第十二章　多基因遗传病 一些常见病或多发畸形，它们的发病率并不低，一般在0.1%～1%，有一定的遗传基础，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，一般在1%～10%左右。发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。 Complex Genetic Disorders  Hypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophrnia are common complex genetic disorders. The genetic components of all these have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of their analysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors, separate from the genetic background, that increase the probability that the disease will develop in an individual patient. Although in principle the methods of genetic linkage analysis can be applied to multifactorial or polygenic traits, in practice this will be quite difficult.   第一节 精神分裂症 精神分裂症（schizophrenia，SZ，OMIN#181500）是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为1％，社会负担居各类疾病的第四位（据WHO资料）。城乡之间发病率有差异，城市居民发病率（7.11％）明显高于农村（4.26％）。经济收入高低不同有差异，收入水平低的发生率（10.16％）高于经济收入水平的居民（4.75％）。女性发生率高于男性（比例为1.6︰1）。 一、精神分裂症临床特征 精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。临床特征表现在以下几方面。 （－）联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。其特点表现在言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松驰或思维活跃但不规律，这些都是精神分裂症病人思维联想过程带有特征性的症状。 （二）情感淡漠、情感不协调 精神分裂症病人病情较轻时，仅表现对周围的任何人欠关心和体贴。当病情重时，病人则表现为反应迟钝，对生活和学习兴趣减小。病情再继续发展病人情感日益淡漠，甚至对失去亲人极大悲哀的事，也表现很淡。最后病人丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时，病人会出现情感倒错。如病人可因琐事而勃然暴怒，有时或含笑谈自已不幸的遭遇。 （三）意志活动减退或缺乏 病人活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理发）、终日无所事事。有时会出现意向倒错，如吃一些不能吃的东西（如肥皂、污水），或自伤身体某部位等。 （四）幻觉、妄想和紧张症症候群 幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均具备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使病人不愉快内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响（听倒分析自己思想或将自己思维广播与众）。有时病人沉醉在幻听中而自语、自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至有的病人出现人格解体的幻觉（如脑袋离体、自我分成2个或3个等）。妄想也见于其他精神疾病，不是精神分裂症特征性症状。 （五）缺乏自知力 绝大多数精神分裂症病人并不认为自己病态是由于自身患病所致，而坚持认为是由于某些人的恶意加害自己，精神分裂症病人不承认自己有病，也不愿意接受治疗，这是精神分裂症的特点。以上均为精神分裂症自知力受损害所致。　 精神分裂症的症状，可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在急性阶段，临床症状以幻觉、妄想等症状为主；在慢性阶段则以思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻内向等症状为主。 精神分裂症通常为进行性发展，病程可反复波动。本病目前尚无实验诊断方法，仅靠临床症状诊断，因此，出现许多漏诊或误诊。随着医学遗传学研究的进展，发现精神分裂症发病与遗传因素有关，并且随着分子遗传学研究结果显示，一些候选基因与精神分裂症发生有关联性。为此，定位和克隆精神分裂症的致病基因或易感基因，将有助于精神分裂症的分子病因学的研究，也为临床上精神分裂症的基因诊断和基因治疗奠定分子基础。 二、精神分裂症发生的遗传因素 精神分裂症是一种非经典的孟德尔遗传的多基因遗传病，其涉及的遗传因素十分复杂，近年来经过大量的家系研究、双生子研究、寄养子女研究显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用，其遗传度约为70%～85%。但有一定的环境因素，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。随着人类基因组计划的完成及人类疾病组计划的进展，现已利用某些遗传标记定位和克隆了许多与神经精神生理活动有关的基因。这些研究成就的取得推动了人类从分子水平上探索精神分裂症发病的病因的热情。 精神分裂症的发生存在着遗传基础，这已是不可质疑的事实。细胞遗传学家从20世纪60年代开始，对精神分裂患者进行了大量的染色体研究工作。近半个世纪来已报道的精神分裂症患者染色体异常类型包括：①脆性染色体畸变，已发现的脆性位点有8q24和19p13；②相互易位t（1；7）（p22；q22）；③部分三体：异常片段在5q11～q13、5p14.1以及8号三体；④倒位异常：9p11～9q13、4p15.2～q21；⑤缺失异常22q11.1、5q21～q23.1；⑥非整倍体等。这些染色体畸变只出现在个别精神分裂症患者，因而并非是该病的特异性变异。目前，尚未得到染色体畸变与精神分裂相关的证据，但染色体畸变部位的发现，将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位。 近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发现精神分裂症与补体多态性、HLA多态性、多巴胺受体（Dopamine D1~5 receptor，DRD1～DRD5）基因多态性、5-羟色胺受体2A（5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2A）基因多态性、儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-o-methyl transferase，COMT）、细胞色素P450（cytochrome p450，CYP）、载脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE）、钙离子激活的钾离子通道（calcium-activated potassium channels）家族成员之一的KCNN3动态突变等存在关联性。 （一）DRD3基因 多巴胺是一种十分重要的神经递质，对调节人体的精神神经活动具有重要作用。近30多年来，多巴胺过量在神经传递中一直被为认是导致精神分裂症的主要原因。因此多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。①DRD2基因位于11q22.1～22.3，大多数资料显示DRD2基因与精神分裂症的易感性无关，而在日本则发现精神分裂患者的DRD2基因第141位C碱基缺失频率显著降低，而在英国白人中DRD2基因的141位C缺失显著增高；②DRD3基因位于3q13.3，在第一外显子的第9个密码子存在由Ser/Gly替代形成BalⅡ限制性片段长度多态性位点。该基因主要在端脑、伏隔核、Callegia氏岛以及其它边缘系统（如嗅体、海马和乳头体）进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明DRD3的Ser/Gly BalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症发生有相关性。因此，该基因成为精神分裂症重要的候选基因；③DRD4基因位于11p15.5，与DRD2和DRD3都有明显的同源性，并且发现DRD4的第521位C→T存在多态性及第3外显48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症的微弱关联；④目前为止，尚无证据证明DRD1和DRD5这两个基因与精神分裂症成相关性。 （二）5-HTR2A基因 神经递质中另一种重要成分是5-羟色胺。它是通过受体介导来调节人的神经活动。在人体中5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位13q14，其基因产物是由471个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ层、梨状皮质和嗅前体。研究发现5-HTR2A基因的第102位T→C的限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的，这些研究提示，5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。 （三）HLA HLA是人类基因组中多态性最丰富的基因群，HLA直接决定着免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而人们推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明HLA-A1、A2、A9、B5、CW4、DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。 （四）KCNN3 1996年Kohle等从人脑和小鼠脑中分离出编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA家族，并将该家族的三个成员命名为KCNN1、KCNN2、KCNN3。时隔2年Chandy等鉴定了人类的KCNN3的cDNA，其基因编码731个氨基酸多肽链，在基因内靠近5′端的区域含有两个CAG三核苷酸重复序列，第二个CAG重复序列最常见多态性，而且研究结果发现，精神分裂症患者中较大CAG重复等位片段频率显著高于正常人，KCNN3基因较大的CAG重复片段与精神分裂症之间存在中等强度的相关。但也有资料不支持这个结论。如Hani等发现爱尔兰人群精神分裂症与KCNN3的CAG大片段等位基因多态性不存在相关性。 随着人类精神疾病基因组计划中引用DNA芯片的研制及SNPS图谱绘制，人们必定能克隆精神分裂症的致病基因，达到提高精神疾病诊断的可靠性，并将基因技术引入临床实际工作。 第二节 糖尿病 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见多发的与遗传因素有关的复杂性疾病。其患病人数正随着人民生活水平提高、人口老化、生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速增加。欧美人群DM患病率达2%～3%，我国已上升到3.1%（1996）。据1997年WHO报告，全世界约有1.35亿DM患者，预测到2025年将上升到3亿。在发达国家DM是继心血管疾病和肿癌的第三大非传染性疾病。DM已成为世界上第五位死亡主因，成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。 一、糖尿病的临床特征 DM的病因及发病机制尚未完全阐明。胰岛病变致胰岛素分泌缺乏或延迟，抗胰岛素抗体产生，胰岛素受体缺陷或受体靶组织对胰岛素敏感性降低等构成DM发病主要环节。临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。1999年WHO咨询委员会采纳了美国糖尿病协会1997年提出的关于更新DM分型和诊断标准的建设及报告内容。新的DM分型中废除DM过去沿用的胰岛素依赖性DM（IDDM）和非胰岛素依赖性DM（NIDDM）的名称，并以阿拉伯字1和2取代过去Ⅰ型和Ⅱ型DM中的罗马字Ⅰ和Ⅱ，取消与营养相关性糖尿病（MRDM），将其归为特殊类型中胰腺外分泌疾病所致的DM。2型DM的发病率占90%～95%。 1型DM属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛β细胞膜上HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。 2型DM的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型DM患者随年龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%～39%。 表12-1 1型DM和2型DM主要特征比较 特征 1型DM 2型DM  发病年龄 胰岛素分泌 胰岛素抵抗 自身免疫 肥胖 单卵双生一致性 同胞再发风险 通常小于40岁 无 不 有 不常见 0.35～0.50 1%～6% 通常大于40岁 部分有 有 无 常见 0.90 10%~15%   二、糖尿病发生的遗传因素 DM的发病具有遗传基础，95%以上属于多基因遗传病，并且环境因素的影响也很重要，但却出现很强的遗传异质性。例如，1992年Ballinger首次报道了一个DM家系，有明显母系遗传特点，伴有感觉神经耳聋，在该家系中发现一例mtDNA10.4Kb缺失，相继Van den Ouwd和Reardon在同样存在母系遗传伴感觉神经耳聋的家系中，又发现了mtDNA中tRNA基因3243bpA→G的突变。而且该种突变已累积报道45个家庭199例2型DM患者带有同样突变位点，其中82%患有DM。说明该位点与2型DM有相关性。在临床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学也有很大差异。 （一）1型DM的发病 筛查1型DM的易感基因仍然是探索该病病因的主要途经。Davies等对1型DM采用患病同胞分析方法，用分布在整个基因组上的290个遗传标志进行基因组扫描，在众多筛查的基因型（55000个）中，患病同胞对显示显著共有标志者，存在20个不同染色体区，其中有10个候选区显示共有标志的显著性达p﹤0.005水平，如表12-2所示。 表12-2经患病同胞对分析1型DM易感基因 基因座位 染色体 定位区域 被选作的 遗传标记 最高lod值 相对风险 易感性（%）  IDDM1 6p21.3 HLA-DQB 7.3 3.1 42  IDDM2 11P15.5 INSVNTR 2.1 1.3 10  IDDM3 15q26 D15S107 ？ ? ?  IDDM4 IDDM5 11q13 FGF3 3.4 1.3 ?  IDDM6 IDDM7 6q24q27 ESR 2.0 ? ?  IDDM8 18q21 D18S64 - - _  IDDM9 2q31 D2S152 - - -  IDDM10 6q27 D6S264 - - -  IDDM11 3q21-q25 D3S1576 - - -  IDDM12 10q11.2-q11.2 D10S193 - - -  IDDM12 14q24.3 D14S48 - - -  IDDM14 2q33 D2S1391 - - -  IDDM13 2q34 D2S301 - - -  IDDM14 未定 未定 - - -  IDDM14 6q21 D6S238 - - -   经分析可见HLA多态性对IDDM1基因座有强烈易感效应。DQA1*0301、DQB1*0302、DQB1*0301与1型DM有关联，DQα链52位为非精氨酸、DQβ链57位为非天冬氨酸时显示对1型DM有强烈易感性。DRB1的DR3与DQB1*0201之间有连锁不平衡，DRB1的DR DRB1的DR4与DQA1*0301之间有连锁不平衡，所以DR3和DR4也显示与1型DM关联。同时又查出二个可信的新确定的基因座位：IDDM4和IDDM5。 （二）2型DM的发病 2型DM是异质性很强的多基因遗传病，并且受环境因素的重要影响。对2型DM易感基因的研究目前主要采用两种方法，即候选基因法和以基因组扫描为基础的定位克隆法。目前国际上已经研究过近250多种候选基因，但只发现少数几个在特殊的DM类型中呈现出一定的相关性。Mahtani在观察分析芬兰地区的2型DM家系中发现，12q的D12S1349存在2型DM易感基因，并命名为NIDDM2。另外，载脂蛋白A2被认为是2型DM的候选基因。近年来研究发现在20号染色体长臂上存在许多重要的2型DM的候选基因，已报道的有肝细胞核因子4a（HNF-4aMODY1）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK）基因、agouti signaling protein （ASP）、HNF-3(、磷脂酶C-G1（PLCG1）和CCAAT增强子结合蛋白B（C/EBP-(）等。可以预见，几年内将会出现更多的报道，这些研究必将最终定位和克隆DM的致病基因。 第三节 哮喘 支气管哮喘（bronchial asthma）或哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为特征的呼吸疾病。该病病因复杂，受遗传因素和环境因素影响。患病率和死亡率在很多国家呈上升趋势。世界各地患病率为1%～4%。我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%。以儿童多见，男性发病率略多于女性，农村多于城市，有季节和时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。 一、哮喘的临床特征 哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性增高的疾病。是通过神经体液而导致气道可逆性的痉挛、狭窄。临床上表现为发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可持续数分钟至数小时，可自行或治疗后缓解，严重时可持续数日或数周，反复发作；长期反复发作哮喘可并发慢性支气管炎或肺气肿。 哮喘可大致分为外源性和内源性二大类，但又可根据病因、产生机制和防治不同，分为吸入型（外源性）、感染型（内源性）、运动型、药物型和混合型，以前两型多见。外源性哮喘常于幼年发病，具有明显的对过敏原的多态反应史。内源性哮喘常于成年发病，支气管迷走神经反应性增高，倾向于常年发作，且较为严重。外源性和内源性哮喘在发病过程中可互相影响而混合存在。 各型哮喘共同的支气管病理改变主要是支气管平滑肌痉挛、粘膜水肿及炎细胞浸润，管壁腺体过度分泌入管腔形成粘液栓，从而引起支气管阻塞。目前对其产生机制尚不清楚。一般认为外源性哮喘产生与免疫反应异常有关，而内源性哮喘多因为植物神经功能紊乱所致。 二、哮喘发生的遗传因素 近20年来，通过基因组扫描、候选基因技术和连锁分析等方法，确认哮喘是一种复杂的多基因病，有家族聚集性的特点。它的发生、发展由宿主遗传易感性和环境暴露相互作用所决定。研究表明多个染色体上的基因与哮喘相关，主要集中在5q、6p、11q、12q、14q、19q等。 对哮喘的研究表明，过敏性哮喘与特应性体质有密切关系。特应性体质者的IgE高亲合力受体基因（FcεR1-B）经与遗传标志D11S917连锁分析，定位于11q13；对一过敏性哮喘的大家系用遗传标志D11S533作连锁分析，lod记分>1，其易感主基因可能定位于11q13～q13.4。位于14q11.12的T细胞受体λ链基因（TCQ2）区中有调节IgE反应的基因，也可能与哮喘有关；另外气道高反应性是哮喘的一个标志，并是强大的危险因素，β2-上腺素受体ADRB2基因第16位和27位发生突变，与哮喘的一些临床特征有关，包括在气道高反应性，1998年Damato在高度同质人群中对ADRB2进行研究发现16位G1y和27位Gln以及ADRB2单位型与气道高反应性相关，在校正了如特异性和总IgE水平的潜在混杂后，这一相关仍然存在。在我国福建省诏安县渔民的近亲婚配群体中，过敏性哮喘的发病率高达5.6%，这是一个很好的遗传学研究背景。进一步分析可能确认出哮喘致病基因。 三、哮喘发生的环境因素 不同类型的哮喘其发生的诱因及环境因素也有差异。目前能够成为哮喘直接或间接的过敏原可从以下几方面进行分析：①外源性哮喘的过敏原包括患者吸入了花粉、屋尘螨、真菌孢子，食入鱼、虾、蚧、奶，接触某些药物，如毒霉素等均可引发Ⅰ型变态反应；②引起感染性哮喘的主要原因是呼吸道病毒、细菌、真菌的感染，可促发或加重哮喘发作，引起Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型变态反应；③职业性接触了动植物或化学性粉尘、棉絮、谷、煮尘、蘑菇尘、蓖麻子、动物皮毛、蚕、有机磷农药、塑料、油漆、化工原料等；④药物性哮喘的药物有阿司匹林、抗生素、抗毒血清、酶制剂等化学药物和生物制品。这些药物引起的是Ⅰ型或Ⅲ型变态反应。例如，心得安、心得平类β受体阻断剂，可诱发哮喘病人发作或使哮喘加重；⑤运动后哮喘，这个因素一般是发生在曾有哮喘或无哮喘史者。多见于儿童或青年，在激烈运动停止2~5分钟可发生持续数分钟到数小时的哮喘；⑥神经精神性哮喘的患者，常因为情绪激动，促发迷走神经兴奋而引起哮喘。 　　　　　　　　　　　　　（杨康鹃）