第十五章 免疫缺陷 免疫系统是人体中至关重要的系统，与许多疾病的发生和疾病的易感性有着直接或间接的关系。免疫系统的建立和完善决定于遗传物质的组成结构和后天发育的环境。本章主要讨论免疫系统相关的基因结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷问题。 第一节 红细胞抗原遗传与新生儿溶血症 一、红细胞抗原的遗传系统 1900年，Landsteiner首次发现了人类的ABO血型。迄今为止，在人类中已经发现了23个红细胞抗原系统。表15-1列出了这23个血型抗原系统的简况。 表15-1 23个红细胞血型系统 编码 系统命名 系统符号 抗原数 基因命名 染色体定位  001 ABO ABO 4 ABO 9q34.1-q34.2  002 MNS MNS 40 GYPA,GYPB,GYPE 4q28-q31  003 P P1 1 P1 22q11.2-qter  004 Rh Rh 45 RHD, RHCE 1p36.2-p34  005 Lutheran LU 18 LU 19q12-q13  006 Kell KEL 22 KEL 7q23  007 Lewis LE 3 FUT3 19p13.3  008 Duffy FY 6 FY 1q22-q23  009 Kidd JK 3 JK 18q11-q12  010 Diego DI 9 AEI 17q12-q21  011 Yt YT 2 ACHE 7q22  012 Xg XG 1 XG Xp22.32  013 Scianna SC 3 SC 1p36.2-p22.1  014 Dombrock DO 5 DO （未知）  015 Colton CO 3 AQP1 7p14  016 Landsteiner-Wiener LW 3 LW 19p13.2-cen  017 Chido/Rodgers CH/RG 9 C4A, C4B 6p21.3  018 Hh H 1 FUT1 19q13  019 Kx KX 1 KX Xp21.1  020 Gerbich GE 7 GYPC  2q14-q21  021 Cromer CROM 10 DAF 1q32  022 Knops KN 5 CR1 1q32  023 Indian IN 2 CD44 11p13   血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。这些抗原由一个或数个紧密连锁基因位点所编码。与临床关系最紧密的红细胞血型系统是ABO和Rh系统。 （一）ABO血型系统 ABO血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系统。除红细胞外，许多其他组织细胞中（如淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等）也存在该系统的抗原，因此红细胞外的ABO系统又称为组织血型（histo-blood group）抗原，它是输血和器官移植中重要的血型系统。此外，80%的汉族个体的体液中（脑脊液除外）也存在ABO抗原物质，为分泌型ABO抗原；血清中的ABO天然抗体是如何产生的，目前还不清楚。 ABO抗原物质由三组基因（IA-IB-i、H-h和Se-se）所编码，这三组基因各有自己的座位，其中IA-IB-i位于9q34.1-q34.2，与胸苷激酶连锁，H-h与Se-se紧密连锁，位于19号染色体上。 IA基因的编码产物为N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶的作用是将N-乙酰半乳糖胺转移到H抗原上形成A抗原；IB基因的编码产物为D-半乳糖转移酶，该酶的作用是将D-半乳糖转移到H抗原上形成B抗原。IA、IB均为显性基因，而i基因则为隐性基因（无编码产物）。IA/IB基因型的个体表现出共显性，既有A抗原，也有B抗原，形成AB型血型。i/i基因型的个体既无A抗原，也无B抗原，形成O型血型。IA/ IA和IA/i形成A型血型；IB/IB和IB/i形成B型血型。 H基因的编码产物为L-岩藻糖转移酶，该酶的作用是将L-岩藻糖转移到前体物质（precussor substances，PS）上形成H抗原（图15-1）。 图15-1 ABO血型系统抗原合成途径示意图 1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体中的血清含有抗A抗体，与A型血的人婚配后生有AB型子女。研究发现，这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。尽管这样的个体可能含有IA或/和IB基因，但不能产生A抗原或/和B抗原，但其IA或/和IB基因可以遗传给下一代。这种特殊的O型称为孟买型（Bombay phenotype），用Oh表示。 Se基因的产物也是L-岩藻糖转移酶，功能与H基因相同，但其主要在分泌腺中发挥作用，它决定了个体是否为分泌型个体。Se/Se、Se/se基因型的个体为分泌型；se/se基因型的个体为非分泌型。 常规ABO血型的检测主要应用血清学方法，即利用已知抗体检测抗原或已知抗原检测抗体。近年来利用分子生物学技术进行ABO精细分型已经在一些实验室中开展，取得了良好的验证和效果。 （二）Rh血型系统 1940年Landsteiner和Wiener发现，以恒河猴（macaque）红细胞免疫家兔，家兔的抗血清能够凝集约85%的白种人红细胞。由此可将人群划分为Rh阳性（凝集者）和Rh阴性（不凝集者）两大类。与此相关的血型系统称为Rh血型系统。Rh阳性者红细胞表面含有Rh抗原，Rh阴性者红细胞表面不含有Rh抗原，但体内也不含Rh天然抗体。Rh阴性个体经Rh阳性红细胞致敏后可产生抗体。我国Rh阴性者比例不到1%。 Rh血型遗传机制曾有不同学说，直到20世纪80年代分子生物学技术的应用才统一起来。编码Rh抗原的基因位于1p36.2-p34，由两个相关的结构基因RHD和RHCE组成。RHD编码D/d抗原，RHCE编码C/c和E/e抗原，两个基因紧密连锁，单倍型排列有8种形式，即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均为共显性基因。理论上在人群中应该有6种抗原，但d抗原始终未被发现。有研究报道d基因实际上是D基因的突变或缺失，为无效基因。在发现的5种抗原中，D的抗原性最强，其次为E、C、c、e。Rh阳性个体既有RHD基因，也有RHCE基因，而Rh阴性个体仅有RHCE基因。从结构上来说，C、c、E、e都是一条跨膜12次的肽链，由于某些位点氨基酸的变化而表达出不同的抗原表位（但不含D抗原表位），因而可被不同的抗体所识别，这些抗原均由RHCE基因编码。D抗原也是一条跨膜12次的肽链，也有抗原表位变化（但不含C、c、E、e抗原表位），由RHD基因编码。 二、新生儿溶血症 新生儿溶血症（hemolytic disease of the newborn）或称胎儿有核细胞增多症（erythroblastosis fetalis），系由胎母红细胞抗原不相容所致。在妊娠2个月时，5%～10%孕妇外周血中可以找到胎儿红细胞；妊娠7～9个月时，有10%～20%的胎儿血液进入母体循环，其数量在0.1～30ml不等。进入母体的胎儿细胞有可能作为异物引起免疫应答反应，使母体产生免疫性不完全抗体IgM，并可通过胎盘屏障进入胎儿循环，导致对胎儿红细胞的大量破坏，引起胎儿或新生儿的免疫性溶血。新生儿溶血症的症状大多数比较轻，并且出生时无明显贫血，几天后出现贫血和黄疸，少数病例可导致死胎、流产或早产；或出生后即表现出贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大，死亡率较高，幸存者常有神经系统发育障碍和运动能力障碍。 在所有红细胞血型系统中，ABO血型不和所导致的新生儿溶血症最为常见，约占85%；其次为Rh血型系统，约占14.5%，其他血型系统则极少。 （一）ABO血型不相容溶血症 理论上，任何母婴ABO血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO溶血病好发于O型母亲所生的A型婴儿，B型婴儿次之。之所以好发于A型婴儿是由于A抗原的抗原性大于B抗原。虽然母体中抗A和抗B抗体均为IgM，一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有人能够产生IgG型抗A和抗B抗体，它们能够进入胎儿体内。具有IgG型抗A和抗B抗体的O型母亲比A型或B型母亲明显为多，而且抗体平均效价也较高，所以O型母亲好发。胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血病的发生。 （二）Rh血型不相容溶血症 Rh溶血病好发于母亲是Rh阴性而新生儿是Rh阳性的新生儿中，由于我国Rh阴性个体很少，所以发病比例并不高，但病症较ABO新生儿溶血重。Rh溶血病很少发生于第一胎，因为进入母体的胎儿细胞数量少，产生的抗体也少，不至于引起胎儿或新生儿溶血。在第一次分娩时（或自然流产、人工流产、剖腹产等），由于胎盘损伤、渗血，可有一定数量的胎儿细胞进入母体，使其致敏。当再次妊娠时，再次进入母体的胎儿细胞虽然数量不多，但由于是“再次免疫”，几天之内就可以产生足够的抗体，并且是容易穿透胎盘的IgG型抗体，因而造成胎儿溶血。 如果母亲在妊娠第一胎前接受过Rh阳性血液的输血，或当年母亲本人出生时，有其母亲Rh阳性血液进入，使其已经致敏，这种情况就有可能导致第一胎胎儿溶血。生过Rh溶血病患儿的母亲，再次妊娠时是否会再发，取决于胎儿父亲是否为Rh阳性纯合子，如是纯合子则以后每胎都不能幸免；如是杂合子则有1/2再发风险。 Rh溶血病的病症较重，常导致胎儿宫内死亡或新生儿黄疸。为了防止Rh溶血病的发生，可在第一胎出生后72小时内给予母亲抗D血清制剂注射，以破坏母体内的胎儿细胞，再次妊娠到29周时，再次注射抗D血清制剂，可有效地防止Rh溶血病。对Rh阴性个体的各种原因流产、宫外孕以及输过Rh阳性血液者，也应该注射抗D血清制剂。 第二节 HLA系统与医学 人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）又称为主要组织相容性抗原（MHA），它分布在所有有核细胞表面，由于这类抗原首先在白细胞上发现，所以被称为白细胞抗原，这类抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），在人类称为HLA复合体，或称HLA系统。该领域的研究发展十分迅速，为许多疾病特别是自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病的预防、诊断和治疗提供帮助。 HLA复合体是人类中最复杂、最富有多态性的遗传系统。HLA复合体位于6p21.31，全长3600kb，已经确定地基因位点有224个，其中128个为功能型基因，具有表达产物。HLA复合体具有一下几个特点：①是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个功能性基因中39.8%具有免疫功能；②是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；③是最富有多态性的一个区域，因此也是一个理想的遗传标记区域。至2001年初，已正式命名的等位基因数目达1341个，但高度多态性为在器官移植中选择合适的供体带来了困难；④是与疾病关联最为密切的一个区域。 一、HLA系统的结构和组成 HLA系统共分三个基因区：I类、II类和III类，其排列顺序见图15-2。 图15-2　HLA系统染色体定位和排列顺序示意图 （一）HLA-Ⅰ类基因区 HLA-Ⅰ类基因区由4个部分组成：经典基因、非经典基因、假基因和MIC基因。他们并非集中排列，而是相互交织排列在该区中。具体的排列参见图15-3。 图15-3 HLA-Ⅰ类基因区各基因排列示意图 1．经典基因　由HLA-A、HLA-B和HLA-C组成，是三个发现最早的基因位点。他们均编码抗原分子的重链（α链），而抗原分子的轻链（β链）则由β2微球蛋白基因（位于15号染色体上）编码。这些抗原广泛分布于机体的有核细胞表面。已知HLA-A具有207个等位基因；HLA-B有412个；HLA-C有100个。 2．非经典基因　由HLA-E、HLA-F和HLA-G组成，这些抗原呈局限性分布。HLA-E分子是NK细胞抑制性受体CD94/NKG2的特异性配体；HLA-G仅表达在与母体组织直接接触的胎儿滋养层细胞上。非经典基因等位基因数均很少。3．假基因 由HLA-L、HLA-H、HLA-J和HLA-X组成。这些基因均因突变而无表达产物。4．MIC基因（MHC class I chain-related，MIC） 由MIC-A、MIC-B、MIC-C、MIC-D和MIC-E组成。MIC-A与MIC-B为功能基因，其他为假基因。MIC-A具有51个等位基因，主要表达在胃肠道细胞上，并受到热休克蛋白的调节。其他MIC基因至今未发现等位基因. （二）HLA-Ⅱ类基因区HLA-Ⅱ类基因区由HLA-Ⅱ类经典基因（DR区；DQ区和DP区）和HLA-Ⅱ类非经典基因组成，具体的排列参见图15-4。 图15-4 HLA-Ⅱ类基因区各基因排列示意图 Ⅰ 1．经典基因　经典基因由DR区、DQ区和DP区组成，各自呈现集中排列。 DR区含DRA和DRB，而DRB又可细分成DRB1～DRB9。DRB的基因类型和数目随单倍型的不同而变化，即组合的数目和顺序不同，如DRB1-DRB6-DRB5-DRB9的排列组合，但DRB1是每一个人都具有的。DRA和DRB共同决定了组成由血清方法检出的DR1～DR18抗原的特异性。DRB1的等位基因数已知达271个，是Ⅱ类区域中多态性最丰富的基因。 DQ区含DQA1、DQB1、DQA2、DQB2和DQB3，其中A1和B1是功能基因，共同编码DQ分子。已知DQA1的等位基因有20个；DQB1的等位基因有45个。 DP区含DPA1、DPB1、DPA2和DPB2，其中A1和B1是功能基因。 2．非经典基因　由DM、TA、LM和DO区组成，DM又由两个基因组成，DMA和DMB，集中排列；其他区则交错排列。 （三）HLA-Ⅲ类基因区 HLA-Ⅲ类基因区由多种类型的基因组成，是人类基因组中基因密度最大的区域（图15-5）。 图15-5 HLA-Ⅲ类基因区各基因排列示意图 在HLA-Ⅲ类基因区中，C2、Bf和C4为补体基因，C4基因中的C4A和C4B具有高度同源性，C4A通常为长基因（22kb），C4B则有长基因（22kb）和短基因（16kb）两种形式，长基因是由于C4B基因的第9内含子插入了一个6.5kb的片断所致。C4基因具有高频无效等位基因，C4A的无效等位基因频率在5%～15%之间；C4B的无效等位基因频率在10%～20%之间。高频不表达可能与自身免疫性疾病的易感性有关。 CYP21为21-羟化酶基因，由CYP21A和CYP21B组成。CYP21A是假基因，CYP21B编码肾上腺21-羟化酶。HSP70编码70kD热休克蛋白；TNF编码肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）；LTA编码淋巴毒素α；LTB编码淋巴毒素β。 二、HLA与疾病的关联 关联（association）是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象。在进行关联分析时，可通过在群体中比较患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率来进行。关联程度用相对风险率（relative risk，RR）表示（Woolf公式，其中P：病人数；C：对照人数；+：具有某等位基因；-：无某等位基因）： RR=（P+×C ˉ）／（P ˉ×C+） HLA系统是第一个被发现与疾病有明确关联的遗传系统。自上世纪60年代后期，国际间开展了大量研究工作，对500多种疾病进行了分析，已发现有60多种疾病与HLA系统有关联，表10-2列举了一些与HLA关联的疾病。 表10-2 HLA与某些疾病的关联 疾病 HLA分子 患者频率（%） 对照频率（%） 相对风险率（%）  强直性脊椎炎（ankylosing spondylitis，AS） B27 >95 9 >150  Reiter 病 B27 >85 9 >40  急性前葡萄膜炎（acute anterior uveitits） B27 68 9 >20  亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis） B35 70 14 14  银屑病（psoriaisis vulgaris） CW6 87 33 7  发作性睡眠（narcolepsy） DQ6 >95 33 >38  突眼性甲状腺肿（grave’s disease） DR3 65 27 4  重症肌无力（myasthenia gravis） DR3 50 27 2  Addison 病 DR3 69 27 5  类风湿关节炎（rheumatoid arthritis） DR4 81 33 9  乳糜泻（celiac disease） DQ2 99 28 >250  多发性硬化（multiple sclerosis） DR2，DQ6 86 33 12  1型糖尿病（ type1 DM） DQ8 81 23 14   DQ6 <1 33 0.02   近年来对HLA系统与疾病关联的研究已从单一基因扩展到整个HLA复合体中的某一段。实践证明，这种关联研究可能比单个基因型-表型研究更有意义。例如北美白种人DR4和B62抗原携带者患类风湿性关节炎的RR值分别为5.0和2.5，而B62-Bf-C4A-C4B-DR4携带者的RR值为16.1，大大高于DR4和B62的RR值之和。据推测，某些疾病的易感基因可能不是单一座位的等位基因，而可能是多个基因座等位基因组成的基因群，因此联合研究可能会在寻找疾病易感性基因中提供更有价值的信息。 HLA抗原在多数情况下可能并不是病因，而仅是一种遗传标志，它与种族、民族和群体有关，在研究其与疾病关联时，必须考虑这个因素。HLA与疾病关联的机制目前还不清楚，可能的机制有：①分子模拟学说。HLA分子可能与某种病原体分子结构上有相似之处，使机体不能对病原体产生有效的免疫应答，或者在对病原体的免疫应答中同时损害了机体自身。如AS患者细胞表面B27抗原与肺炎菌的成分有一段共同的氨基酸序列；②受体学说。HLA抗原可能作为病原体的受体，二者结合导致机体损伤；或者与膜受体相似而竞争性结合激素；③连锁不平衡学说。真正的疾病易感性基因并不是HLA基因，而仅是作为可供检出的遗传标记的HLA基因与真正的易感性基因紧密连锁；④自身抗原提呈学说，HLA-II类分子在结合并提呈抗原到反应性T细胞的过程中，II类抗原表达过少或过多，不同亚区的α链和β链发生错配，形成新的抗原性，产生了自身组织的损伤；⑤免疫耐受学说，人体内存在某物质的耐受性片断，此片断为HLA分子递呈以后，机体免疫系统便对该物质建立免疫耐受，与某些疾病相关的保护性HLA基因产物与该耐受性片断的亲和力高，而易感HLA基因产物与该片断的亲和力较低。 三、HLA抗原与器官移植 器官移植是临床上重要的治疗手段，而器官移植所面临的最大难题之一是排斥反应。当供体和受体之间存在抗原差异时，受体的免疫系统就能够识别异己而引发强弱不等的排斥，这种过程称为组织不相容性（histoincompatibility）。在排斥反应中，HLA系统起着最重要的作用，其次红细胞血型也发挥了重要作用。由于HLA的高度多态性，决定了不同个体间差异的多样性，因此在人群中，特别是无血缘关系的人群中，找到HLA相同的概率非常低，因此在进行器官移植前，供体必须进行严格的组织配型，使受体和供体之间的HLA尽可能地相近，最大限度地减少排斥反应。 处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型（haplotype）。由于HLA基因的紧密连锁，使得每个HLA单倍型能够完整的遗传给下一代，所以子代总是得到一条父亲的单倍型和一条母亲的单倍型，因而亲子之间一定共有一条单倍型，即HLA半相同。同胞之间的HLA相似性存在三种情况：完全相同、半相同和完全不同。如果以ab代表父亲的两个单倍型；cd代表母亲的两个单倍型，子代就可能有ac、ad、bc、bd四种基因型，每种基因型的机会各为1/4，所以同胞之间HLA完全相同的机会为1/4；完全不同的机会也为1/4；半相同的机会为1/2（图15-6）。当然，这里是假定a、b、c、d 4种单倍型中的基因完全不相同，如果父母单倍型中有部分相同的HLA基因，上述的1/2、1/4数字就应修定。也不会出现“完全不相同”。上述遗传分析为在器官移植中寻找HLA相同个体提供了范围。由于在遗传过程中是以单倍体为单位的，所以在实践中只需检测到数个位点的基因相同，即可认定单倍型相同。这一点与非血缘关系的供体不同。 图15-6 HLA单倍型遗传示意图 HLA单倍型的分析告诉人们在进行器官移植时，首先应该在同胞中寻找HLA抗原完全相同的供体，如果是同卵双生子，理论上HLA完全相同，移植成功率为100%；其次在同胞中寻找1/2相同者，或取其父母，因为肯定为1/2相同。在近亲婚配的家系中也会有较多的机会找到HLA相近的供体。 由于ABO血型抗原不仅存在于红细胞表面，同时也存在于其他组织细胞上，因此进行器官移植配型时，ABO血型相容也是首要条件，其配型的原理与方法与输血相同。 四、HLA的DNA分型 所谓DNA分型即利用DNA检测技术，确定HLA基因不同结构，以达到HLA抗原分型的目的。HLA分型过去主要采取血清学和细胞学的方法。近十几年来，HLA的DNA分型方法迅速发展，成为一种全新的方法，该方法准确、灵敏，并且能够检测出传统方法无法检出的类型。随着分子生物学手段的普及应用，该技术日趋完善，并在其他领域如肿瘤学等得到广泛应用。 能够检测DNA分子结构差异的技术都可以用于HLA分型，有关分型技术可参阅本书第18章。 以HLA-Ⅰ类抗原的分型方法为例，血清学检测有3个明显的不足：①随着新的等位基因特异性被发现，血清学方法难以获得相应的标准抗血清；⑧较多的交叉反应使亚型分辨困难；③标准血清的筛选技术复杂、难度大，至今C位点的血清学分型缺乏理想的试剂。对于大多数HLA-A位点来说，血清学分型有较理想的结果。但自第九届组织相容性会议确认A33，A34，A36，A43，A66，A68和A69的特异性，此后A74和A80的特异性又被分辨出来，但血清学至今尚无理想的单特异性分型试剂。因此，近年对A位点的分型开始由血清学转入DNA分型。Bozon采用二步法SSP（特异引物聚合酶链反应）并与SSOP（寡核苷酸探针杂交）比较，可分辨出所有A位点的等位基因，分型结果明显优于血清学方法。Blasczyk采用SSP结合测序和SSCP（单链构像多态性）分析48份细胞株和153份样本，结果表明所有A位点亚型均可准确分辨出来，重复率100％。在所有A1-A80可能的231种组合中，除13种外，全部可分辨出来。采用固相测序和SSCP分析可分辨出所有A位点的48个等位基因，在总计1128种A位点等位基因组合中，只有4种需要重复。 Bunce采用188个引物组成144个PCR反应建立一步法SSP用于所有Ⅰ类和Ⅱ类抗原DNA分型，扩增在同一条件下进行，借助常规琼脂糖凝胶电泳，可在3小时内完成分型。可分辨的等位基因包括A位点20个、B位点42个、C位点14个、DRB1位点15个、DRB3、DRB4、DRB5共7个和DQB1位点5个，总计达102个。不但分辨率高于血清学方法，分型时间快速，适合于尸体移植快速配型的需要，还可分辨出4个新的B位点等位基因。经过9个月对1010份临床样本的分型均获得成功，只有57份(占5.6％)的分型结果需要重复。 以往在移植中供受者配型大多采用血清学方法，许多事实表明一些HLA-Ⅰ类血清学匹配的骨髓移植和肾移植也会发生移植物抗宿主病，或宿主抗移植物反应。用分子生物学方法分析表明有些供受者血清学匹配只是表型的匹配，基因型是不匹配的。有人发现供受者等位基因不同即使其产物（表型）仅一个末端氨基酸之差就可发生排斥反应，而此时血清学方法是无法识别的。 第三节 遗传性免疫缺陷病 免疫系统是人体的主要防御系统，其结构和功能相当复杂，免疫反应涉及到T细胞、B细胞和巨噬细胞之间错综复杂的联系以及它们的产物，一旦某一环节发生障碍，就会出现不同类型的免疫缺陷（immunodeficiency），如果是由于遗传因素导致的免疫缺陷则称为遗传性免疫缺陷病。主要有以下几种类型：一类是细胞免疫缺陷，如遗传性胸腺发育不全而导致T细胞缺陷；一类是B细胞缺陷，导致免疫球蛋白异常而造成体液免疫缺陷；一类是颗粒白细胞（如吞噬白细胞）缺陷而引起的综合症；一类是补体缺陷。 一、遗传性无丙种球蛋白血症 1952年，Bruton报道了第一例无丙种球蛋白血症（agammaglobulinemia）。该病的特征是血循环中缺乏B细胞和γ球蛋白，较常见于男性新生儿，患儿出生6个月后开始出现症状，如反复感染，包括肺炎、支气管炎、脑膜炎、败血症等。本病表现为X连锁隐性遗传，致病基因位于Xq21.3-q22。该基因所编码的蛋白为酪氨酸蛋白激酶。本病的发生是由于B细胞成熟受阻，体内Ig水平极低。由于出生时新生儿体内存留有母亲的Ig，所以暂时不表现病症。随着年龄增长，母亲的Ig日益减少而本身又不能有效地合成新的Ig，所以到6个月时开始出现病症。该病可以通过定期注射无丙种球蛋白进行治疗。 除遗传性无丙种球蛋白血症外，临床上还可以见到其他抗体缺陷患者，如IgA缺陷，该病的遗传方式为常染色体隐性遗传，发病率为1/600～1/800。大部分患者无明显症状，少部分患者伴有呼吸道、肠胃道、泌尿道的细菌或病毒感染，消化不良，50%患者血清中出现抗食物蛋白抗体，超敏反应也比正常人高。 二、严重联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）是T细胞和B细胞均缺乏或功能缺陷所导致的一类疾病，临床表现及发病机制复杂多样。一般该病患儿出生后6个月即出现病症，由于体液免疫和细胞免疫几乎完全缺乏，患儿表现出发育障碍，易患严重感染，特别是皮肤和粘膜的念菌珠病以及病毒、真菌、条件致病菌和肺囊虫感染，患儿多夭折。该病的发病率为1/10万～1/50万，95%为男孩。按照发病机制的不同，严重联合免疫缺陷病可分为4种。 （一）X连锁隐性遗传SCID 这是SCID中最常见的一种，约占SCID患者的50％，发病机制为IL2、IL4、IL7、IL9、ILl5受体的γ链突变，引起T细胞和NK细胞早期分化受阻。γ链的编码基因位于X染色体上，是受体传导信号的主要成分。由于上述受体在T、B细胞和NK细胞增值分化过程中的重要作用，因此他们的受体变化必然引起体液免疫和细胞免疫的严重异常。目前已知X连锁SCID的突变包括点突变、缺失、插入、移码突变、剪接缺陷等。由于突变的部位不同，或γ链功能丧失，或仅仅减弱，导致严重程度不等的临床表现。 （二）常染色体隐性遗传SCID 最常见的是腺苷脱氨酶（ADA）缺陷症，1972年由Giblett首次报道，占SCID病例20％。ADA是一种嘌呤降解酶，使腺苷脱去氨基产生次黄嘌呤核苷。ADA缺乏可导致体内脱氧腺苷水平升高，脱氧腺苷逐渐磷酸化形成三磷酸脱氧腺苷。细胞内大量脱氧腺苷及其代谢产物的蓄积，对细胞具有毒性，干扰DNA合成中所必需的核糖核酸还原酶的作用。ADA存在于所有组织细胞内，但是ADA缺陷引起明显病理改变的仅涉及少数组织，主要是淋巴细胞，还有骨生长停滞和神经功能损害、肾脏、肾上腺损害等，这可能是不同组织对毒性代谢产物易感性不同所致。由于ADA的缺乏，使T、B细胞发育不全和产生功能障碍，导致严重细胞、体液免疫缺陷。ADA基因定位于染色体20q13，cDNA长1533bp．编码362个氨基酸。大多数ADA突变是无义突变。 （三）MHC表达缺陷 包括MHC-Ⅰ类、Ⅱ类分子表达缺陷。MHC-Ⅰ类分子缺陷是由于TAP1或TAP2突变引起，TAPl和TAP2是转运用于装配MHC-Ⅰ类分子多肽的蛋白，其缺陷使患儿CD8+细胞和NK细胞缺乏。MHC-Ⅱ类分子缺陷的发病机理复杂，与反式激活因子的缺陷有关。这种患者缺乏CD4＋细胞，虽然B细胞数正常但血中无γ球蛋白。 （四）其他类型的SCID SCID患者也可由于淋巴细胞活化缺陷引起，包括CD3T细胞受体缺陷、细胞因子产生（如IL2）缺陷或信号传导缺陷（如ZAP-70缺陷、Jak-3基因突变）。另外，IL7受体α链基因突变也可引起常染色体隐性遗传SCID。 三、补体缺陷 补体的激活与吞噬细胞的趋化、吞噬调理和炎症反应均相关，并且可以协助抗体发挥效应。补体缺陷的主要后果是机体对病原体的易感性增高。该病可以是单个补体成分缺乏，也可以是补体调控蛋白缺乏。该病大多表现出常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或X连锁遗传。 第四节 遗传性自身免疫病 自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）是由于正常免疫耐受功能受损导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏，并出现一定临床表现的一类疾病，种类多达40多种，发病机制涉及多基因、多因素。尽管这一类疾病具有一些共性，如常呈慢性发作、多发于女性、血清中存在特异或非特异性自身抗体、激素或免疫抑制剂治疗有一定疗效，但其发病机制仍是众说纷纭，临床治疗效果不甚理想。近年来由于边缘学科及免疫学科本身的迅速发展，对自身免疫性疾病的研究也越来越深入。 一、自身免疫病的分类 自身免疫病的分类可按自身抗原（即靶组织）的分布分为全身性（即非器官特异性）和局限性（即器官特异性）两类；或者按病程分为急性和慢性两类（表15-2）。 表15-2 自身免疫病的分类举例 器官特异性 非器官特异性  急性 特发性血小板减少性紫癜 自身免疫性溶血性贫血 EB病毒感染后出现的多种自身抗体  慢性 重症肌无力 甲状腺炎 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮   二、自身免疫病的遗传基础 已有大量动物实验及临床实验表明，自身免疫性疾病与某些基因是有关联的，包括HLA及非HLA基因。与HLA相关的最典型例子是强直性脊柱炎，该病与HLA B27的相关性几乎达100％。再如自身免疫性甲状腺疾病患者的甲状腺上皮细胞、1型糖尿病患者的胰岛β细胞上都有HLA-Ⅱ类抗原的表达。自身反应性TH细胞能够识别这些靶细胞上的自身抗原和HLA-II类抗原，从而释放辅助因子辅助B细胞产生抗体，启动自身免疫过程。与此同时，激活的TH细胞分泌大量的γ干扰素（IFN-γ），刺激更多的靶细胞表达Ⅱ类抗原，加重和延续了自身免疫应答，这种异常表达Ⅱ类抗原的靶细胞可看作为自身抗原的呈递细胞。 在非HLA中，除凋亡基因及与凋亡相关的Bcl基因外，其他基因与自身免疫性疾病的发生有一定关系。已有报道在人类中，糖尿病的易感基因在TNF基因与HLA-B之间，研究表明猩猩患糖尿病极少，比较猩猩与人的基因，猩猩在TNF基因与HLA-B之间缺失了长度约130kb～160kb的基因．其中至少有10kb的CL及30kb的X序列。这说明该区的某些基因参与了疾病的易感性。 自身免疫病常有家族遗传倾向性，在有自身免疫病家族史的人群中发病率较高。上世纪70年代起，发现多种自身免疫病的发病率与一些HLA的检出率呈阳性关系，大多数HLA系统与自身免疫病的相关性表现在HLA-B或DR抗原上。这些资料不仅有助于了解遗传因素在自身免疫病发生中的意义，而且对于自身免疫病的诊断、预防和预后都有一定意义。 三、几种常见自身免疫病 （一）系统性红斑狼疮（SLE） 这是非器官特异性自身免疫病中最典型的例子，累及多个组织器官，包括皮肤、关节、心血管、肾、肝等部位和血细胞。临床表现复杂多样，呈反复发作并进行性加重。该病患者体内出现的主要自身抗体是抗核抗体，如抗DNA、组蛋白、RNA和核仁的抗体。70%～80% SLE患者血液中存在狼疮细胞，它是受损的白细胞在抗核抗体作用后发生破裂和溶解，形成游离的均匀小体，小体被单核细胞吞噬后即形成狼疮细胞。SLE的确切病因尚不明，可能为①发生了持续而慢性的病毒感染，削弱了细胞的免疫功能。病毒感染一方面使机体产生抗病毒抗体，另一方面破坏组织细胞或改变组织细胞的抗原性，而使机体产生大量抗自身组织的抗体；②循环中的抗原-抗体复合物可能沉积在组织中及血管壁上，在补体的参与下造成多器官组织的损伤；另外某些药物的长期使用可以诱发SLE样综合症，但停药后往往可以恢复。 （二）重症肌无力 这是一种影响神经肌肉接头传递的自身免疫病。表现为骨骼肌易产生疲劳，经休息后有一定程度的恢复。该病的免疫学异常主要表现在两个方面：①胸腺病变，如增生、胸腺瘤等；②2/3患者血清IgG增高，少数抗核抗体阳性，多数病人抗乙酰胆碱受体抗体阳性。由于抗乙酰胆碱受体抗体阻断了神经肌肉接头处乙酰胆碱受体的功能，导致传递受阻。该病的确切病因不明，但表现出遗传倾向，在该病患者中HLA-DR3抗原的检出率较高。 （三）类风湿性关节炎 类风湿性关节炎（rheumatoid authritis，RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。其主要表现为：滑膜炎反复持久发作、关节内骨和软骨遭破坏，皮下结节、动脉炎等关节外系统的表现也很常见。RA的病因迄今不明，它是一种与细菌、病毒、性激素、遗传等因素密切相关的疾病。病毒因素中，EB病毒曾引起重视，在预先感染了EB病毒并显示有特异性抗体的患者中，证实了该抗体同时能识别EB病毒糖蛋白gp110和患者HLA-DW4分于中含QKRAA的肽段。1976年Stastny等证实，RA患者的DW4基因频率增高。随后，其它一些发现还证实了RA的易感性主要与编码DR4的基因相关。但也发现很大一部分RA发生在缺乏DR4的个体，尤其在以色列犹太人和美洲黑人中，DR4阴性的RA明显占优势。这些人群中，RA的易感性与DR1相关。目前认为，没有单一的HLA基因能完全解释RA的风险性。 四、自身免疫病的诊疗原则 自身免疫病的诊断要求符合以下几条标准：①体温条件下具有自身抗体，或细胞介导免疫的证据；②能够分离纯化器官特异性抗原；③在实验动物中产生针对该抗原的自身抗体；④在自身致敏动物中产生相似的病损。 检测循环自身抗体是诊断自身免疫病的常用方法，当患者的抗体水平高于健康者时，一般认为有诊断意义，但无自身抗体或抗体效价很低时，并不能排除自身免疫病。 有些自身免疫病是兼有细胞免疫机制或以细胞免疫机制为主，对于这些病则应用细胞免疫的各种检查方法进行诊断。最近有人运用RT-PCR分析TCR（T细胞抗原受体）V家族，发现在系统性红斑狼疮（SLE）患者中有大量的T细胞克隆堆积，推测此技术将来可以作为自身免疫性T细胞的检测手段。 自身免疫病的治疗还没有理想的手段，仍在研究之中。目前已有可供选择的方法，主要集中在以下几个方面。 （一）非特异性免疫治疗 该方法是目前惟一可行的治疗手段，但它无法区分生理性还是病理性的免疫应答，所以这种方法只能作为急性发作期的治疗选择。例如使用抗IL-2受体抗体（原型或免疫毒素或IL-2毒素结合物）清除表达IL-2受体的T细胞，它只清除活化的淋巴细胞，对非活化细胞无效。还可通过cyclosporine A等药物抑制细胞因子基因翻译（特别是IL-2基因翻译）来阻止了细胞活化，临床资料表明cyclosporine A确有疗效。另外通过对经T细胞特异性激酶、磷酸酶和G蛋白的信号传导机理的了解，可设计特异性抑制T细胞功能的药物。 （二）MHC阻断 自身免疫病的一个突出特点是患者某些HLA-Ⅱ类等位基因出现频率增高。在RA、天疱疮患者中，与自身免疫病正相关的等位基因和能与肽结合的HLA高变区具有共同的氨基酸残基。这种疾病相关HLA-Ⅱ类分子可能与自身抗原结合并提呈至T细胞，从而诱导和维持自身免疫病。因此阻断疾病相关HLA-Ⅱ类分子的抗原提呈活性可干扰疾病发生。所使用的阻断剂可考虑等位基因特异性抗体或肽竞争物。 （三）T细胞疫苗 经照射、固定、高压等简单处理后，介导自身免疫病的自身攻击性T细胞系也能产生特异性抵抗力。这些处理去除了其潜在致病性而保留了免疫原性。方法是注入预激活的减毒致病性T细胞，诱发产生克隆特异性调节T细胞，以预防疾病产生。这些经过调节的T细胞具有抗独特型抑制细胞的作用，但目前还无证据说明它们能识别致病性T细胞TCR上的肽序列。 （四）诱导自身抗原特异性耐受或抑制 在所有的治疗模式中，诱导自身抗原特异性抑制或耐受的方法最有效。由于它仅使自身反应性T细胞失活，其副作用最小。随着自身免疫病自身抗原逐渐弄清，这种方法更富有吸引力。很明显，耐受是针对诱生致病性自身反应性T细胞的主要决定簇，必要时应包括其次主要决定簇。随着对特定MHC单倍体决定簇结构和等级的详尽了解，肽诱导自身抗原耐受性是有可能的，临床上耐受诱导疗法主要取决于适当服用或静脉注射耐受原。 大多数自身免疫病缓解和复发的周期性变化反映了一种潜在的抑制活性。加速诱导或重新诱导对自身抗原的抑制将影响疾病的自然过程并避免产生副作用。 近年兴起的基因治疗则给自身免疫病的治疗提供了一个新途径，通过转导目的基因，消除自身反应性T细胞，阻断炎症因子的产生或促使炎症保护因子的释放均给自身免疫病的治疗带来了希望。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（谭湘陵）