第四章 基因突变的分子细胞生物学效应
人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。在以遗传因素作为病因的疾病中，基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量；而染色体畸变同样也是改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质量。因此，从疾病的发生来说，基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是相同的，差别在于基因突变往往仅涉及一个或几个基因所编码的多肽链；而染色体畸变则影响到的几个、几十个甚至数千个基因所编码的多肽链。因此染色体畸变所引起的疾病常更严重；所涉及的机制也更复杂。本章原则性地介绍基因突变所引起的细胞及分子生物学效应。
Physiological, Genetic, and Developmental Homeostasis
A logic of disease must be based on relationships between physiological, genetic, and developmental homeostasis and on prevalent cultures. Susceptibility, made up of accumulating effects of genes and experiences, becomes a disease whose form depends on the specificity of the genes and experiences as well as on the individuality of ontogeny. These elements, which can be seen to comprehend Waddington’s three time frames----the present, the lifetime, and the biological past, in an arrangement that allows the physician to analyze each case according to the individual array of constituents, which is to say, to the individuality of the case, which itself should help in the choice of treatment. Is it not also plausible that so individual an analysis of a patient’s disease must lead the doctor to observe the specificity of the patient as a person?
第一节 基因突变导致蛋白质功能改变
基因突变对蛋白质所产生的影响主要包括：①突变影响着活性蛋白质的生物合成；②突变改变了蛋白质的功能效应；③突变蛋白的细胞定位发生了改变；④蛋白质的分子异常与临床表现的关系等。通过这些机制可以进一步理解基因突变导致遗传病发生的分子途径。
一、突变蛋白
遗传信息通过转录、翻译从基因传到多肽链，后者再形成具有生物活性的蛋白质。基因突变后，大多从两个途径改变了这些正常蛋白的合成，形成突变蛋白（mutant protein）：①突变改变了多肽链的氨基酸顺序（即蛋白质的一级结构），使蛋白质失去正常功能，这称为原发性损害（primary abnormalities）；②突变并不直接影响某一多肽链，而是通过干扰多肽链的合成过程（如参与蛋白质翻译的各种因子的突变）、翻译后修饰（如各种参与蛋白质成熟过程的修饰因子的突变）以或蛋白质与辅助因子的结合而间接地使某一蛋白质失去正常的生物活性而引起疾病，称为继发性损害（secondary abnormalities）（表4-1）。
表4-1 突变与疾病的关系
突变涉及的
步骤
原发损害
病例
继发性损害
病例
核苷酸序列
转录、RNA剪切
珠蛋白生成障碍性贫血、HPFH
转录的调节
急性间隙性卟啉症
mRNA
翻译
珠蛋白生成障碍性贫血
翻译的调节
急性间隙性卟啉症
多肽
多肽链折叠
LDL受体突变2型
翻译后修饰
Ehlers-Danlos综合征
三维空间构象
亚单位聚合、亚细胞定位
胶原形成缺陷
亚单位聚合和亚细胞定位的调节
Zellweger综合征、I细胞病
生物学功能
蛋白质降解
Tay-Sachs病
蛋白质降解的调节
未知
（一）影响mRNA和蛋白质合成的突变
1．影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷 β-地中海贫血的部分原因就是由于突变减少了正常β-珠蛋白的合成；在少数情况下，突变也可能增加了某一蛋白的合成速度，这可能与这些基因转录形成的mRNA相对稳定性下降，反馈调节基因的表达；也可能表达了在时间上不该表达的基因，而使某一蛋白质合成增加，如遗传性胎儿血红蛋白持续症（HPFH，OMIM #142470，6q22.3-q23.1）。
2．影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷 通常情况下，蛋白质合成的速度或效率不是由编码该蛋白质的基因本身决定的，而是由调节该基因表达的调节“因子”决定的；如果这些因子发生改变，同样影响着这些蛋白质的功能，甚至引起疾病。急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，OMIM #176000）是一种AD遗传病或性状，致病基因定位于11q23.3，90％左右的患者可表现为临床正常，仅10％表现为间隙性发作。正常情况下，δ-氨基γ-酮戊酸（δ-aminolevulinc acid，ALA）合成酶催化甘氨酸与琥珀酰CoA生成ALA，再转化为胆色素原（Porphobilinogen，PBG），后者在PBG脱氨酶作用下逐级合成血红素（heme）（图4-1）。
图4-1 血红素的合成与急性间隙性卟啉症的发生
患者由于缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，使血红素含量下降；而血红素的下降则调节ALA合成酶表达的增加，增加的结果导致ALA和胆色素原更严重的积聚并疾病。当人体服用一些药物以后，肝脏中以血红素为辅基的氧化参与了药物的代谢，对血红素的需求也增加，血红素含量减少明显，致ALA合成增加，ALA因而增多，故而呈现为因服用药物后出现症状或症状加重的间隙性发作。这种疾病虽然是由于ALA合成酶的合成增加直接造成的，但却是PBG脱氨酶缺陷间接作用的结果。
（二）影响蛋白质结构的突变
1．改变蛋白质结构的原发性突变 一般情况下，维持蛋白质正常生理功能需取决于以下两个特征，它们是：①正常的构象；②担负特定功能的氨基酸顺序的存在。基因的突变可通过两者之一或两个特征的变化而改变蛋白质的正常功能。最常见的这种突变是球蛋白（如血红蛋白）分子的疏水区（内部非极性的内衬）被一个或几个亲水或极性氨基酸取代（或插入）而留下间隙（gap），导致相应蛋白质的稳定性下降，功能变化。据估计血红蛋白的各种突变中，这一类型占20％以上。
2．影响蛋白质结构的继发性因素 绝大多数蛋白质都需要进行翻译过程或翻译后的加工、修饰，以满足其功能的需要；但在许多疾病，加工、修饰过程缺陷继发性地改变了相应蛋白质的结构而引起疾病。例如Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型（OMIM #130010，9q34.2-q34.3）是由于赖氨酸羟化酶缺陷所致。在这种情况下，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。
（三）影响蛋白质的亚细胞定位的突变
多肽链在合成后须折叠成特定的空间形状，随后运送到特定的细胞内、细胞外位置或与其它多肽、辅助因子组装形成结合蛋白以适应其功能的需要。
1．影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 蛋白质分子在细胞内定位是由组成多肽链的氨基酸组成和序列所决定的；例如一些线粒体蛋白是由核基因所编码并在细胞质合成的，在这些蛋白质的氨基端的一段序列可识别位于线粒体膜上的受体，并转运入线粒体内。如果编码这些氨基酸残基的DNA发生突变，就可能导致线粒体蛋白质不能被正确地导入到线粒体内，即导致疾病。甲基丙二酸尿症（methylmalonic aciduria，OMIM #251000）是一种常染色体隐性遗传病，致病基因定位于6p21，由于机体内缺乏甲基丙二酰辅A羧基变位酶（methylmalonyl CoA mutase），致甲基丙酰CoA不能转变为琥珀酰CoA而使甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）在线位体内堆积而发病。然而，MM-CoA变位酶基因的突变仅发生于其氨基端32个氨基酸残基组成的引导序列（转移肽）区，致引导序列信号错误而不能进入线粒体，造成MM-CoA变位酶缺失（图4-2）。
图4-2 MMA-CoA变位酶与琥珀酰CoA的合成
2．影响蛋白质细胞内转运的继发缺陷 与许多膜蛋白或线粒体蛋白的定位机制不一样，另一种类型的蛋白质定位是由翻译后的修饰所决定的。溶酶体内的酸性水解酶就是通过这一机制实现细胞内的转运的。正常的酸性水解酶在内质网内合成后，经过糖化后形成带有甘露糖（mannose，Man）的糖蛋白，Man经磷酸化后形成M-6-P，而M-6-P残基与内质网膜上的M-6-P受体相结合并以发芽的形式形成胞内囊泡，再与溶酶体融合后将酸性水解酶释放入溶酶体，因此M-6-P是酸性水解酶转运到溶酶体的关键。而在某些病理情况下，由于使甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中或释放到体外培养的细胞培养基中。由于酸性水解酶涉及到多种物质的分解代谢，因此这类患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。此外这类患者的细胞在体外培养时可见到不正常的溶酶体或包涵体（inclusion body），故称为包涵体细胞（inclusion-cell，I-cells），包涵体细胞病也称为I-细胞病。
（四）影响蛋白质与其它因子结合的突变
新合成的多肽链往往需要同其他分子结合才能形成有活性的蛋白质。如果该分子也是一条相同或不同的多肽链，则形成同聚体或异聚体。迄今，已知有许多突变影响到多肽链与其他分子的结合而使该蛋白质不能正常地行使功能。
1．影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变 如果蛋白质分子是由两个以上的亚单位组成的，则其表面的改变往往会影响到亚单位之间的亲和力，不能形成正常的蛋白质复合体。骨发育不良时，proα1（Ⅰ）和proα2（Ⅰ）基因的突变致它们组装形成Ⅰ型胶原时发生困难，引起各种临床表现，甚至在围生期死亡。
2．由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷 一些蛋白质的多肽链分子在与有遗传缺陷的其他多肽链（或亚单位）结合后，不能形成有功能的多聚体，因此而引起疾病。Zellweger综合征（OMIM #214100，已定位的易感基因位点包括2p15、1号染色体、1q22、7q21-q22和6q23-q24）就是这方面的典型例子。
（五）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变
某些蛋白质须在结合了非蛋白质的辅基（prosthetic group）或辅助因子（cofactor）后才获得其生物学活性，例如珠蛋白仅在与血红素结合后才能形成具有携带O2或CO2能力的血红蛋白。凡影响到多肽链与辅助因子结合、去除的多肽链突变，或使辅助因子形成、转运发生缺陷的突变都构成了遗传病发生的分子机制。
1．影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变 同型脱氨酸尿症（homo cystinuria，OMIM #220100）是一种由脱硫醚合成酶（cystathionine synthase）缺陷引起的氨基酸代谢疾病，呈常染色体隐性遗传，致病基因定位于2p16.3，临床上表现为多器官损害。事实上，本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致该酶与辅助因子磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate）的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛（维生素B6）具有一定的治疗作用（图4-3）。
图4-3 脱硫醚合成酶缺陷与同型胱氨酸尿症
2．影响辅助因子与蛋白质分子结合或去除的继发因素 在另一些情况下，催化蛋白质分子的辅助因子合成、转运的酶或催化辅助因子与蛋白质结合或从结合蛋白质上去除辅助因子的酶发生了缺陷，间接地影响到蛋白质与辅助因子的结合，继而影响着该蛋白质的生物活性。
（六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性
许多结构基因的突变者导致由它所编码的蛋白质的稳定性降低，严重时，甚至检测不到在正常情况可被检测的蛋白质分子。这些不稳定性可能直接成为某些遗传病发生的原因或分子机制。
二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应
突变对蛋白质功能的影响可产生多种不同的效应（图4-4）。主要包括：①功能丢失的突变；②功能加强的突变；③新特性的突变等三种形式。
图4-4 突变对蛋白质功能的效应
（一）功能丢失突变
功能丢失的突变（loss-of-function mutation）是一种最常见的突变形式。不论是编码区域的突变，还是调节区域的突变，多数发生了突变的蛋白质都失去了正常功能。此外，由于突变蛋白往往稳定性差，所以，其在细胞内的含量也相应下降。
（二）功能加强突变
在不太多的情况下，突变也可能因增强了突变蛋白的活性而改变了机体的生化表型，这种现象称为功能加强突变（gain-of-function mutation）。导致突变蛋白活性增加的原因有二：一是蛋白质结构的改变使该蛋白质活性增强；另一是调节区域突变，使该蛋白质合成的数量增加，活性也相应增强，但活性增强同样可导致疾病的发生。von Willebrand病（von Willebrand disease，OMIM #193400）是一种常染色体显性遗传病，致病基因定位于12p13.3。编码von Willebrand因子（von Willebrand factor，vWF）的基因存在有许多突变，部分为表型正常的个体，部分为以损伤后出血不止的患者，总频率为1/125。当vWF的活性增强时，它与血小板的结合能力相应增强，也就不易于从血小板上分离。当该个体因损伤而出血时，带有vWF的血小板不便于与血管内皮接触、依附而起到止血作用。
（三）形成新特征的突变
与上述功能加强突变一样，形成新特征突变（novel property mutation）是一种不常见的突变类型。这一类型的突变使突变蛋白具有了新的特性，并因此导致疾病的发生。例如在第11章将要讨论的镰状细胞贫血因β链基因突变形成HbS，这种血红蛋白具有相对正常的运氧能力，但却具有了在缺氧情况下可相互集聚的新特性，这一新特性使红细胞受到损伤时变形，导致溶血性贫血的发生。
三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位
总体来说，蛋白质可分为两类：一是持家蛋白（housekeeping protein）；另一是奢侈蛋白（luxury protein），前者存在于几乎所有的细胞中，在维持细胞的结构或功能中起基本的作用。例如，细胞骨架蛋白质（肌动蛋白、微管蛋白等）、RNA聚合酶、核糖体蛋白质等；后者仅存在于有限的细胞类型中，并表现出特定的功能。例如，红细胞前体中的α-和β-珠蛋白、B细胞中的Ig（免疫球蛋白）等。但这种分类并不是绝对的，一些持家蛋白在某些细胞类型中高水平表达，成为该细胞的特异蛋白。
（一）组织特异性蛋白突变
一般情况下，组织特异性蛋白（tissue-specific protein）的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。然而，一些组织特异性蛋白也可能在其他组织产生原发性病理生理损害，而突变蛋白的原发组织则表现正常。例如在苯丙酮尿症中，智力低下是肝脏（肾脏）苯丙氨酸羟化酶缺陷的惟一显著的病理特征。
（二）持家蛋白的突变
因持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。例如尿素循环中的精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶普遍表达于几乎所有细胞中，参与精氨酸的合成代谢，而这些酶在肝脏中呈高水平表达，主要参与了把具有神经性的氨转变为尿素。这类持家蛋白的缺陷主要影响的不是精氨酸的合成代谢，而是尿素循环代谢。
四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病临床表型之间的关系
（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型
同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。例如，β珠蛋白基因存在着各种不同的突变，由此所引起的临床表型也可表现从正常到疾病、直至镰状细胞贫血患者的死亡。不同突变之所以引起不同类型的临床表型主要是由基因突变的类型、基因突变所涉及蛋白质的功能位置等决定的。
（二）突变所引起的结果有时尚无法预测
迄今，人们尚不能理解HbA突变为HbS后，即发生脱氧状态下的聚合；也不能理解苯丙酮尿症时，苯丙氨酸羟化酶缺陷导致的智力低下。在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。但随着现代医学的飞速发展，这些问题将逐步清晰。
第二节 基因突变引起性状改变的机制
根据中心法则，DNA双链上的脱氧核苷酸序列（或碱基序列）遵循碱基互补配对原则，准确地转录为mRNA单链上的核苷酸序列，进而以mRNA为模板，按照一个三联体密码决定一种氨基酸的原则，翻译合成一条氨基酸种类和序列惟一确定的多肽链。因此，基因突变无论其起因如何，它们所引起的核苷酸序列的改变，都有可能导致多肽链氨基酸顺序的变化，最终引起生物个体的表型发生改变，甚至疾病的发生。生物体内的蛋白质包括酶蛋白分子和非酶蛋白分子，基因突变就是通过改变这些蛋白质的结构来影响机体的代谢或构成的。
一、基因突变可引起酶分子的缺陷
酶是生物体内物质代谢的特殊催化剂。人体内的每一步代谢反应，绝大多数都需要某种特异性的酶催化才能完成。基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）或遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。
Enzyme Deficiencies and Disease: General Descriptions
1.Enzymopathies are almost always recessive.
Most enzymes are produced in quantities significantly in excess of minimal biochemical requirements, so that heterozygotes with about 50% of residual activity are clinically normal. In fact, many enzymes may maintain normal substrate and product level with activities of less than 10%. The enzymes of porphyrin synthesis are exceptions, an observation which is understandable when it is recognized that they can each limit the rate of porphyrin synthesis.
2.Substrate accumulation or product deficiency.
Because the function of an enzyme is to convert a substrate to a product, all of the pathophysiological consequences of enzymopathies can be attributed either to the accumulation of the substrate, to the deficiency of the product, or to some combination of the two.
3.Diffusible versus macromolecular substrate.
An important distinction can be made between enzyme defects in which the substrate is a “small” molecule, such as phenylalanine, that can be readily distributed throughout body fluids by diffusion or transport, and defects in which the substrate is a macromolecule, such as a mucopolysaccharide, that remains trapped within its organelle or cell. The pathology of the macromolecular diseases is confined to the tissues in which the substrate accumulates, whereas the site of the disease in the small molecule disorders is often unpredictable because the unmetabolized substrate, or its derivatives, can move freely throughout the body, damaging cells that may normally have no relationship to the affected enzyme.
4.Loss of multiple enzyme activities.
A single patient may have defects in more than one enzyme. There are several possible mechanisms:① several enzymes may utilize the same cofactor (e.g., BH4 deficiency); ② two or more enzymes may share a common subunit or activating, processing, or stabilizing protein (e.g., the GM2 gangliosidoses); ③ multiple enzymes may be processed by a common modifying enzyme, and in its absence they may not become active, or their uptake into an organelle may be impaired (e.g., I-cell disease); and ④ a group of enzymes may be absent or ineffective if the organelle in which they are normally found is defective (e.g., the disorders of peroxisome biogenesis).
5.Phenotypic homology.
The pathological and clinical features resulting from an enzyme defect are often shared by ① diseases due to deficiencies of other enzymes that function in the same area of metabolism (e.g., the mucopolysaccharidoses) and ② the different diseases that may result from partial and complete defects of enzyme. Partial defects often present with clinical abnormalities that are a subset of those found with complete deficiency, although the etiological relationship between the two diseases may not be immediately obvious (e.g., partial HPRT deficiency and Lesch-Nyhan syndrome).
（一）结构基因突变引起的酶结构改变
酶一般可以分为两种类型：单体酶和复合酶。前者仅由酶蛋白分子构成，后者除酶蛋白分子外，还含有某种辅助因子。但无论是哪一种类型，要维持其催化活性，都必须具备与其催化反应相适应的特定三维空间构象。
在结构基因突变中，除同义突变不致引起酶蛋白的结构变化外，其它突变形式都可引起酶分子三维空间构象的不同程度的改变。空间构象变化引起的酶活性改变，主要表现在以下几个方面：①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低。酶不能迅速而有效地与底物结合，从而使代谢反应速度变慢；④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。
（二）调节基因突变引起酶合成速度下降
每个酶蛋白分子的结构基因都有启动子和增强子等调控序列。如果调控序列发生突变，一方面可使基因转录的启动出现障碍，不能合成mRNA；另一方面使能转录的基因，仅处于比较低的转录水平，降低mRNA的合成量。突变所引起的这两方面效应，最终将导致相应的酶蛋白分子不能合成，或者合成量达不到某种代谢反应所需要的正常浓度，从而出现酶缺陷。
二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病
在人体的代谢反应中，几乎每一步都需要在相应的酶催化下，才能正常进行。因此，酶是代谢反应正常进行的极为重要的限制因素。
（一）酶与代谢反应的关系
一般来说，人体内的代谢反应（分解代谢和合成代谢）都是分步骤逐级完成的，从而构成一系列连锁的反应过程。如图4-5所示，底物A通过细胞膜上的转运系统TA（通常也是一种酶）的作用而进入细胞内，然后经酶EAB的催化转变成中间代谢产物B，B再经酶EBC、ECD的作用依次转化为中间代谢产物C和最终代谢产物D。A物质的代谢除了A→B→C→D这一主要代谢途径（正常代谢途径）之外，在其他相应酶类的作用下，还可沿着A→F→G的次要代谢途径（正常情况下很少发生的代谢途径）进行。由这一例子可知，中间代谢产物具有双重性，例如中间代谢产物C既是酶EBC作用下的产物，也是酶ECD的底物。无论是代谢的终产物还是中间产物都有可能是机体正常生理活动所必需的，但对于终产物来说，它也可能是某种代谢废物，需经排泄器官排出体外。同时随着终产物浓度的提高，它还可成为一种抑制剂，反馈性地抑制该代谢反应系列的初始步骤，从而调节这一代谢过程的速度。
图4-5 酶的生成和体内酶促反应
（二）酶缺陷对代谢反应的影响
在上述过程中，任何一种酶（TA、EAB、EBC或ECD）的缺陷，都可能导致底物的堆积，或者产物的缺乏，或者促使代谢反应沿着次要途径进行，则有可能形成对机体不利的中间产物或终产物。
1．膜转运酶的缺陷 很多非脂溶性物质（如葡萄糖、氨基酸等）必须在有关的膜转运酶（也称载体或导体）的帮助下，才能进入细胞内，如前述的TA就是底物A进入细胞所必需的。如果细胞膜上缺乏某种物质的转运酶，就可能引起相关疾病的发生。例如，在色氨酸加氧酶缺乏症（OMIM #191070，4q31-q32）病例中，由于遗传因素的影响，患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，而烟酰胺则是许多重要的复合酶的辅助因子，5-羟色胺则是一种重要的神经递质（图4-6）。色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱，临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。本病呈常染色体隐性遗传。
图4-6 色氨酸代谢示意图
2．酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 由于某种酶的缺陷而导致的底物堆积，对机体的可能危害有两种情况。
（1）底物的堆积本身对机体是有害的，进而引起相应疾病。例如半乳糖血症（galactosemia，OMIM # 230400）是因为患者体内缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（GPUT），导致有害底物半乳糖-1-磷酸和半乳糖在血液中的堆积所致的疾病。新生儿的发生率约为1/60000～1/400000，临床症状为：哺乳后呕吐、腹泻，继而拒乳等胃肠道症状，随首病情加重，并出现肝脏损害和脑损害的症状，如黄疸、肝硬化、腹水、智力低下等。
人体的半乳糖代谢如图4-7所示，在正常情况下，半乳糖-1-磷酸经GPUT的催化，转化为葡萄糖-1-磷酸而被进一步分解。由于编码GPUT的基因发生突变，使GPUT不能正常生成，导致半乳糖-1-磷酸不能转化为葡萄糖-1-磷酸而在血液中堆积，最后引起上述各种临床症状的出现。
图4-7 体内半乳糖代谢途径
（2）底物的堆积本身可能无害，但可激发次要代谢途径的开放，由于催化主要代谢途径某种酶类的缺失，导致主要代谢途径受阻，而造成底物或中间代谢产物的堆积，如此就可能使代谢反应沿着次要途径进行。次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积，从而对机体造成损害而致病。
如图4-8所示，苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU；OMIM #261600）患者缺乏苯丙氨酸羟化酶（图中1），使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸而被正常分解利用，导致苯丙氨酸→苯丙酮酸的次要代谢途径开放，苯丙酮酸的堆积就对神经产生毒性作用，主要症状表现为智力低下。此病也为常染色体隐性遗传，致病基因定位于12q24.1，发病率为1/16000。
图4-8 苯丙氨酸与酪氨酸代谢 1：苯丙酮尿症；2：尿黑酸尿症；3：白化病
3．酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 在人体内物质代谢的一系列连锁反应过程中，由于催化某一反应步骤的酶的缺乏，可使其后的反应步骤中断，从而使人体必需的某种代谢终产物缺失而致病。白化病患者由于表皮的黑色素细胞中缺乏酪氨酸酶，而不能使酪氨酸氧化生成黑色素（图4-8：3）。因黑色素缺乏而使患者的主要症状表现为皮肤浅红色或白色，毛发银白或淡黄，虹膜和脉络膜浅红色，畏光等。本病为常染色体隐性遗传，有多种亚型，致病基因不同。一般地，编码酪氨酸酶的为显性基因（A），A经突变后成为隐性等位基因（a），隐性纯合体（aa）则不能合成酪氨酸酶而患白化病。该病在群体中的发病率为1/10000，迄今无有效的治疗方法。
4．酶缺陷导致反馈抑制减弱 一般来说，在代谢过程的一系列反应步骤中，某些代谢产生物（终产物）对初始步骤的反应速度具有反馈调节作用。由于某种酶的缺陷，使该代谢终产物减少，就可能减弱其对初始步骤的反馈抑制作用，从而干扰机体代谢的协调和恒定而引起疾病的发生。
例如先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，OMIM #201910），其主要发病原因是由于21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素（ACTH），使肾上腺皮质增生。结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮等性激素大量合成（图4-9）。该病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于6p21.3。男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。
图4-9 肾上腺皮质激素的合成
以上阐述了因酶缺陷而引起代谢缺陷的方式，现归纳如下：
直接引起疾病
产物不足
反馈调节机制紊乱→间接致病
酶缺陷→代谢受阻
直接引起疾病
底物堆积
次要途径开放产生有毒物质→间接致病
需要特别指出的是，由于人体内的代谢十分复杂，所以上述方式并不是截然可分的，往往是几仲方式兼而有之。如前述的苯丙酮尿症患者中，有时也可因酪氨酸的不足，而出现白化症状。
总之，“基因突变→基因缺陷→酶缺陷→代谢缺陷→先天性代谢病”是遗传性代谢病产生的基本机制。
三、基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷而导致分子病的发生
基因突变除了引起酶蛋白的缺陷以外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，而导致性状的改变，甚至疾病的发生。非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease）。人类机体是由多种多样的蛋白质构成的，编码这些蛋白质的基因均有可能发生突变，从而使相应蛋白质的性质或数量发生异常变化，引起很多分子病，如运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白等异常所引起的相应分子病。
（宋土生）
