸代谢异常而产生氨基酸代谢缺陷病。主要的氨基酸代谢缺陷病包括苯丙酮尿症、白化病（albinism）和尿黑酸尿症（alkaptonuria）等 （一）苯丙酮尿症 苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）一种严重的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，首次发现于1934年，因病人尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约为1/16500。PKU患者由于肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多（图4-8）。临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。致病基因已定位于12q24.1并已被克隆。 由于PCR及其衍生技术与DNA测序等分子生物学技术的广泛应用，已发现了一系列导致典型PKU的PAH基因突变。因而可以进行基因诊断和产前诊断。目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。 Phenylketonuria(PKU)   Clinical features Incidence Genetics Basic defect Pathophysiology Prenantal diagnosis Treatment Significance devolpmental delay aparent in infancy, sometimes accompanied by other neurological manifestations such as seizures, hyperactivity, and behavioral disturbances; mental retardation if unfected. ~1 in 5000 to 1 in 16000 in Caucasian populations; less frequent in other ethnic groups. autosomal recessive gene location 12q22-24; four specific mutations account for most cases in Northern European population. mutations in the gene for the liver enzyme phenylalanine hydroxylase, which converts phenylalanine to tyrosine. phenylalanine or its derivatives damage the developing brain. possible with DNA techniques. Dietary reduction of phenylalanine. The classic example of a treatable inborn error of metabolism. The first disease for which dietary restriction was successfully used to lower the level of a substrate, accumulation of which was responsible for the pathology. Also, the first genetic disease for which mass screening of newborns was successfully conducted.   （二）白化病 白化病（albinism）是一种较为常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。正常情况下，人体黑素细胞中的酪氨酸在酪氨酸酶催化下，经一系列反应，最终生成黑色素。白化病患者体内酪氨酸酶基因缺陷，使该酶缺乏，故不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏而呈白化（图4-8）。完全不能合成黑色素者为白化病Ⅰ型，最为常见。能部分合成黑色素者为白化病Ⅱ型。 白化病Ⅰ型即通常所指的白化病，患者全身皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，全身白化，终身不变。患者眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，羞明怕光，眼球震颤，常伴有视力异常。患者对阳光敏感，暴晒可引起皮肤角化增厚，并诱发皮肤癌。该病发病率约1/10000～1/12000，呈常染色体隐性遗传。致病基因定位于11q14-q21。 （三）尿黑酸症 1902年英国著名的内科医生Garrod在仔细观察了尿黑酸尿症（alkaptonuria）等疾病，并发现这种病还具有家族聚集现象，如发现在某些病例中，常有两个或多个同胞患病，但其父母正常。Garrod为此请教了当时的遗传学家Bateson，他们在调查分析了家族患病史后一致认为，尿黑酸尿症是孟德尔隐性遗传的结果。从此，尿黑酸尿症就作为人类隐性遗传的首例而载入史册。Garrod关于尿黑酸尿症的推测于1958年由LaDu等证实。后来，Garrod还研究了白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症等类似疾病，并由此提出了“先天性代谢缺陷”的概念。 尿黑酸尿症病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。 Garrod AE (Father of Biochemical Genetics：Inborn Errors of Metabolism,1909  It might be claimed that what used to be spoken of as a diathesis is nothing else but chemical individuality. But to our chemical individualities are due our chemical merits as well as our chemical shortcomings; and it is more nearly true to say that the factors which confer upon us our predispositions to and immunities from the various mishaps which are spoken of as diseases, are inherent in our very chemical structure: and even in the molecular groupings which confer upon us our individualities, and which went to the making of the chromosomes from which we sprang.   四、核酸代谢缺陷 由于参与核酸代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的核酸代谢异常而产生核酸代谢缺陷病。主要的核酸代谢缺陷病包括次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症和着色性干皮病等。 （一）次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 1964年，Lesch和Nyhan曾描述了这样一种病例：患儿发作性地用牙齿咬伤自己的指尖和口唇，或将自己的脚插入车轮的辐条之间，患儿的知觉是正常的，一边由于疼痛而悲叫，一边仍继续这种自残行为。当时医学界将这种疾病称为Lesch-Nyhan综合征（Lesch-Nyhan syndrome，OMIM #300322）或自毁容貌（self-mutilation）综合征。 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT）缺陷所致的疾病，故又称为HGPRT缺陷症。HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使次黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病（图11-8）。 图11-8 嘌呤合成代谢 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症呈X连锁隐性遗传，基因定位于Xq26-q27.2，患者均为男性，患者的母亲为致病基因携带者。检测酶的活性可为诊断该病提供依据。 （二）着色性干皮病 着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP；OMIM#278700～278750）为一种常染色体隐性遗传病，发病率约1/25万。患者体内缺乏核酸内切酶，本病在出生后到青少年期均可发病。皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音性耳聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。 本病可分为（XPA~XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPAC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。 五、α1抗胰蛋白酶缺乏症 正常人血清中含有一种抑制蛋白酶活性的重要物质α1抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin，α1-AT，OMIM#107400）。α1-AT为肝脏合成的一种糖蛋白，由一条400个左右氨基酸的肽链及4条糖链构成，α1-AT不仅存在于血浆中，还广泛分布于尿液、唾液、支气管分泌物、泪液、脑脊液、羊水、初乳等体液，以及某些组织细胞的胞浆中。能抑制血清中大约90%的胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、激肽释放酶、胶原酶、凝血酶和弹性蛋白酶等的活性。α1-AT基因位于14q32.1，为常染色体上的复等位基因，呈常染色体共显性遗传。α1-AT基因全长约12.3kb，含有7个外显子（A～G）、6个内含子（Ⅰ～Ⅵ）。α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-AT deficiency）是一种由α1-AT基因突变引起的常染色体隐性遗传病，其特征是血清中α1-AT水平下降。突变型最初在北欧、高加索人种中发现，以后传遍欧洲，又由于移民传至美国和其它国家。 最常见的α1-AT基因突变型是S型和Z型，都属于单碱基改变型。S型较Z型更常见，还有一种无效型（nul1-null）很少见，其它突变型更罕见。S突变型是α1-AT基因的外显子Ⅲ中发生单个碱基取代，致使合成的α1-AT分子中的264Glu被264Val代替。这使得α1-AT分子中的离子键丢失，改变了α1-AT分子内部的结构，分子稳定性受到影响。Z突变型是α1-AT外显子E中发生单个碱基取代，其合成的α1-AT分子中的342Glu 被342Lys代替，这也使离子键丢失，α1-AT分子的稳定性也受影响。无效突变个体的α1-AT合成细胞中，α1-AT mRNA转录物缺失，表型的血清中完全测不到α1-AT，Z型和无效型个体都易发生肺气肿。 （左 伋）